专利名称：噻唑烷酮衍生物及其在制备抗肺癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及一类新型噻唑烷酮衍生物及其在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，因癌症引起的死亡率在所有疾病中仅次于心血管疾病而位居第二。几十年来肿瘤的治疗方法得到了很大的发展，具体方法包括手术治疗、放射治疗和化学治疗，其中化学治疗占有非常重要的地位，抗癌药物的种类繁多千差万别。抗癌药物按其作用原理可以大致分成三类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰DNA和核酸合成的药物；影响蛋白质合成的药物。
近年来由于人们对分子生物学，肿瘤分子生物学的研究的深入，对肿瘤的发病机理也有了越来越多的认识，找到了许多抗癌药物作用靶点，并且在抗癌药物的发展方面取得了很多成就。从其发展历程和化学来源的角度，抗癌药物大致包含以下几种类别(I)烷化剂是一类在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂。20世纪40年代美国耶鲁大学发现氮芥可以用来治疗恶性淋巴瘤，这一发现被认为是进行系统研究抗癌药物的开始。亚乙基亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲、三嗪和肼类化合物都属于这一类型。(2)抗代谢药通过对DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤死亡。这类药物抗瘤谱较窄，临床上多用于治疗白血病，但对某些肿瘤也有效。主要包括嘧啶拮抗剂(如卡莫氟)、嘌呤拮抗剂(如喷司他丁)和叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤)等。(3)抗肿瘤激素类药物主要用于治疗某些妇科肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌等。类肿瘤的发生与体内雌激素水平有关，这些肿瘤部位有较多的雌激素受体，利用雌激素受体拮抗剂阻断雌激素对受体的作用可达到治疗这些肿瘤的目的。(4)金属配合物类药物起始于60年代顺钼的抗癌活性的发现。顺钼于1978年被FDA批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药。与此同时，其它的金属的配合物，如金、锡、钌、铑和锑等，都对某些肿瘤表现出一定的抑制作用，一度成为人们研究的热点，至80年代中期卡钼做为第二代金属配合物类抗癌药在英国上市。(5)天然产物是发现抗癌药物的另一途径，20世纪60年代自长春花植物中发现抗癌新药长春花碱以来，从植物中发现抗癌新药一直是许多科学家热衷的研究方向。1999年紫杉醇被FDA批准上市更促进了此类研究。到目前为止，人们发现许多天然产物都有很好的抗癌活性，这些化合物包括喜树碱、青蒿素、人参皂甙和秋水仙碱等。随着科学技术的不断进步，尤其是高通量筛选系统和组合化学的出现，以及在计算机化学的辅助作用下，新抗癌药物的不断问世，肿瘤的治疗有了很大的进展，但是治疗肿瘤病人的结果仍然很差。对多数癌症病人来说，目前的治疗方法只是短效的，现在的抗癌药物往往导致耐药性或难以忍受的毒性。因为化疗药物往往以病人所能承受的最大剂量用于病人，剂量的增大最终导致难以耐受的毒性，所以不能用于治疗顽固抗药性或复发性肿瘤。耐药性的产生及剂量引发的毒性是肿瘤治疗失败的两个主要原因。因此，急需研发具有良好疗效、高安全性、选择性诱导肿瘤细胞凋亡且对耐药性癌细胞有效的新型抗癌药。
发明内容
针对临床需求，本发明的目的在于提供一类新型噻唑烷酮衍生物及其制备方法与其在制备抗肺癌药物中的应用。目前应用的多数抗癌药在体外能杀伤快速分裂的肿瘤细胞，同时对像骨髓造血细胞的前体细胞和胃肠粘膜上皮细胞这样快速分裂的正常细胞也有毒性(w. G. . Jr. Kaelin.The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. NatureReviews Cancer 2005 5:689-698)。鉴于肿瘤细胞在遗传和外源性的改变，因此可以通过筛选鉴定出对肿瘤特异性的抗癌药。经过选择在紫杉醇中生存的癌细胞，可培养出抗药性，且P糖蛋白过表达的癌细胞模型用于筛选特效性药物(c. J. Torrance et al. Use ofisogenic human cancer cells for high-throughput screening and drug discovery.Nat. Biotechnol. 2001, 19:940-945;S. H. ffu, et al. Anticancer activity of 5-benzylidene-2-phenyIimino-4-thiazolidinone analogs. Med. Chem. 2007，2:597-605)。 与月中瘤细胞相比，同一种类型的正常细胞往往不具有或不显示相同的生长特性(F. Teraishiet al. P-Glycoprotein-Independent Apoptosis Induction by a Novel Synthetic Compound, MMPT[5_[(4-MethylphenyI)methylene]~2~(phenylamino)-4(5H)-thiazolone].J. Pharm. & Exp. Ther. 2005314:355-362)。然而人正常的成纤维细胞可以用作正常细胞对照，因为成纤维细胞的生长速度和对一些常见抗癌药(例如紫杉醇和长春花碱)的敏感性与多数肿瘤细胞类似，而且成纤维细胞易于培养(S. H. Wu, et al. Anticancer activity of5-benzylidene-2-phenyIimino-4-thiazolidinone analogs. Med. Chem. 20072:597-605)。本发明利用组合化学、癌症生物学和药物化学方法，运用抗药性和P糖蛋白超表达的肺癌细胞系作为主要筛选模型，以人肺癌细胞(H460)、耐药性人肺癌细胞(H460RT)和正常成纤维细胞(NHFB)为参照进行体外高通量筛选，获得了一类能够选择性杀死肺癌肿瘤细胞有效治疗顽固性肺癌的新型噻唑烷酮类化合物。本发明所述噻唑烷酮类化合物的化学结构如通式(I)所示
权利要求
1.一种噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式(I)所示
2.如权利要求I所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于通式(I)所述R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基；通式(I)所述R3独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基； 其中上述芳基或芳烷基中的芳基独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；上述5-7元杂芳基含有1-3个氧、硫、氮的杂原子，并任选地被苯基合并和/或一个或多个取代基所取代；其中所述取代基选自卤素、C1-C6直链或支链饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基、羟甲基、脲基、硫脲基、N-^-Q烷基)氨基、N，N- (C1-C6烷基)2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
3.如权利要求2所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于所述噻唑烷酮类化合物是如下结构式的化合物
4.权利要求1、2或3所述的所述噻唑烷酮类化合物在制备抗肺癌药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述噻唑烷酮类化合物选2，2-&二取代苯基亚胺基_5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物。
6.一种抗肺癌的药物制剂，其特征在于所述制剂含有效量的2,2- 二取代苯基亚胺基_5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一种噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式(I)所示，其中R1，R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基。本发明所述噻唑烷酮类化合物能够选择性地有效杀死对紫杉醇产生抗药性的肺癌细胞及P糖蛋白过度表达的肺癌细胞，而对人正常的成纤维细胞无严重杀伤作用，提示其有望成为选择性诱导肺癌肿瘤细胞凋亡且有效治疗顽固性肺癌的有潜力的抗癌药，具有广泛的临床应用前景。
文档编号A61K31/5377GK102702134SQ20121020514
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者刘寅, 张斌, 张秋, 李淑焕, 田聪, 穆岩, 翟淑梅, 闫兵 申请人:山东大学