专利名称：盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物的新固体制剂，具体涉及一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸雷尼替丁由英国葛兰素公司开发，1976年由英国Price等合成，1979年Bradshaw阐明其药理，1980年Berstad报告用于十二指肠溃瘍有效，1981年上市，盐酸雷尼替丁是一种强效H2受体阻滞剂，可以阻断人体胃部组胺的活性，通过竞争性抑制组胺H2受体而促进溃疡愈合，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征及其他高胃酸分泌疾病。盐酸雷尼替丁极易潮解，吸湿后导致不稳定，颜色变深，含量下降，药效下降。盐酸雷尼替丁口服后自胃肠道吸收迅速，血药浓度达峰时间(tmax) I 2小时，半衰期(t1/2)为2 3小时，雷尼替丁是一生物半衰期较短的药 物，一次给药剂量为150mg，一般需要间隔8小时左右给一次药，给患者使用带来不便，同时由于睡眠时间等因素的影响，影响着药物稳态血药浓度，从而影响药效。枸橼酸铋钾是一种“溃疡隔离剂” 口服后形成一种胶状的氧化铋沉淀，并与溃疡面的蛋白质螯合，形成蛋白质-铋的复合物覆盖在溃疡面上，起到保护作用；此外，枸橼酸铋钾具有抗菌作用，能够有效地抑制幽门螺旋杆菌。盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物兼具H2受体阻滞剂和铋剂的双重作用。可以通过抑制胃酸分泌、抑制幽门螺杆菌、在胃黏膜表面形成保护隔离膜等多种途径，发挥抗溃疡的作用。目前国内外生产的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物制剂有复方雷尼替丁片、复方雷尼替丁胶囊和复方雷尼替丁颗粒，盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾卫生部标准编号为WSI - (X-124) -2003Z )，这些产品均采用一般的传统生产工艺制备而成，样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度快并且药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。US5728401A、W02009008895AU W09510274AU FR2648710A1、GB9120131D0、US5466436A、US5102665A都公开雷尼替丁的类似组合物制剂。本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。周慧林，复方雷尼替丁分散片的处方筛选及制备，《中国医院药学杂志》2007年10期1479 1481:选择交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，制备了复方雷尼替丁分散片，在19 21°C水中3min内完全崩解，大大提高了药物的吸收度。康丽霞等，复方盐酸雷尼替丁泡腾片的研制，《河北医药》，2006年07期652-653，对泡腾片制备的影响因素和关键工艺进行考察，制得了崩解迅速，质量合格、稳定的复方盐酸雷尼替丁泡腾片。分散片和泡腾片都属于速释制剂。任新荣等，枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片的研究，《广东药学院学报》，2011年01期以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，助漂剂硬脂酸35%，交联聚维酮2%，研制了枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片，所制得的枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片IOmin内起漂，续漂时间在20h以上，达到了缓释的效果。但胃漂浮制剂的个体差异大，受进食影响，制剂质
量不稳定。专利文献CN101862320A公开了一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体制齐U，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物微囊和适合于制备固体制剂所需的其他药学上的辅料混合制备而成，所述的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物微囊是由盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、壳聚糖和海藻酸钠制成。然而该盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物纳米微囊制剂存在包封率不高、稳定性差等问题，且枸橼酸铋钾包封于微囊中，不利于覆盖在溃疡面上。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle, SLN)是近年来研究的一种新型纳米级给药系统，以天然或合成的类脂如磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约IO-IOOOnm的胶体给药体系，兼有脂质体、乳剂以及高分子聚合物纳米粒的优点，易于大规模生产。、不过，制备固体脂质纳米粒的挑战在于选择适当的成分和制法。由于固体脂质纳米粒的性质如载药量、药物的溶解度、稳定性、溶出性、控释性、生物利用度和毒副作用等与固体脂质纳米粒的组成直接地密切相关，而固体脂质纳米粒的组成与所要承载的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒是亟待解决的课题。本发明延缓雷尼替丁的释放，可间隔12-24小时给药一次，维持雷尼替丁的最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用，并利于枸橼酸铋钾正常释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。本发明人通过大量的研究和实验发现，采用特定成分将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂，有效克服了主药盐酸雷尼替丁稳定性差的问题，同时提高了药物的生物利用度，延缓了盐酸雷尼替丁释放，增加了药物在体内的保留时间，并利于枸橼酸铋钾覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用，因而本发明应用了适宜的制剂技术，发挥了各自的优势。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188和吐温80，可以形成品质优异的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，即将难溶于水的脂质材料溶入有机溶剂中构成油相，以盐酸雷尼替丁和亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。本发明提高了盐酸雷尼替丁的溶解性，改善了控释效果，提高了药物的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高，并利于枸橼酸铋钾正常释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。本发明的目的是提供一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的成分制成
