专利名称：2,4-二取代噻唑类衍生物作为dhodh抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到2，4_ 二取代噻唑类化合物在药物化学和药物治疗学领域中的应用。具体地说，即2，4-二取代噻唑类化合物作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，在治疗DHODH介导的疾病(如肿瘤、炎症反应)中的应用。
背景技术：
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶，该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应，因而 DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。抑制DH0DH，可以阻断新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障碍。对于大部分生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到，但是快速分化的人类细胞，例如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞，需要依赖于嘧啶的从头合成途径来满足其生长需求。这使得DHODH抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以及某些免疫抑制反应的治疗。由于DHODH对DNA和RNA合成的普遍作用机制，也使得它的抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010，107 (29)，12828)表明，线粒体内DHODH的抑制会引起p53应激反应，可用于治疗组织损伤。另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65 (6)，728-735) 报导，DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF- κ B磷酸化，抑制AP-1和c_jun N-末端蛋白激酶的激活，最终抑制TNF诱导的细胞凋亡反应。
人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上，其催化过程需要其它辅因子的参与。 从结构上讲，DHODH主要分为两部分，即N-末端的α-螺旋结构区域和C-末端的α/β桶状结构。DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上，而C-末端区域则是催化作用的主要位点。在 DHODH上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide, FMN)以及辅酶Q(Coenzyme，CoQ)的结合位点。其催化过程主要通过两步反应完成 首先二氢乳清酸被还原为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子氧化为FMNH2 ;之后在CoQ的作用下，FMNH2发生脱氢作用重新还原为FMN。
理论上讲，任何可以与底物或辅因子竞争性结合的化合物都可以阻断DHODH的作用，从而阻断DNA或RNA的合成。以二氢乳清酸类似物作为DHODH抑制剂的研究早期曾有过报导(Biochemical pharmacology 1988, 37 (20), 3807-3816),该类抑制剂竞争结合在 C-末端的氧化还原位点。现在对DHODH抑制剂的研究主要是针对CoQ结合位点进行的，其中 Brequinar和Leflunomide已经应用于临床。Brequinar用于抗肿瘤和器官移植引起的宿主免疫反应，但Brequinar治疗窗窄,且联合顺钼或环孢菌素A 口服给药时,容易引起血小板减少、黏膜炎的副作用，限制了其在临床中的广泛应用。Leflunomide于1998年上市，对多种自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反应和异种排斥反应均有很强的抑制作用，临床上已用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，并可用于防治移植排异反应。最新研究(Nature 2011，471 (7339)，518-522)表明，Leflunomide作为强效DHODH抑制剂，单独使用或与其它药物联用均可以对体外和实验鼠的黑色素细胞瘤细胞产生抑制作用。由于Leflunomide的长期使用也会产生如肝酶异常、高血压或皮疹等副作用，因此，寻找毒副作用小的高效 DHODH抑制剂仍然是免疫相关疾病和肿瘤治疗中的研究热点。
其它可使用DHODH抑制剂进行治疗的疾病及相关文献还可参见，包括类风湿性关节炎(Herrmann，M. L、Schleyerbach，R.和 Kirschbaum，B. J.，Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.1mmunopharmacology 2000，47(2-3)，273-289)、结肠炎 (Fitzpatrick, L. R.、Deml，L、Hofmann，C. ；、Small，J. S.、Groeppel，M.、Hamm, S.、 Lemstra，S.、Leban, J.和 Ammendola，A.，4SC-101，a novel immunosuppressive drug， inhibits IL_17and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease.1nflammatory bowel diseases 2010，16 (10)，1763-1777)、系统性红斑狼疮(Kulkarni，O. P.、Sayyed, S. G.、Kantner，C.、Ryu, Μ.、Schnurr, Μ.、Sardy，Μ.、 Leban, J.、Jankowsky, R.、Ammendola, Α.和 Doblhofer，R.