专利名称：含有二肽基肽酶-iv抑制剂和抗糖尿病药物的联合形式的制作方法
含有二肽基肽酶-IV抑制剂和抗糖尿病药物的联合形式本申请是2001年1月19日提交的、发明名称为“含有二肽基肽酶-IV抑制剂的联合形式”的中国发明专利申请01803953. 7的分案申请。本发明涉及联合形式，例如联合的制剂或药物组合物，其含有二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物，优选选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PIPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-l，6-BI^ase)抑制剂、糖原磷酸化酶 (GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂，用于在预防、延缓其进展或治疗由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的病症、特别是糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖和骨质疏松中同时、分别或顺序使用；本发明还涉及该联合形式在制备用于预防、延缓其进展或治疗所述病症的药物制剂中的用途；该联合形式用于哺乳动物的美容疗法以产生有美容益处的体重减轻的用途；预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的病症的方法；改善温血动物体型(bodily appearance)的方法。DPP-IV负责灭活GLP-I。更具体地讲，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂并由此缩短对GLP-I的生理学响应。GLP-I是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，对葡萄糖的消耗具有直接的益处。非胰岛素依赖型糖尿病O型糖尿病)的特征是外周胰岛素抗性的增加以及胰岛素分泌的异常。至少已经确认了三种胰岛素分泌的异常在第一阶段，胰岛素的分泌丧失， 在第二阶段，在面临升高的循环葡萄糖水平时，胰岛素迟滞并且不足。已知有多种代谢的、 激素的和药理学的物质可以刺激胰岛素分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃肠肽。糖尿病控制和并发症试验(DCCT)证实血液葡萄糖的降低与糖尿病性微血管并发症的发病减少和进展减慢有关(糖尿病控制和并发症试验研究小组；N. Engl. J. Med. 1993，329，977-986)。IGT是葡萄糖体内平衡的破坏，与2型糖尿病密切相关。这两种病症均会产生很大的大血管疾病的危险性。因此，治疗的焦点之一是在患有2型糖尿病、存在空腹血糖异常或IGT的个体中优化和潜在地正常化血糖的控制。现有的药物需要进行改进以更好地适应这些治疗挑战。本发明涉及用于同时、分别或顺序使用的联合形式，其含有游离的或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物或所述化合物的可药用盐以及选择性的至少一种可药用载体。优选抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖_6_磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-l，6-BI^ase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和Ci2-肾上腺素能拮抗剂或所述化合物的可药用盐；以及选择性的至少一种可药用载体；用于同时、分别或顺序使用，特别是用于预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的疾病，特别是糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖和骨质疏松，优选糖尿病、 特别是2型糖尿病。该联合形式优选是联合的制剂或药物组合物。DPP-IV抑制剂可以是肽类的或非肽类的。优选DPP-IV抑制剂是非肽类的。若无另外说明，在本申请中指定为“低级”的有机基团可以含有不超过7个、优选不超过4个碳原子，如下措辞具有以下给出含义卤素优选表示氟、氯或溴。若无另外说明，低级烷基优选乙基或首选甲基。(CV8)烷基是支链或优选直链的烷基，优选低级烷基，例如甲基或乙基。低级亚烷基优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。它可以是未取代的或被例如羟基取代。低级烷氧基优选甲氧基或乙氧基。(C2_4)烷氧基是例如乙氧基或丙氧基。环烷基是例如C3-C12环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环癸基；或二环烷基例如二环庚基。环烯基优选1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环戊烯基或1-环戊烯基。(CV3)羟基烷基是例如3-羟基丙基、1-羟基乙基或羟基甲基。未取代的或被一个或两个低级烷基取代的C4-C6-亚烷基亚氨基是例如吡咯烷基、 甲基吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、2-甲基-1-哌啶基或六亚甲基亚氨基。优选C4-C6-亚烷基亚氨基是1-哌啶基。选择性地按照以上定义被取代的[3. 1. 1] 二环碳环部分优选是选择性地在6位被甲基二取代的二环[3. 1. 1]庚-2-基或选择性地被一个在2位的甲基和两个在6位的甲基三取代的二环[3. 1. 1]庚-3-基。选择性地按照以上定义被取代的[2. 2. 1] 二环碳环部分优选是二环[2. 2. 1]庚-2-基。芳基包括优选6至12个碳原子，可以是例如苯基、甲苯基或萘基，所有这些基团均可以被例如低级烷基或卤素取代。术语“杂芳基”是指芳香族杂环基团，选自例如吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喵唑基、嘌唑烷基、异喝唑啉基、异噹唑基、 噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基^恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、吖庚因基、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环基、吲哚基、苯并噻唑基、 苯并喝唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢苯并异噻唑基、二氢异氮茚基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。优选的DPP-IV抑制剂是式⑴所示的N-(N'-取代的甘氨酰基)_2_氰基吡咯烷
权利要求
1.同时、分别或顺序使用的联合形式，其含有游离的或可药用盐形式的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物或所述化合物的可药用盐以及选择性的至少一种可药用载体。
2.权利要求1所述的联合形式，其中所述的另外的抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PIPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-l，6-BI^ase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂或所述化合物的可药用盐。
3.权利要求1或2所述的联合形式，其是联合制剂或药物组合物。