盐酸雷尼替丁I份
翁棒酸铋钾O. 73-1.1价
山齋ft甘油酯O, 5-1奮
棕榈酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆1880.1-O· 8份
吐温 SGO. 1-0. 8 份，其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。本发明的另一目的是提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤(a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；(e)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；(f)然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。本发明的再一目的是提供一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成。其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的成分制成
i酸雷尼替丁I份
构橼酸铋钾O. 73-1. I份
山嵛酸甘油酯O, 5-1 #
棕榈酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆188O. 1-0. 8份
吐温 80O. 1-0. 8 份’其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。基于I重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言，其他药用辅料的量为O. 3-0. 8重量份。本发明的再一目的是提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤(I)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备将盐酸雷尼替丁、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188、吐温80和枸橼酸铋钾一起制备成盐酸雷尼替丁枸橼酸秘钾药物组合物固体脂质纳米粒；(2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
步骤(I)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备优选包括以下子步骤(a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；(e)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；(f)然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。步骤(2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备优选包括以下子步骤(g)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和稀释剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；(h)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；(i)压片、填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。本发明制得的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，提高了制剂产品的质量，提高了盐酸雷尼替丁的溶解性，改善了控释效果，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，延长了药物在体循环中分布的时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产，其中枸橼酸铋钾还兼有冻干支持作用，并利于枸橼酸铋钾正常释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。
图I是实施例I和3、对比例I和3的样品及市售复方盐酸雷尼替丁片在大鼠体内盐酸雷尼替丁的血药浓度-时间曲线。图2是实施例I和3、对比例I和3的样品及市售复方盐酸雷尼替丁片在大鼠体内枸橼酸铋钾的血药浓度-时间曲线。其中+上市例_β_实施例I _实施例3 +对比例I +对比例具体实施例方式以下通过具体实施方式
本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。固体脂质纳米粒主要由脂质、乳化剂和药物三部分构成，通过根据要包载的药物 选择合适的脂质和乳化剂。固体脂质纳米粒的载药量和释药性等性质与其组成密切相关。为了改善固体脂质纳米的载药量，要选择合适的脂质和乳化剂，使得药物在脂质中具有高的溶解度，而且脂质不易形成规则结晶，以免由于脂质完整结晶导致药物溶解度急剧下降而致的药物突然释出。一般而言，脂质材料可选自甘油脂(单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、三肉豆蘧酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油脂、三辛酸/癸酸甘油酯等)、脂肪酸(硬脂酸、豆蘧酸、棕榈酸、山嵛酸、辛酸、癸酸等)、磷脂(磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂等、类固醇(胆固醇)、蜡脂(鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、微晶石蜡等)、十八醇及其混合物。所述的乳化剂选自胆酸盐、脱氧胆酸盐、短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。其中胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠及其混合物；脱氧胆酸盐选自脱氧胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠及其混合物；短链醇选自甘油、丙二醇及其混合物；泊洛沙姆可选自Poloxamer-108、Poloxamer-188及其混合物；聚山梨醇酯可选吐温-80 ;聚氧乙烯脂肪醇醚可选自Brij78、Brij35、Brij30及其混合物 ’聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myr j53、Myrj59及其混合物。为了实现本发明的目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188和吐温80能形成品质优异的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其中，作为药物活性成分的盐酸雷尼替丁的载药量高，且盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾的释药性合适，两者可以充分发挥各自的药效特征，起到更好的协同作用。在本文中，所用术语“释药性”和“药物释放性”是可互换的，它们的意思是指盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒释放活性药物成分盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾的性质。一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的成分制成括以下重量配比的成分制成盐酸雷尼替丁I份
