新的吡唑衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于阿兹海默病的新的治疗手段。具体来说，提供了一种由下列通式（I）表示的化合物或其盐，其中Ar1表示2-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基等，并且Ar2表示1H-吲哚-6-基等。
【专利说明】新的吡唑衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的化合物，使用所述化合物的tau蛋白聚集抑制剂、β -分泌酶抑制剂和淀粉样β -蛋白聚集抑制剂，以及使用它们用于预防或治疗诸如痴呆症和阿兹海默病的疾病的药物组合物。
【背景技术】
[0002]近年来，伴随着社会的快速老龄化，老年痴呆症已变成严重的医学和社会问题，对有效的抗痴呆症药物的开发存在着极大需求。已有非常多关于阿茨海默病的研究，但是其病因尚未清楚地确定。一种阿兹海默病药物Ariapt是基于其乙酰胆碱酯酶抑制剂活性。这种药物作为对症疗法非常有用，但不是用于基础疗法的药物。
[0003]阿兹海默病被认为由淀粉样β -蛋白(在后文中也称为Αβ )聚集、tau蛋白的聚集等引起。因此，能够抑制这些蛋白质聚集的物质，是用于阿茨海默病的基础治疗剂的潜在候选物。
[0004]Yang等已报道，姜黄素具有A β聚集抑制活性、A β聚集体解聚活性等(非专利文献I)。本发明的发明人揭示，姜黄素及其衍生物对参与Αβ的产生的分泌酶具有抑制活性(专利文献I和2)。Narlawar等已通过用批唑环代替1，3-二羰基组成部分合成了姜黄素衍生物，并报道了这些化合物具有tau蛋白聚集抑制活性(非专利文献2)。
[0005]引用列表
[0006]专利文献
[0007]专利文献1:TO2008/066151
[0008]专利文献2:W02009/145219
[0009]非专利文献
[0010]非专利文献1:
[0011]Fusheng Yang 等，J.Biol.Chem.2005，Febl8; 280 (7) 5892-5901
[0012]非专利文献2:
[0013]Rajeshwar Narlawar 等，ChemMedChem2008, 3, 165-172
[0014]发明概述
[0015]技术问题
[0016]正如上面的文献中所述，姜黄素衍生物可能是用于阿茨海默病的基础治疗剂的有希望的候选物。因此，在这种技术背景下，本发明的目的是提供用于阿兹海默病的新的治疗手段。
[0017]问题的解决方案
[0018]本发明人成功地制造了与已知化合物不同的新化合物，并发现所述化合物具有出色的药理活性。本发明人进一步进行了广泛研究，以完成本发明。
[0019]作为为解决上述问题而进行的广泛调查的结果，本发明人通过用吡唑环代替1，3- 二羰基组成部分并用取代基代替位于两端的至少一个4-羟基-3-甲氧基苯基，合成了姜黄素衍生物，并发现所述姜黄素衍生物具有强的tau蛋白聚集抑制活性。本发明人还发现，这种衍生物具有高的脑部穿透性，并且还具有β_分泌酶抑制活性和A β聚集抑制活性。
[0020]在非专利文献2等中描述了姜黄素的1，3- 二羰基组成部分被吡唑环代替的姜黄素衍生物。在专利文献I和2等中描述了姜黄素的两个末端处的至少一个4-羟基-3-甲氧基苯基被取代基代替的姜黄素衍生物。然而，具有吡唑环并且两个末端处的至少一个4-羟基-3-甲氧基苯基被取代基代替的姜黄素衍生物，是在已知文献中尚未公开过的新化合物。
[0021]在非专利文献2中描述了姜黄素衍生物的tau蛋白聚集抑制活性。在该文献中，吡唑环I位处的氮原子被各种不同基团代替，并且衍生物的tau蛋白聚集抑制活性随着引入到环中的基团而显著变化。然而，没有对两个末端处的苯环做出修饰，因此所有合成的衍生物都与姜黄素一样具有4-羟基-3-甲氧基苯基。因此，预计阅读过非专利文献2的本领域技术人员会认为引入到吡唑环中的基团对tau蛋白聚集抑制活性起到重要作用，并且在两个末端处的4-羟基-3-甲氧基苯基与tau蛋白聚集抑制活性无关。因此，本领域技术人员不会尝试用取代基代替4-羟基-3-甲氧基苯基。
[0022]基于上述发现完成了本发明。
[0023]也就是说，本发明涉及下述项。
[0024][I] 一种由下列通式(I)表示的化合物或其盐:
[0025]
【权利要求】
1.一种由下列通式(I)表示的化合物或其盐:
2.权利要求1的化合物或其盐，其中通式(I)中的R是氢。
3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是任选地具有取代基的苯基。
4.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是具有任选地具有取代基的Cu烷氧基的苯基。
5.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是具有被任选地具有取代基的杂环烷基取代的CV3烷氧基的苯基、具有被任选地具有取代基的环烷基取代的Cp3烧氧基的苯基、具有被任选地具有取代基的杂芳基取代的Ci_3烷氧基的苯基、具有被任选地具有取代基的芳基取代的Cu烷氧基的苯基、具有被任选地具有取代基的二烷基氨基取代的(V3烷氧基的苯基、具有被任选地具有取代基的烷氧基取代的Ci_3烷氧基的苯基或具有被任选地具有取代基的烷基取代的Cu烷氧基的苯基。
6.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是具有四氢呋喃-3-基甲氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、2-(4-苄基哌嗪基)乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、β-D-吡喃葡萄糖基氧基、2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基或2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基的苯基。
