专利名称：作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及可用作Aurora激酶抑制剂的唑系衍生物和使用苯并唑系衍生物治疗癌症的方法。
背景技术：
更好地理解作为疾病病原学和病理生理学基础的信号转导途径和酶大大有利于寻找新的治疗剂。已经成为靶向疾病过程的广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶是细胞生长、分化、代谢和功能的关键调节剂。蛋白激酶是在结构上相关的酶家族，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(The Protein Kinase Facts Book, Iand II, Academic Press, San Diego, Calif. :1995)。几乎所有的蛋白激酶都含有由大约250至300个氨基酸组成的催化结构域。一般而言，蛋白激酶通过Y-磷酰基从ATP向靶蛋白底物的催化转移而介导它们的细胞内信号传递。蛋白激酶根据它们磷酸化的底物分为若干家族。已经鉴定了对应于每种这些激酶家族的序列基序，例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸 / 苏氨酸和脂质(Hanks, S. K.，Hunter, T.，FASEB J. 1995,9576-596 ；Knighton et al.，Science 1991，253，407-414 ;Hiles et al. ,Cell 1992，70，419-429)。响应于多种刺激物，蛋白激酶通过充当能够扰乱或调节靶蛋白功能的分子“开关”允许细胞作出决定。细胞中异常的蛋白激酶-介导的信号传导是很多病理生理学状态的基础原因。这些疾病状态包括但不限于自体免疫疾病、变态反应与哮喘疾病、神经学与神经变性疾病、代谢疾病、阿尔茨海默氏病、心血管疾病和癌症。因此，蛋白激酶被视为治疗性干预的合理药物目标，蛋白激酶抑制剂被认为是有效的治疗剂。Aurora家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是细胞增殖所必需的(Trends in CellBiology 9,454-459(1999) ；Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2，21-32(2001) ；Trends in CellBiology 11,49-54(2001))。人Aurora激酶家族由三种高度同源性激酶组成(A或“2”，B或“I”和C或“3”)。在正常的细胞增殖期间，这些激酶参与染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质变动。Aurora激酶表达在静息细胞中是低的，在细胞周期的G2和有丝分裂期间达到峰值。若干所提出的哺乳动物Aurora激酶底物包括组蛋白H3、TPX2、肌球蛋白II调节性轻链、CENP-A和蛋白磷酸酶1，它们是细胞分裂的重要所在。自从阐明了它们在有丝分裂过程和细胞分裂中的关键角色，Aimm1激酶与肿瘤发生密切有关。例如，Aurora激酶基因扩增和过度表达在很多癌症中都有报道。已经鉴定了编码单一核苷酸多态性(SNP)，相对于早期胃癌这在晚期胃癌中明显更加频繁，这种SNP与激酶活性升高有关(Cancer Lett. Jan 10,2006)。Aurora A的过度表达包括啮齿动物成纤维细胞的中心体扩增、非整倍体和转化(Bischoff，J. R. et al.EMBO. J 17，3052-3065(1998) ；Nat. Genet. Oct 20(2) : 189-93 (1998))。这种致癌活性有可能由于染色体不稳定性的产生。事实上，在乳腺和胃癌中，在Auro ra A过度表达与染色体非整倍体之间存在强烈的相互关系(Int. , J. Cancer 92, 370-373 (2001) ；British Journal of Cancer84,824-831 (2001)) 0 Aurora B表达在从结肠、乳腺、肺、黑素瘤、肾、卵巢、胰腺、CNS、消化道和白血病肿瘤衍生的细胞系中升高(Oncol Res. 2005 ；15(1) :49_57 ;Tatsuka etal. 1998,58,4811-4816 ； British Journal of Cancer 84，824-831 (2001) ;EMB0 J. 17,3052-3065(1998))。在前列腺癌中，相对于中低级别在高Gleason级退行性前列腺癌组织中观察到Aurora B的核表达增加，Aurora B表达伴有组蛋白H3底物的磷酸化(Prostate66(3) :326-33 (2003))。Aurora C 在原发性结直肠癌中过度表达(Journal of BiologicalChemistry 274,7334-7340(1999) ；Jpn. J. Cancer Res. 91，1007-1014 (2000))。因为肿瘤细胞中的Aurora激酶抑制能够导致有丝分裂停止和细胞程序死亡,所以这些激酶是癌症疗法的重要靶。