构橼酸铋钾O. 73-2. I份
山嵛酸甘油酯O, 5-1份
棕榈酸O. 2-0. 5份
泊洛沙姆〗S8O. 1-0. 8份
吐温 80O. I-O. 8 份，
其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。优选地，本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的成分制成
盐酸雷尼瞽丁I份
拘橼酸铋钾0.73-1. I份
山嵛酸甘油酯 .8-1份
棕榈酸O. 4-0. 5份
泊洛沙姆188O. 2-O. 8份
吐温 80O. 2-0. 8 份，其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，作为脂质，使用山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2 1的组合物。本发明人经过研究发现，对于要包载的盐酸雷尼替丁而言，山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2 1的组合脂质特别适于作为基础脂质形成固体脂质纳米粒的骨架，由此获得的固体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，稳定性高。而当使用山嵛酸甘油酯和棕榈酸以其他重量比的组合物时，或者使用其他单一或组合的脂质时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳定性等性质差。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，相对于I重量份的盐酸雷尼替丁而言，山嵛酸甘油酯的用量为O. 5-1重量份，棕榈酸的用量为O. 2-0. 5重量份，山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1。如果山嵛酸甘油酯的用量低于O. 5重量份，棕榈酸的用量低于O. 2重量份，由于固体纳米粒骨架量不足而会有大量游离的盐酸雷尼替丁未被包载；反之，如果山嵛酸甘油酯的用量高于I重量份，棕榈酸的用量高于O. 5重量份，会导致固体纳米粒的载药量下降，释药性劣化。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，泊洛沙姆188和吐温80作为亲水性表面活性剂和乳化剂用于改善固体纳米粒的脂质和药物之间的相容性，以及改善固体纳米粒骨架结晶性能从而改进纳米粒的药物释放性能和稳定性。泊洛沙姆188和吐温80用于山嵛酸甘油酯和棕榈酸脂质中时，不仅能改进盐酸雷尼替丁在脂质中的溶解度从而提高载药量，而且能提高脂质在低温和高温下的稳定性，进而提高盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体纳米粒的稳定性，此外，泊洛沙姆188和吐温80还有助于控制固体纳米粒的粒径大小和分布，而发明人在单独使用泊洛沙姆188或吐温80以及其它的表面活性剂和乳化剂均没有获得品质优良的固体脂质纳米粒。本发明人经过研究发现，对于要包载的盐酸雷尼替丁和枸橼酸铋钾而言，泊洛沙姆188和吐温80特别适于作为乳化剂，用于通过山嵛酸甘油酯和棕榈酸以重量比2 :1的组合脂质包载盐酸雷尼替丁形成固体脂质纳米粒，由此获得的固体脂质纳米粒载药量高，药物释出性优异，且稳定性高。而当使用其他表面活性剂或乳化剂时，难以形成品质优良的固体脂质纳米粒，其载药量、释药性、和稳定性等性质差。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，相对于I重量份的盐酸雷尼替丁而言，泊洛沙姆188的用量为O. 1-0. 8重量份，吐温80的用量为O. 1-0. 8重量份，泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。如果泊洛沙姆188的用量低于O. I重量份，吐温80的用量低于O. I重量份，则会由于乳化剂的用量不足导致对脂质的改善不足，从而使得固体脂质纳米粒的载药量、稳定性、释释药性等重要性质劣化；反之，如果泊洛沙姆188的用量高于O. 8重量份，吐温80的用量高于O. 8重量份，则会由于乳化剂量过高而影响固体脂质纳米粒的稳定性、释药性。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒中，对于要包载的活性药物成分盐酸雷尼替丁，通过泊洛沙姆188和吐温80对由山嵛酸甘油酯和棕榈酸以适量配比的组合脂质的协同调节促进作用，能形成载药量、稳定性高、释药性优异的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其溶出性优异、控释效果好、生物利用度闻。另一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤(a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；Ce)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；(f)然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为氯仿。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，在步骤(a)中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量与有机溶剂体积的比例为 I :5-15 (g/ml)。
在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，在步骤(b)中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80总重量5-15 倍的水(W/W)。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方案中，步骤(e)中进行高压匀质乳化的压力为70Mpa。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法中，以山嵛酸甘油酯和棕榈酸溶入有机溶剂构成油相，以盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，再与枸橼酸铋钾混合，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法中，通过选择适当的脂质和乳化剂，以及选择适当的工艺条件如温度和转速等，使得所制备的 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒不仅粒径分布均匀、平均粒径小，而且稳定性高、释药性好。研究发现，固体脂质纳米粒的大小是影响其在体内分布、停留时间和稳定性的重要因素，固体脂质纳米粒的粒径越小，体内停留时间越长，稳定性越高。通过本发明方法制备的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。再一方面，本发明提供盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制齐U，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成。其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的成分制成