4.权利要求3所述的联合形式，其是在预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的病症中同时、分别或顺序使用的联合制剂。
5.权利要求1至4中任意一项所述的联合形式，其中的DPP-IV抑制剂是式I的 N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷 其中R是a)R1RlaN(CH2)m-,其中R1是选择性地被低级烷基、低级烷氧基、商素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或彼此独立地二取代的吡啶基或嘧啶基部分；或选择性地被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或彼此独立地二取代的苯基；Rla是氢或(C1^8)烷基；和m是2或3 ；b)选择性地在1位被(Cu)羟基烷基单取代的(C3_12)环烷基；c)I(CH2)n-,其中R2是选择性地被低级烷基、低级烷氧基、商素或选择性地在苯环上被羟基甲基单取代的苯硫基单取代或彼此独立地二取代或彼此独立地三取代的苯基；或是(CV8)烷基；选择性地被(Cd烷基单取代或多取代的[3. 1. 1] 二环碳环部分；选择性地被低级烷基、低级烧氧基或卤素单取代或彼此独立地二取代的吡啶基或萘基部分；环己烯或金刚烷基；和η是1 至3;或者R2是选择性地被低级烷基、低级烷氧基或商素单取代或彼此独立地二取代的苯氧基；η是2或3 ；d)(R3)2CH(CH2)2-,其中各R3彼此独立地是选择性地被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或彼此独立地二取代的苯基；e)R4 (CH2)p-,其中R4是2-氧代吡咯烷基或(C2_4)烷氧基，ρ是2至4 ；f)选择性地在1位被(C")羟基烷基单取代的异丙基；g)R5，其中R5是二氢化茚基；选择性地被苄基取代的吡咯烷基或哌啶基部分；选择性地被(CV8)烷基单取代或多取代的[2. 2. 1]-或[3. 1. 1] 二环碳环部分；金刚烷基；或选择性地被羟基、羟基甲基或选择性地被低级烷基、低级烷氧基或商素单取代或彼此独立地二取代的苯基单取代或彼此独立地多取代的(C1J烷基；h)取代的金刚烷基；其游离的形式或酸加成盐的形式。
6.权利要求5所述的联合形式，其中的DPP-IV抑制剂是选自下列的式I化合物(S) -1- [ (3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和⑶-l-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烧，其游离的形式或酸加成盐的形式。
7.权利要求2至4中任意一项所述的联合形式，其中的胰岛素敏感度增强剂选自抗糖尿病的噻唑烷二酮类和抗糖尿病的含钒化合物。
8.权利要求2所述的联合形式，其中的胰岛素分泌促进剂选自磺酰基脲衍生物、抗糖尿病的苯乙酸衍生物和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
9.权利要求8所述的联合形式，其中的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物是式X的化合物、其可药用盐以及可以在人或动物体内转化成该化合物的前体
10.权利要求1所述的联合形式，其中的DPP-IV抑制剂选自(S)-l-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和(S)-l-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基} -2-氰基-吡咯烷，且另外的抗糖尿病化合物选自那格列奈、瑞格列奈、甲福明、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、格列派特、格列苯脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、 格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特或所述化合物的可药用盐。
11.治疗由DPP-IV介导的病症的方法，该方法包括向需要所述治疗的温血动物施用联合治疗有效量的游离或其可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物，优选选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PIPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1， 6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂或这些化合物的可药用盐。
12.改善哺乳动物体型的方法，该方法包括向所述哺乳动物口服给药影响葡萄糖代谢和产生有美容益处的体重减轻有效剂量的游离或可药用盐形式的二肽基肽酶-IV抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物，优选选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PIPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶 (GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-l，6-BI^ase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、 胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α -葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和 α 2-肾上腺素能拮抗剂或这些化合物的可药用盐。
13.一种药物组合物，其含有对DPP-IV介导的病症联合治疗有效量的权利要求1至10 中任意一项所述的联合形式和至少一种可药用载体。
14.权利要求1至10中任意一项所述的联合形式在制备用于预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的病症的药物中的用途。
15.权利要求1至10中任意一项所述的联合形式用于哺乳动物的美容疗法以产生有美容益处的体重减轻的用途。
16.一种商品包装，其含有权利要求1至10中任意一项所述的联合形式作为活性成分， 并含有在预防、延缓其进展或治疗由DPP-IV介导的病症中或在改善哺乳动物体型的方法中同时、分别或顺序使用的说明书。
全文摘要
本发明涉及在预防、延缓其进展或治疗由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介导的病症、特别是糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、肥胖和骨质疏松中同时、分别或顺序使用的联合形式，其含有DPP-IV抑制剂和至少一种另外的抗糖尿病化合物，优选选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂；以及该联合形式用于哺乳动物的美容疗法以产生有美容益处的体重减轻的用途。
文档编号A61K31/44GK102327614SQ20111022339
公开日2012年1月25日 申请日期2001年1月19日 优先权日2000年1月21日
发明者B·巴尔康, D·G·霍姆斯, E·B·维拉豪尔, T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司