专利名称：一种全新的口服固体药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐的全新的口服固体药用组合物及其制备方法。
背景技术：
随着我国经济的快速增长，人们生活方式的巨变，城市化、老龄化的加速，心血管病已成为城乡人口的第一位或第二位死因。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一， 患病率达10%左右，有的发达国家甚至达到20%。全球有高血压患者6亿人，我国已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。目前治疗高血压的药物有多种，如钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)等，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物能达到降压目标，尤其是血压超出目标值20/10mmHg，开始时常需要服两种药物。单一药物较易出现耐药性，且由于剂量较大出现毒副作用的几率也较大。多数是同时给予两种以上药物服用治疗。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。近年来，虽有很多新的疗效好副作用少的降压药，控制血压达标率相对较低。但合并用药可以用两种或多种降压药，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。合并用药时所用的药物种数不宜过多，过多则有复杂的药物相互作用。因此，选择合并药物数量和种类非常困难，需要大量的研究试验。同时，长期有效的实施降压药物治疗是高血压患者提高生活质量和存活率的主要途径之一，控释产品的优点在药学领域是公知的，包括在相对较长的时间里保持血药浓度，同时能够达到所需的相同浓度，但减少了给药次数，使病人的接受性增加。因此，一种新的治疗模式逐渐应用于临床，复方降压药物和控释制剂是国际公认的一种治疗方向。联合用药是高血压治疗中常用的一种方法，合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，提高患者的顺应性，使患者容易接受长期的药物疗效方案。由于复方抗高压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，取得了较好血压控制结果。同时控释药品可以在相对较长的时间里保持血药浓度，同时能够达到所需的相同浓度，但减少了给药次数，使病人的接受性增加。S-苯磺酸氨氯地平为钙离子阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，是一种钙离子拮抗剂(CCB)类的降压药，苯磺酸左旋氨氯地平是在“苯磺酸氨氯地平”的消旋体分子中进行手性拆分，将容易引起水肿等副反应而没有降压作用的“右旋体”拆除，保留有降压作用的左旋体。其他方面与苯磺酸氨氯地平基本无差别。S-苯磺酸氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2- (2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，
权利要求
1.一种全新的口服固体药用组合物，其特征在于所述的药用组合物由药物活性成分 S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐，及药学上可接受的辅料疏水型阻滞剂、凝胶型阻滞剂及填充剂组成。
2.根据权利要求1所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的疏水型阻滞剂和凝胶型阻滞剂的质量比为1 1 1 6。
3.根据权利要求2所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的疏水型阻滞剂为山俞酸甘油酯或乙基纤维素中的一种或两种的混合物；所述的凝胶型阻滞剂为HPMC ；所述的填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、氢氧化铝或氧化镁中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的口服固体药用组合物按重量份计，含有如下原料S-苯磺酸氨氯地平美托洛尔或其药用盐 HPMC磷酸氢钙乙基纤维素硬脂酸镁优选，含有如下原料S-苯磺酸氨氯地平美托洛尔或其药用盐 HPMC磷酸氢钙乙基纤维素硬脂酸镁卜10 20 5、 10重量份 60重量份 80重量份 '30重量份 50重量份 >3重量份；2. 5重量份 25重量份 30 60重量份 10 20重量份 10 30重量份 1 3重量份；其中所述的S-苯磺酸氨氯地平的量以左旋氨氯地平计，美托洛尔或其药用盐的量以美托洛尔计。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的S-苯磺酸氨氯地平为S-苯磺酸氨氯地平晶体，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 θ为8.0° ,12. 1°、15. 4° ,17.0°、19. 8°、 21. 6° ,23. 0° ,24. 3° ,25. 7° ,27. 4° ,30. 7° 和 33. 5° 显示。
6.根据权利要求5所述的口服固体药用组合物，其特征在于，所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体采用如下方法制备而成1)将S-苯磺酸氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；2)在超声场下向步骤1)所得的S-苯磺酸氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的S-苯磺酸氨氯地平晶体。
7.根据权利要求6所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为S-苯磺酸氨氯地平重量的10 20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5 1 8 1。
8.根据权利要求7所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤幻中所述超声场的功率为0. 4 0. 6KW。
9.根据权利要求8所述的口服固体药用组合物，其特征在于，步骤幻中所述的静置为在20 25°C下静置4-8小时。
10.一种权利要求4-9任意一项所述的口服固体药用组合物的制备方法，其特征在于， 所述的制备方法包括如下步骤1)称取所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，备用；2)将所述用量的S-苯磺酸氨氯地平、美托洛尔或其药用盐和乙基纤维素，溶于适量乙醇中，制成重量百分比为50%的乙醇溶液作为粘合剂；3)称取所述用量的羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙过筛、混勻，备用；4)用步骤幻中所得的粘合剂与HPMC、磷酸氢钙混合制备湿颗粒，烘干，外加硬脂酸镁， 混勻后压片，即得所述的口服固体药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种全新的口服固体药用组合物及其制备方法，该药用组合物由药物活性成分S-苯磺酸氨氯地平和美托洛尔或其药用盐，及药学上可接受的辅料疏水型阻滞剂、凝胶型阻滞剂及填充剂组成。本发明采用疏水型阻滞剂与美托洛尔共同溶解或熔融后作为粘合剂，再与凝胶型阻滞剂混合制粒压片的方式，使其达到24小时的缓释效果。本药用于治疗原发性高血压，S-苯磺酸氨氯地平与美托洛尔具有很好的协同作用，增强降压效果的同时或抵消由于各自药物引起的不良反应，药物副作用小，同时控释时间长，稳定性好，长期放置后体外释放度无变化，尤其适合于老年患者长期服用。
文档编号A61P9/12GK102349904SQ20111023917
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月19日 优先权日2011年8月19日
发明者钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司