盐酸雷尼替丁i翁
枸橼酸铋钾O. 73-LI份
山嵛酸甘油酯O. 5-1份
棕榈酸(I. 2- · 5 #
泊洛沙姆188O. I-O. 8份
吐溫 80O. 1-0. 8 份，其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。基于I重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言，其他药用辅料的量为O. 3-0. 8重量份。在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂而使用的除了盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。
各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉、微晶纤维素和乳糖。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联羧甲基纤维素钠。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为安赛蜜。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选 的实施方案中，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为聚维酮K30。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉娃胶。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，润湿剂为30%的乙醇溶液。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中，基于I重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言，其他药用辅料的量为O. 3-0. 8重量份，其中其他药用辅料为稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、或润滑剂、或其组合，所述稀释剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述甜味剂为安赛蜜，所述粘合剂为聚维酮K30，所述润滑剂为微粉硅胶。本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂是口服制剂，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂盐酸雷尼替丁 /枸橼酸秘钾为lOOmg/llOmg、150mg/110mg。再一方面，本发明提供上述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤(I)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备将盐酸雷尼替丁、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、枸橼酸铋钾、泊洛沙姆188和吐温80 —起制备成盐酸雷尼替丁枸橼酸秘钾药物组合物固体脂质纳米粒；(2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(I)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备优选包括以下子步骤(a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳；(e)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；
Cf)然后加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个更优选实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为氯仿。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个更优选实施方案中，在步骤(a)中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量与有机溶剂体积的比例为I :5-15 (g/ml)。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个更优选实施方案中，在步骤(b)中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80总重量5-15 倍的水(W/W)。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个更优选实施方案中，步骤(e)中进行高压匀质乳化的压力为70Mpa。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个更优选实施方案中，步骤(f)中枸橼酸铋钾分多次加入，优选分5次加入，并发现以500转/分钟搅拌均匀非常有利于枸橼酸铋钾均匀与盐酸雷尼替丁脂质纳米粒，在冷冻干燥过程中，还起到冻干保护作用，容易得优质的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。在本发明盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备优选包括以下子步骤(g)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和稀释剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，制粒，干燥；(h)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；(i)压片、填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法的一个更优选实施方案中，在子步骤(g)中，过18目筛制粒。在本发明的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法的一个更优选实施方案中，在子步骤(h)中，过20目筛整粒。在本发明的方法中，还可以根据需要对固体脂质纳米粒和/或固体脂质纳米粒制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的固体脂质纳米粒灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。本发明先通过活性成分盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾与山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188和吐温80的特定重量的组合制备成固体脂质纳米粒，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，载药量高，溶出性好，释药性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。本发明提供的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法提高了产品质量，工艺简单，设备简易，易于操作，适合于工业化大生产。