由于有丝分裂在事实上所有恶性肿瘤进展中的核心角色，Aurora激酶抑制剂因此被预期具有阻滞癌或肿瘤生长的潜力，在人类癌症或肿瘤中具有广泛的应用。发明概述本发明提供抑制Aimrn1激酶的取代的苯并唑系衍生物和组合物。在一种实施方式中，本发明提供如下描绘的式(I)化合物。在另一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物的制备方法。在另一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的药物组合物。在另一种实施方式中，本发明提供使用式(I)化合物和包含式(I)化合物的药物组合物治疗人或动物疾患(disorder)的方法。本发明化合物可用作Aurora激酶的抑制剂，因而可以用于处理、治疗、控制和辅助治疗由Aurora激酶活性介导的疾病，例如细胞增殖疾患，包括癌症。附图
简要说明图I显示MiaPaCa-2肿瘤生长曲线，其中▲代表实施例88和厄洛替尼(erlotinib)的载体；〇代表厄洛替尼,剂量为每日50mg/kg, p. ο.达14天；□代表实施例88，剂量为每曰10mg/kg, i.p.，b. i.d.达10天； 代表实施例88与厄洛替尼。图2显示MiaPaCa-2肿瘤生长曲线，其中■代表实施例88和吉西他滨(gemcitabine)的载体；▲代表实施例88,剂量为每日10mg/kg, i. p. , b. i. d.达10天；□代表吉西他滨，剂量为每日120mg/kg, i. p. , q3d x 4 ；〇代表实施例88与吉西他滨。图3显示无胸腺SCID小鼠中的BT-474肿瘤生长曲线，其中■代表实施例88的载体；〇代表曲妥珠单抗(trastuzumab),剂量为每周两次10mg/kg, i. p.达4周；▲代表实施例88,剂量为每日30mg/kg, i. p. , b. i. d.达3天,然后中断2天,总计5个周期；□代表实施例89与曲妥珠单抗。发明详细说明本发明提供抑制Aurora激酶的化合物。这些化合物可用于体外抑制Aurora激酶，可以用于在患者中治疗细胞增殖疾患，包括癌症。一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物
权利要求
1.式(Ib)化合物
2.6-二乙基氨基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-1Η-苯并咪唑-5-羧酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物为6-二乙基氨基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-IH-苯并咪唑-5-羧酸(1H-吲唑-6-基)_酰胺。
4.药物组合物，包含权利要求1-3任意一项中的化合物和药学上可接受的载体。
5.药物组合物，包含权利要求1-3任意一项中的化合物和附加治疗剂，所述附加治疗剂选自由抗代谢物、蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体组成的组。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述附加治疗剂选自由吉西他滨、厄洛替尼和曲妥珠单抗组成的组。
7.权利要求1-3任意一项中的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
8.权利要求1-3任意一项中的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于抑制Aurora激酶活性，其中所述抑制Aurora激酶活性包括使其中需要抑制Aurora激酶A或B的受治疗者的细胞与权利要求1-3任意一项中的化合物接触。
9.权利要求1-3任意一项中的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有此需要的受治疗者的Aurora激酶-介导的疾患。
10.根据权利要求9的用途，其中该Aurora激酶-介导的疾患是癌症。
11.根据权利要求10的用途，其中该癌症选自下组结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
12.根据权利要求11的用途，其中该癌症选自下组乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌。
全文摘要
本发明涉及治疗癌症的化合物和方法。本发明提供抑制Aurora激酶的化合物、包含抑制Aurora激酶的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物治疗癌症的方法。
文档编号A61P35/00GK102633783SQ201210121588
公开日2012年8月15日 申请日期2007年2月9日 优先权日2006年2月10日
发明者A·M·M·米加里, B·S·格雷拉, G·苏布拉马尼安, J·朱, M·N·阿里米里, R·C·安德鲁斯, R·高伯拉斯瓦米, S·戴维斯, 郭晓川 申请人:转化技术制药公司