7.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是2-甲氧基_4_(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基、2-甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、2-甲氧基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基、2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基、2-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(β-D-吡喃葡萄糖基)氧基-2-甲氧基苯基、4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基、4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、3-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基、3-甲氧基-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、2-[2-(4_苄基哌嗪基)乙氧基]-4-甲氧基苯基、4- 二乙基氨基-2- (2-吗啉代乙氧基)苯基、4- 二甲基氨基-2- (2-吗琳代乙氧基)苯基、4- 二乙基氣基-2-(2-吗琳代乙氧基)苯基、4- 二乙基氣基-2-(2-批略烷基乙氧基)苯基或4_ 二乙基氛基_2_[2_ (喊唳-1-基)乙氧基]苯基。
8.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是具有吡啶-2-基甲氧基、吡啶_3_基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基或1-批略基甲氧基的苯基。
9.权利要求1或2的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar1是4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、2-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、2- [2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、2_(2_吗琳代乙氧基)_4_(吡唳_2_基甲氧基)苯基、2_(2_吡略烷基乙氧基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、2-[2-(4_甲基哌嗪基)乙氧基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、3-甲氧基-4-(批淀~2~基甲氧基)苯基、2-羟基-4-(批淀~2~基甲氧基)苯基、3-(吡淀~2~基甲氧基)苯基、2_甲氧基-3-(吡淀~2~基甲氧基)苯基、4_甲氧基-3-(批淀-2-基甲氧基)苯基、3-甲氧基_5_ (吡淀_2-基甲氧基)苯基、2-甲氧基_5_ (吡淀-2-基甲氧基)苯基、2_(吡唳-2-基甲氧基)苯基、4_甲氧基_2_(吡唳-2-基甲氧基)苯基、5-甲氧基-2-(吡淀~2~基甲氧基)苯基、2-硝基-5-(吡淀-3-基甲氧基)苯基、4- _.乙基氛基_2_(吡啶_3_基甲氧基)苯基或2_甲氧基_2_(1_批略基甲氧基)苯基。
10.权利要求1至9任一项的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar2是任选地具有取代基的双环的同素环基或杂环基。
11.权利要求1至9任一项的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar2是任选地具有取代基的双环的杂环基。
12.权利要求11的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar2是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并三唑-5-基、苯并咪唑-5-基、喹喔啉-6-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、IH-吲唑-5-基、7-氮杂吲哚-3-基、喹啉-2-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、I，4-苯并二噁烷-6-基、I，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、色酮-3-基、香豆素-6-基、7-甲氧基香豆素-4-基或4-甲氧基香豆素-6-基。
13.权利要求11的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar2是具有甲基、乙基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、羟基或硝基的双环的杂环基。
14.权利要求11的化合物或其盐，其中通式(I)中的Ar2是1-甲基吲哚_6_基、1-甲基吲哚-2-基、1-甲基吲哚-3-基、1-乙基吲哚-6-基、1-苄基吲哚-3-基、1-苄基吲哚-6-基、1-乙酰基吲哚-3-基、1-乙酰基吲哚-6-基、1-苯甲酰基吲哚-3-基、1-叔丁氧基羰基吲哚-5-基、1-甲磺酰基吲哚-3-基、1-甲磺酰基吲哚-6-基、1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基、1-对甲苯磺酰基吲哚-6-基、4-羟基吲哚-3-基或4-硝基吲哚-3-基。
15.tau蛋白聚集抑制剂，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐作为活性成分。
16.β -分泌酶抑制剂，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐作为活性成分。
17.淀粉样β-蛋白聚集抑制剂，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐作为活性成分。
18.—种药物组合物，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐作为活性成分。
19.权利要求18的药物组合物，其用于预防或治疗涉及tau蛋白、β-分泌酶或淀粉样β-蛋白的疾病。
20.权利要求18的药物组合物，其用于预防或治疗阿兹海默病。
21.一种口服或肠胃外制剂，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐以及一种或多种可药用载体。
22.—种由下列通式(II)表示的化合物或其盐:
【文档编号】A61K31/7004GK103717588SQ201280018034
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月11日
【发明者】杉本八郎, 奥田充显, 高桥孝志, 土黑一郎, 铃木秀孝, 中山真一 申请人:法玛艾特股份有限公司