专利名称：化合物637:作为pde4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术：
药物活性的吡啶并嘧啶衍生物公开于EP-A-(^60817、W0 98/02162,WO 93/19068、 WO 0045800 和 WO 2007/101213 中。
药活性的1，4-二氢-1，8-二氮杂萘公开于 WO 2007/050576、W02004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、W002/094823 和 WO 99/07704 中。
磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号传导路径的非活性核苷酸形式而发挥其作用。对PDh的抑制引起了 cAMP或cGMP的积聚， 随后引起下游路径的活化。PDh包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的同工型。另外，已就每个同工型描述了剪接变体(splice variant)。PDh可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特异性的(PDE5、6、9)，或具有双重特异性(PDE1，2，3，11)。
由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶(inner leaflet)由ATP 生成cAMP。一旦生成cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解成5’ AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来引起细胞的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节，这限制了 PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大 (signalling cascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE如在调节细胞脱敏、适应、信号沟通(cross-talk)、cAMP区划(compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用， 并且是cAMP稳态的主要调节剂。
cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2) 诱使气道平滑肌松弛；幻抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。
已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家族，并且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。
在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、C0PD、关节炎和牛皮癣。已报道的是，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱 (denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。
权利要求
1.式(I)的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中E为CE1，且E1如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的式⑴的化合物，其中A为CH。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中G1为氢或卤素。
5.根据权利要求1、2、3或4的式⑴的化合物，其中η和ρ均为1。
6.根据权利要求1的式⑴的化合物，其中A为CA1；E为CE1 ；W和Y均为CH2 ^GU1 和E1独立地为氢或卤素。
7.根据前面权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R1为苯基，该苯基被苯基{其任选被卤素、羟基、CH(O)、CO2H, Ch烷基、C1^4烷基(N ((^4烷基)2)、C1^4烷基(NH2)、C1^4烷基(NH(Ch烷基))、C1^4羟基烷基、CF3、C1^4烷硫基、CV4烷基(杂环基)或Cp4烷基NHC (0) 0((V4烷基)所取代}或杂环基所取代；及所述杂环基任选被Cp6烷基取代。
8.根据前面权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R2为NHC(O)R3;及R3为CV4烷基{被NR7R8、杂环基或杂芳基取代}、C3_7环烷基(任选被NR43R44取代)，或者杂芳基；其中 R7> R8> R43和R44如权利要求1中所定义；所述杂芳基任选被下列基团所取代卤素、C1^4烷基、CF3、CV4烷氧基、OCF3、杂环基，或者氨基((V4烷基)。
9.式(I)的化合物，其为6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-[4 ‘-(哌嗪基甲基)联苯-3-基]-1， 4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]环己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-[4' _ (2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-3-基]-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3QH)-基]环己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-1-(4' _{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基}联苯-3-基)_2， 4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]环己基}咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺；6-氟-3-(顺式-4-{[(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲基]氨基}环己基)-1-W'-羟基-2' _(吗啉-4-基甲基)联苯-3-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4 (1H， 3H)-二酮；或者N-{顺式-4-[6-氟-1-{4' -[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]联苯-3-基}-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基]环己基}_6_甲基吡啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
10. 一种制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，该方法包括 a)当R2为NHC(O)R3时，从式(II)的化合物除去叔丁氧基羰基保护基，并使所形成的产物与式(III)的酸或酸衍生物反应， 式(II)的化合物
11. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
12.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
13.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗的药物。
14.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗PDE4介导的病症。
15.治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的哺乳动物。
16.一种药物产品，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合 β 2肾上腺素受体激动剂、 趋化因子受体功能的调节剂、 激酶功能的抑制剂、眷蛋白酶抑制剂、眷甾类糖皮质激素受体激动剂、 抗胆碱能剂，或者眷非留类糖皮质激素受体激动剂。
17.式(II)的中间体化合物
全文摘要
本发明涉及化合物637作为PDE4抑制剂的吡啶并嘧啶二酮即式(I)的化合物，式中各变量如本文中所定义；这类化合物的制备方法；及这类化合物在PDE4介导的病症的治疗中的应用。
文档编号A61P1/04GK102532135SQ20111041064
公开日2012年7月4日 申请日期2008年1月10日 优先权日2007年1月11日
发明者奥斯汀.皮姆, 弗兰克.伯坎普, 普雷姆吉.梅加尼, 海特施.J.桑格尼, 罗杰.V.邦纳特, 罗纳.J.考克斯, 西蒙.F.亨特, 西蒙.德索萨, 马克.迪金森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司