在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。实施例实施例I盐.酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片的制备处方
盖酸雷尼替丁IOOg
枸橼酸铋钾11 Og
山齋酸甘油酯IOOg
棕榈酸5 Og
泊洛沙姆8S5 Og
吐温805 Og
淀粉IOOg
微晶纤维素50g
交联羧甲基纤维素納IOg
聚维SP] K3G5g
微粉硅肢2g采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片(I)将IOOg山嵛酸甘油酯和50g棕榈酸加入于750ml氯仿中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(2)将IOOg盐酸雷尼替丁、50g泊洛沙姆188和50g吐温80溶解于1050g水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(4)减压除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；
(6)然后分5次加入IlOg枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；(7)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和IOOg淀粉、50g微晶纤维素、IOg交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入5%聚维酮K30的30%的乙醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；(8)将干颗粒和2g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；(9)压片，制得1000片盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片。实施例2盐.酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒胶囊的制备处方
盆酸雷尼替丁15 Og
枸櫞酸铋钾IlOg
山嵛酸甘油酯15 Og
棕榈酸75g
泊洛沙姆18830g
吐温8030g
淀粉2 5 Og
微晶纤维素OOg
交联羧甲基纤维素钠I Sg
聚维嗣K30IOg
微粉硅股5g采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒胶囊(I)将150g山嵛酸甘油酯和75g棕榈酸加入于1500ml氯仿中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(2)将150g盐酸雷尼替丁、30g泊洛沙姆188和30g吐温80溶解于2500g水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(4)减压除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；(6)然后分5次加入IlOg枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；(7)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和250g淀粉、150g微晶纤维素、15g交联羧甲基纤维素钠混合均匀,加入10%聚维酮K30的30%的乙醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；
(8)将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；(9)填充胶囊，制得1000粒盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒
月父囊。实施例3盐.酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒颗粒的制备处方 盆酸雷尼替丁IOOg
枸橼酸铋钾IlOg
山齋酸甘油酯8 Og
棕榈酸4 Og
泊洛沙姆1888 Og
吐温808Og
淀粉15 Og
乳糖15 Og
安赛蜜5g
交联羧甲基纤维素钠20g
聚维酮K302Og
微粉義絞IOg采用以下生产工艺制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒胶囊(lMf80g山嵛酸甘油酯和40g棕榈酸加入于1800ml氯仿中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相；(2)将IOOg盐酸雷尼替丁、80g泊洛沙姆188和80g吐温80溶解于2200g水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(3)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(4)减压除掉氯仿，得到半透明初乳；(5)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到2000g的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液；(6)然后分5次加入IlOg枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经O. 22 μ m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒；(7)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和150g淀粉、150g乳糖、20g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入20%聚维酮K30的30%的乙醇溶液70ml制备软材，18目筛制粒，干燥；(8)将干颗粒和IOg微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；(9)装袋，制得1000袋盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒颗粒。
对比例1-3采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表I中所示的对比例1-3中的成分分别制成盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒片、胶囊和颗粒剂表I对比例1-3中所用成分
权利要求
1.一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的成分制成 盞酸雷尼替丁I份枸橼酸铋钟0. 73-1. I份山嵛酸甘油醋0. 5-1份棕榈酸0. 2-0. 5份泊浪沙姆1880,:1-0, 8份吐温 800. 1-0. 8 份’ 其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。
2.根据权利要求I所述的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，其由包括以下重量配比的成分制成 盐酸雷尼替丁I份枸櫞酸铋钾0. 73-1, I #山嵛酸甘油酯0,8-1像棕榈酸0. 4-0, 5份泊洛沙姆1880.2-0. S份吐温 800. 2-0. 8 份， 其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1。