，4S C-101，A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor， Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL- (Fas) Ipr Mice. Am. J. Pathol. 2010，176(6)，2840-2847)、银屑病关节炎(Kaltwasser，J. P.、Nash，P.、GI adman, D.、Rosen, C. F.、Behrens，F.、Jones，P.、 Wollenhaupt，J. 、Falk，F.G.和 Mease，P. ，Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis A multinational， double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.Arthritis&Rheumatism 2004,50(6)， 1939-1950)、银屑病(White, R. M.、Cech，J.、Ratanasirintrawoot, S.、Lin, C. Y.、RahI, P. B.、Burke, C. J.、Langdon，E.、Tomlinson，M. L、Mosher，J.和 Kaufman，C.，DHODH modulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma， Nature 2011，471 (7339)，518-522)、移植排斥(Makowka，L ;Sher，L. ；Cramer, D. The development of Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.1mmunological reviews 1993，136，51)、肾小球疾病(曾健英，张建林，来氟米特用于肾小球疾病的临床观察，实用医学杂志，2006(15));等。
本发明中，我们釆用计算机辅助药物设计中的分子对接方法，针对specs商业化学品数据库中的23万个分子结构进行筛选，并测试对人类DHODH的抑制活性，最终发现本发明提供的一类2，4_ 二取代噻唑类化合物对DHODH活性具有很好的抑制作用。本发明中首次报导新型2，4- 二取代噻唑类化合物对人类DHODH的抑制作用，关于本发明的化合物在制备DHODH介导的疾病(如炎症反应、自身免疫病、肿瘤等)的药物中的用途未曾有过相关报导。因此，本发明拓宽了该类化合物在临床上的治疗领域。发明内容
本发明的一个目的是提供具有抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作用的新型2， 4-二取代噻唑类化合物或其药 学上可接受的盐(结构通式如I所示)在制备DHODH介导的疾病(如炎症反应、自身免疫病、肿瘤等)的药物中的用途。
本发明所涉及的化合物可作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的小分子抑制剂，通过阻断其生物活性，阻断DNA或RNA的生物合成，最终发挥抗增殖活性。因此本发明提供的化合物可开发成为新的免疫抑制剂或抗肿瘤药物。
其中，
A为芳香基、5或6元芳杂环或3-8元环烷烃；
权利要求
1.下列通式I所示的2，4- 二取代噻唑类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物在制备治疗或预防 DHODH介导的疾病用的药物中的用途
2.如权利要求1所示的2，4-二取代噻唑类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物在制备抑制DHODH活性用的药物中的用途。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病选自炎症反应、癌症和由于同种或异种器官移植引起的宿主排斥反应。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述疾病选自类风湿性关节炎、结肠炎、红斑狼疮、继发性和原发性肾小球疾病、抗器官移植物排异反应和黑色素瘤。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物为下式II化合物
6.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物为下式III化合物
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，通式III中，R12和R13之一选自!^PC1-C3烷基，另一选自任选被1-3个选自C1-C4酰基、硝基、羟基、氨基、卤素和C1-C4烷氧基取代的苯基、呋喃基、吡啶基和2，3- 二氢-1H-茚酮；R14、R15和R16各自独立选自H、卤素、羟基和C1-C3 烷基；R17和R18为H。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，通式II中，R6选自H、萘基、呋喃基和苯基； R9选自卤素和C1-C3烷基;R7、R8、R10和R11为H。
9.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物选自
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以下通式I所示的2，4-二取代噻唑类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及其组合、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化合物，和药学上可接受的载体或赋形剂
全文摘要
本发明涉及2，4-二取代噻唑类化合物的药物化学及药物治疗学用途。具体而言，本发明涉及下式I化合物及其药物组合物在制备DHODH相关的疾病用药物中的用途。
文档编号A61P29/00GK103006653SQ20111029794
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月27日 优先权日2011年9月27日
发明者李洪林, 刁妍妍, 黄瑾, 赵振江, 崔坤强, 卢伟强, 许鸣豪, 韩乐, 徐玉芳 申请人:华东理工大学