专利名称：氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制肝细胞生长因子受体(C-Met)活性的氨基杂芳基化合物及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在预防和/或治疗C-Met介导的疾病以及制备用于预防和/或治疗C-Met介导疾病的药物方面的应用。
背景技术：
癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。虽然随着医疗技术的不断发展，以手术及放、化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进展，但是由于癌症发病作用机理复杂，治疗难度极大，因此寻找高效、低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。肝细胞生长因子受体(c-Met)为受体型酪氨酸激酶(tyrosine kinase),其被Met原癌基因编码(Bottaro DP et al.Science 1991,251(4995):802-804)，通常包括 190-kDa异源二聚体(二硫化物连接的50-kDa α -链和145_kDa β -链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1987,84:6379-6383)。c-Met 具有转导肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)的生物学作用。HGF作为c_Met的配体,又称分散因子(scatter factor, SF),是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白。c_Met与HGF为正常哺乳动物发育所需要，在许多组织中表达，并且已显示其在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成中是重要的(JamesG.Christensen, et al.,Cancer Letters, 2005，225:1-26)。HGF 诱导上皮细胞中的有丝分裂发生，刺激细胞运动性和促进基质侵入。除了其对上皮细胞的作用以外，已报道HGF/SF为一种血管生成因子，并且内皮细胞中的c-Met信号可诱发血管生成所必需的许多细胞响应(增生、运动性、侵入)。已知c-Met信号通 路在细胞的转化、增殖、生存、浸润和转移方面担负着重要的作用。c-Met信号转导途径与肿瘤的发生密切相关。已显示c-Met与配体HGF在许多人类癌症中过度表达，参与肿瘤生成。已经在肝、乳房、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆囊和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的HGF和/或c-Met。许多研究发现c-Met和/或HGF的表达与上述不同类型癌症的疾病进展状态产生关联(Fabiola et al.EuropeanJournal of Cancer,2010，46:1260-1270)。由此可见，c-Met酪氨酸激酶以及其下游调控的信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。因此，这些信号通路的阻断被认为是癌治疗的有效手段。综上，c-Met被认为是癌治疗的有效靶点。抑制c-Met的活性，可以有效控制肿瘤细胞的生长和转移，并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。c-Met抑制剂的研究和开发成为抗肿瘤领域研究的热点。WO 2009/099982A1公开了具有以下结构的2_氨基吡啶化合物:
权利要求
1.如下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式(II)结构:
3.如权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-(CR' R" )^-芳基或-(CR' R" )^-杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被卤素、C1 C4烷基或C1 C4烷氧基取代，所述V和R"各自独立地为H、C1 C4烷基或被I 3个卤素取代的C1 C4烷基。
4.如权利要求3所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-(CR' R")卜2-芳基，所述芳基是未取代的或被卤素或C1 C4烷基取代，所述R'和R""各自独立地为H或-C1 C4烷基。
5.如权利要求4所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-(CR' R")-苯基，所述苯基被卤素取代，所述R'和R"各自独立地为H或甲基。
6.如权利要求5所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-(CR' R" )_苯基，所述苯基被卤素取代，所述R'、R"各自独立地为⑶或(R)构型的H或甲基。
7.如权利要求3 6任一项所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、C1 C6烷基、被芳基取代的C1 C4烷基、C1 C6烷氧基、C3 C8环烷基、-NH2、-COR" '、-COOR" '、-SOOR"'或-OH 取代；所述 R"'为 HX1 C4 烷基、被 I 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的杂芳基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、C1 C6烷基、被芳基取代的C1 C2烷基、C1 C6烷氧基、-NH2、-COR" '、-C00R" '、-S00R"'或-OH取代；所述 R"'为 HX1-C4 烷基、被I 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素X1 C4烷基、C1 (；烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的芳基、 或者未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮饱和杂环基，所述含氣饱和杂环基是未取代的或被齒素、C1 C4烧基、被苯基取代的C1 C2烧基、C1 C4 烷氧基、-NH2、-C0R" '、-C00R" '、-S00R"'或-OH 取代;所述 R"'为 H、C1 C4烷基、被I 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的杂芳基。
10.如权利要求9所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为哌啶基、吡咯烧基、批卩坐烧基、氣杂环丁烧基或吗琳基，其中所述的喊淀基、批略烧基、批卩坐烧基、氣杂环丁烷基和吗啉基是未取代的或被卤素、C1 C4烷基、被芳基取代的C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-C0R" '、-C00R" '、-S00R" '、-NH2 或-OH 取代；所述 R"'为 H、C1-C4 烷基、被I 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素X1 C4烷基、C1 (；烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的杂芳基。
11.如权利要求10所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为哌啶基，所述哌啶基是未取代的或者被C1-C4烷基、-C0R" /、-C00R" /、-S00R" /或被苯基取代的C1 C2烷基取代；所述R"'为HX1 C4烷基、被I 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素X1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的苯基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的噻唑基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的咪唑基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-cn、-nh2或-OH取代的吡啶基、或者未取代的或被卤素、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、-CN、-NH2或-OH取代的吡嗪基。
12.如权利要求11所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的或被C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C2烷基、-⑶R " ’、-COOR " ’或-SOOR " ’取代的哌啶基，所述R"'为C1 C4烷基或被卤素、C1 C4烷基或-CN取代的苯基。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自: 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲酸叔丁酯哌啶-4-基)_1Η_1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶；3-(1-(2，6_ 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1Η-1，2，3-三氮唑4-基)~2~氨基批唳； 3-(1- (2,6- _■氣-3-氣苯基)乙氧基)-5-(1-(1-节基喊淀 ~4~ 基)-1H-1,2,3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-对氰基苯甲酰基哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-对氟苯甲酰基哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-对甲苯磺酰基哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶；3-(1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((1- 二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-氨基吡啶； 3-(1- (2,6- 二氣-3-氣苯基)乙氧基)-5-(1-(氣杂环丁烧-3-基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶； ⑶-N-叔丁氧擬基-(4- (6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)批啶-3-基)-1Η-1，2，3-三氮唑-1-基)哌啶； (S)-3-(1- (2,6- 二氣 _3_ 氣苯基乙氧基)-5-(1-(喊唳-4-基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶；和 (R) -3-(1-(2,6- 二氣 _3_ 氣苯基)乙氧基)-5-(1-(喊唳 ~4~ 基)-1H-1, 2, 3- 二氣唑-4-基)-2-氨基吡啶。
14.药物组合物，它包含权利要求1 13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.权利要求1 13任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物方面的应用。
16.制备权利要求2所述的式(II)化合物的方法，它包括步骤:
全文摘要
本发明涉及下式(I)氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用，式中R1和R3的定义详见说明书。本发明所述氨基杂芳基化合物是肝细胞生长因子受体(c-Met)的抑制剂，具有良好的抑制c-Met作用和癌细胞增殖抑制作用，从而可用作治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。
文档编号A61K31/4545GK103204844SQ20121002332
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者罗会兵, 郭建辉 申请人:上海艾力斯医药科技有限公司