3.—种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备方法，该方法包括以下步骤 (a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相； (b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相； (c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟； Cd)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳； Ce)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液； Cf)然后分多次优选分5次加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0. 22 ii m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为氯仿；步骤(a)中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量与有机溶剂体积的比例为I :5-15(g/ml);在步骤(b)中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80总重量5-15倍的水(W/W)。
5.一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，其由盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料制成，其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的成分制成 盐酸雷尼替丁I份枸櫞酸4*钾0.73-1. I份山醫 酸甘油SI0. 5-1份棕榈酸0. 2-0. 5份泊洛沙姆請80,1-0.8份吐S 808.1-G. 8 份，其中山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量比为2:1 ;且泊洛沙姆188和吐温80的重量比为1:1 ;基于I重量份的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒而言，其他药用辅料的量为0. 3-0. 8重量份，所述要用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
6.根据权利要求5所述的盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂，其中所述盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒由包括以下重量配比的成分制成 盐酸雷尼替丁I份枸橼酸铋钾0. 73-L I份山嵛酸甘油酿0. 8-1份棕榈酸0. 4-0. 5份泊洛沙姆1880,2-0.8份吐温 800. 2-0. 8 #
7.—种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备方法，该方法包括以下步骤 (1)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备将盐酸雷尼替丁、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、泊洛沙姆188、吐温80和枸橼酸铋钾一起制备成盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒； (2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和其他药用辅料混合制备盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(I)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒的制备包括以下子步骤 (a)将山嵛酸甘油酯和棕榈酸加入有机溶剂中，60°C恒温水浴加热，充分搅拌使其完全溶解，形成有机相； (b)将盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80溶解于水中，60°C恒温水浴加热，搅拌使其溶解，形成水相；(c)将有机相缓慢加入搅拌中的水相中，温度保持在60°C，继续搅拌30分钟；(d)减压除掉有机溶剂，得到半透明初乳； Ce)将得到的初乳，在1500转/分钟的搅拌条件下，快速加入到适量的冷水中，70MPa高压下匀质乳化6次，得到盐酸雷尼替丁脂质纳米粒混悬液； Cf)然后分多次加入枸橼酸铋钾，以500转/分钟搅拌均匀，经0. 22 m过滤，冷冻干燥，得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在子步骤(a)中，所述的山嵛酸甘油酯和棕榈酸的重量与有机溶剂体积的比例为I :5-15 (g/ml);在子步骤(b)中，加入盐酸雷尼替丁、泊洛沙姆188和吐温80总重量5-15倍的水(W/W);在子步骤(f)中，分5次加入枸橼酸铋钾。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤(2)盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂的制备包括以下子步骤 (g)将盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒和稀释剂、崩解剂混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过18目筛制粒,干燥； (h)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过过20目筛整粒； (i)压片、填充胶囊或装袋，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂及其制备方法，以难溶于水的脂质溶入有机溶剂构成油相，以盐酸雷尼替丁和亲水性表面活性剂的水溶液为水相，采用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，将盐酸雷尼替丁包载于固体脂质纳米粒中，再与枸橼酸铋钾混合，制得盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒，最后将固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的固体脂质纳米粒制剂载药量高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，具有更好的缓释和控释效果，并利于枸橼酸铋钾释放以覆盖在胃肠道溃疡表面发挥溃疡隔离剂作用。制备方法的设备简单，易于操作，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。
文档编号A61K47/34GK102697765SQ20121022395
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月29日 优先权日2012年6月29日
发明者陶灵刚 申请人:海南灵康制药有限公司