专利名称：含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，以及所述缓释制剂的制备方法。
背景技术：
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，在世界范围内都有较高的发病率，且有增加的趋势，它是我国人口死亡的第二大因素。呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘，但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。盐酸克仑特罗是一种强效的选择性肾上腺素3 2受体激动剂，能够舒张支气管平滑肌，其支气管扩张作用比舒喘灵强100倍，而对心血管系统影响微弱。除平喘外，盐酸克 仑特罗还具有增强支气管纤毛活动能力、促进痰液排出，有助于提高平喘疗效。盐酸克仑特罗用于呼吸系统疾病治疗具有起效快、维持时间长、适用剂量小、毒副作用低等特点。盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并且能通过增加肺表面活性物质的生成和分泌，降低气道阻力，从而降低粘液的附着力，促进粘液纤毛转运。临床多用于伴有咳痰及过多粘液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病。使用安全，耐受性好，疗效确切，重复使用无药物蓄积。除此之外，盐酸氨溴索还能够促进肺表面活性物质大量分泌，覆盖保护呼吸道上皮细胞，使细菌不能直接触呼吸道表面，降低感染的危险性并促进巨噬细胞对细菌的吞噬作用，起到预防呼吸道感染的效果。将平喘药盐酸克仑特罗和祛痰药盐酸氨溴索所组成的复方制剂，可同时发挥祛痰止咳及抗哮喘的功效，用于止咳、化痰、平喘。上述复方制剂目前国内已有上市，如复方氨溴索片、氨溴特罗口服液等。这些制剂的缺点是其为普通复方制剂，作用时间短，一天需给药2 3次，患者顺应性较差；而且血药浓度波动，易引起不良反应。因此，为了克服上述缺点，研究同时具有平喘及祛痰双重功效并具有缓释效果的药物，用于改善患者的肺部功能指标特别是对于慢性呼吸系统疾病的治疗，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种同时具有平喘及祛痰双重功效并具有缓释效果的复方制剂。发明人通过大量的处方筛选和优化，提供了一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的特点，由此完成了本发明。本发明的一个方面涉及一种缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。在本发明中，速释部分为一种快速崩解型制剂，能够快速释放药物而发挥药效；缓释部分通过骨架材料控制药物缓慢释放，使血药浓度平稳。在本发明中，盐酸克仑特罗占速释部分的重量百分比为0. 004% -0. 1%，优选为0. 006% -0. 04%，在本发明的实施方案中，盐酸克仑特罗的用量为10-50ii g，约为0. 008% -0. 032% ;盐酸氨溴索占缓释部分的重量百分比为7% -80%，优选为15% -75%，在本发明的实施方案中，盐酸氨溴索的用量为30-90mg，约为 16% -73% o在本发明的一个实施方案中，速释部分的盐酸克仑特罗在45min内溶出80%以上；在本发明的一个实施方案中，缓释部分的盐酸氨溴索可以在24小时内持续释药，其中I小时释药低于10%，4小时释药在35-45%之间，12小时释药在60-70%之间，20小时释药在80%以上。在本发明中，所述速释辅料主要为崩解剂，其成分和用量均为本领域常规选择，包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉和微晶纤维素中的一种或数种。在本发明中，所述缓释辅料主要为骨架材料，盐酸氨溴索与缓释材料的重量比例为I : 0.15 I : 4。所述缓释辅料的成分和含量均为本领域常规选择，其包括但不限于纤维素衍生物、卡波姆、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山 嵛酸甘油酯和丙烯酸中的一种或数种。在本发明中，所述填充剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于磷酸氢I丐、高岭土、乳糖、鹿糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸I丐、山梨醇、淀粉以及本领域人员已知的其它物质，优选为乳糖、微晶纤维素和淀粉。在本发明中，所述粘合剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉，优选为羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉。在本发明中，所述润滑剂的成分和含量为本领域常规选择，其包括但不限于硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、滑石粉和微粉硅胶，优选为硬脂酸镁和微粉硅胶。在本发明中，所述缓释制剂还可以含有其它赋形剂，例如甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂中的一种或数种。所述甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂的成分和含量均为本领域的常规选择。在本发明的一个实施方案中，所述着色剂为氧化铁红。在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂为吐温80。在本发明中，所述缓释制剂的剂型可以为胶囊、片剂或丸剂等；在本发明的实施方案中，其为双层片剂。在本发明的实施方案中，所述速释部分和缓释部分的重量比为I : I I : 5。在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为盐酸克仑特罗IOjIg
乳糖81-99mg
淀粉18-22mg
交联羧甲基纤维素纳9-llmg
吐温 800.36-0.44mg
粘合剂0.64-0.96mg
润滑剂1.44-1.76mg
着色剂0.06-0.12mg 在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为
盐酸克仑特罗20jig
乳糖81-99mg
微晶纤维素18-22mg
交联聚维嗣9-llmg
吐温 800.36-0.44mg
粘合剂0.64-0.96mg
润滑剂1.44-1.76mg
着色剂0.06-0.12mg在本发明的一个实施方案中，速释部分的配方为
盐酸克仑特罗50jig
乳糖76-94mg
淀粉18-22mg
低取代鋒丙基纤维素13-16mg
吐温 800.36-0.44mg
粘合剂0.64-0.96mg
润滑剂1.44-1.76mg
着色剂0.06-0.12mg在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为
盐酸氨漠索30 mg羟丙甲基纤维素KlOOLV58-72mg 羟丙甲基纤维素K4M 40-50mg
乳糖58-72mg
枯合剂8-12mg
润滑剂2.7-3.3 mg在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为
盐酸氨溴索75mg 卡波姆50-60mg
山奋酸甘油醋13-17mg
乳糖58-72mg
枯合剂8-12mg
润滑剂2.7-3.3 mg在本发明的一个实施方案中，缓释部分的配方为
盐酸氣溴索90 mg
丙烯酸树醋36-44mg
单硬脂酸甘油醋9-llmg
乳糖63-77mg
枯合剂8-12mg
润滑剂2.7-3.3 mg本发明的另一方面涉及所述的缓释制剂的制备方法，其包括以下步骤(I)将速释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述速释部分；将缓释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述缓释部分；(2)步骤⑴制备的速释部分和缓释部分的粉末或颗粒通过粉末直接压片或颗粒压片制成双层片。本发明的再一方面涉及本发明的缓释制剂用于制备治疗慢性呼吸系统疾病药物的用途。所述慢性呼吸系统疾病包括具有咳嗽、咳痰和哮喘症状的慢性气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病。发明的有益效果本发明在盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的单方、复方制剂的基础上，制备了一种同时含有盐酸克仑特罗和盐酸氨溴索的复方制剂，并同时具有速释、缓释效果。其中平喘药盐酸克仑特罗能够快速起效，迅速缓解症状；祛痰药盐酸氨溴索能够缓慢释放药物，使血药浓度平稳，减少副作用，同时减少使用次数，提高患者的依从性。
具体实施例方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例I :低规格复方氨溴特罗双层缓释片处方
速释层缓释层 盐酸克仑特罗IOug盐酸氣漠索30mg
乳糖90mg 羟丙曱纤维素K100LV 65mg
淀粉20mg 幾丙曱纤维素K4M 45mg
交联数曱基汗维素納 IOmg乳糖65mg
吐温 800.4mgPVP8-12mg
PVP0.64-0.96mg硬脂酸镁1.5mg
硬脂酸镇0.8mg微粉娃肢1.5mg
微粉硅肢0.8mg
氧化铁红_0.08mg__制备方法速释层称取处方量过80目筛的盐酸克仑特罗原料药、乳糖、淀粉、氧化铁红，混合均匀后，加入吐温80，搅匀，用适量的5% PVP水溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，过20目筛制粒，于50°C烘箱中干燥Ih后，18目筛整粒，然后加入交联羧甲基纤维素纳、微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。缓释层称取处方量过80目筛的盐酸氨溴索原料药、乳糖、羟丙甲纤维素(HPMC)K100LV和HPMC K4M，混合均匀后，加入适量5% PVP乙醇溶液作为粘合剂制软材，其用量以实际制粒时所需的用量为准，用20目筛制粒，于50°C下烘箱中干燥Ih后，18目筛整粒，然后加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀。压片先称取处方量的缓释层颗粒用较小压力预压一次后，再填入处方量的速释层颗粒，压成双层片。实施例2 :中规格复方氨溴特罗双层缓释片处方
权利要求
1.一种缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。
2.权利要求I的缓释制剂，其中盐酸克仑特罗占速释部分的重量百分比为O.004% -O. 1% ;其中盐酸氨溴索占缓释部分的重量百分比为7% -80%。
3.权利要求I的缓释制剂，其中所述速释辅料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉和微晶纤维素中的一种或数种。
4.权利要求I的缓释制剂，其中所述缓释辅料选自纤维素衍生物、卡波姆、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和丙烯酸中的一种或数种。
5.权利要求I的缓释制剂，其中所述填充剂选自磷酸氢钙、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉；所述粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉；所述润滑剂选自硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、滑石粉和微粉硅胶。
6.权利要求1-5任一项的缓释制剂，其还含有甜味剂、着色剂、矫味剂和表面活性剂中的一种或数种。
7.权利要求1-6任一项的缓释制剂，其为双层片剂。
8.权利要求7的缓释制剂，其中速释部分和缓释部分的重量比为I: I I : 5。
9.权利要求7或8的缓释制剂的制备方法，其包括以下步骤 (1)将速释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述速释部分；将缓释部分的组分直接混合或者经干法制粒或湿法制粒，制备所述缓释部分； (2)步骤(I)制备的速释部分和缓释部分的粉末或颗粒通过粉末直接压片或颗粒压片制成双层片。
10.权利要求1-8任一项的缓释制剂用于制备治疗慢性呼吸系统疾病药物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种含有盐酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其由缓释部分和速释部分组成，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，所述其它药用辅料选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或数种。本发明还涉及所述缓释制剂的制备方法。本发明的缓释制剂具有速释制剂起效快、缓释制剂药效持久的优点。
文档编号A61P11/10GK102772395SQ20111011793
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者单利, 杨美燕, 梅兴国, 王玉丽, 高春生 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所