专利名称：具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用。
背景技术：
Hedgehog 基因是在 1980s 早期由 Wieschaus 和 Nusslein-VolIhard 在果妮中首次发现。Hedgehog(Hh)信号通路主要由分泌型糖蛋白配体Hedgehog、跨膜蛋白受体Ptched(Ptch)、跨膜蛋白Smoothened(Smo)、核转录因子Gli蛋白及下游革巴基因组成。正常体内，组织Hh配体表达关闭，Ptch与Smo结合抑制Smo的活性,该通路处于关闭状态。当Hh与Ptch结合，解除了 Ptch对Smo的抑制作用，Smo将信号传导至细胞质内，激活下游Gli转录因子进而活化整个信号通 路。近年来，Hh信号通路与肿瘤的关系日益受到人们的重视。有文献表明，在正常条件下，Hedgehog (Hh)信号通路在胚胎时期调控组织细胞的生长和分化。胚胎发育成熟后，该通路进入关闭状态。另有多项研究表明，Hh信号通路的异常激活与多种肿瘤密切相关，如皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、胰腺癌等。因此，阻断肿瘤细胞中的Hh信号通路将是人类治疗肿瘤的一个新的有效手段。随着研究的进行，Hh信号通路在肿瘤发生、发展过程中的作用也越来越清晰。在大量的人类肿瘤细胞中，Hh信号通路持续激活并调控下游的基因转录，从而参与肿瘤的增殖分化、细胞凋亡、血管新生和侵袭转移。因此针对Hh信号通路的靶向抑制也成为抗癌治疗的热点。有文献记载Hh信号通路的抑制剂主要分为3类:Shh抑制剂、Smo抑制剂和Gli转录抑制剂。其中Smo抑制剂Cyclopamine能抑制Smo的活性，阻止Hh信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。近年来，Cyclopamine及其衍生物作为抗肿瘤药物的研究在国外发展迅速。有些已进入临床阶段，其中GDC-0449在2012年初已被FDA批准上市用于治疗基地细胞癌(BCC)，而⑶C-0449治疗其他多种实体瘤的研究也进入临床11/ I期。综上所述，Hh信号通路为抗肿瘤药物的研发提供了一个很有前途的靶点。然而，目前唯——个上市的Hh信号通路抑制剂⑶C-0449在应用中也存在一些问题，比如无论GDC-0449的用量加到多大，在患者体内都无法达到更高的血药浓度，而且对于某些Smo位点的突变，⑶C-0449药效降低甚至无效。
发明内容
本发明的目的就是要提供针对Smo靶点抑制Hh信号通路的具有抗肿瘤活性的化合物及其药用盐，以用于制备抗肿瘤药物。本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。本发明的进一步的目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。本发明的更进一步的目的是提供一种以上述化合物及其药用盐为有效成份的药物组合物。
为实现上述目的，本发明的技术方案为:一种式(I )所示的化合物或其药学上可以接受的盐R*
权利要求
1.一种式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可以接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R5为杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基、羟基取代的4，6，8元单杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于为以下化合物之
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于为以下化合物之
6.权利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，由化合物.7 (式II所示)制备式(I )所示的化合物，所述化合物7的结构为:
7.权利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可药物接受的盐，其特征在于，在制备抗肿瘤药物方面的应用。
8.根据权利要求7所述的化合物或其可药物接受的盐，其特征在于，所述肿瘤为与Hh信号通路持续激活相关的肿瘤。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药物接受的盐，其特征在于，所述肿瘤为:皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌或胰腺癌。
10.药物组合物，其特征在于，其中含权利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可药物接受的盐作为有效成份，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)所示具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用。其中，R1,R2,R3,R4R5如说明书所述，本发明的化合物及其可药用盐对与Hh信号通路持续激活相关肿瘤的癌细胞生长的抑制作用与GDC-0449相当甚至优于GDC-0449，从而为相关肿瘤的治疗提供新的选择。
文档编号A61P35/02GK103214456SQ20131013933
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月20日 优先权日2013年4月20日
发明者郎恒元, 余科, 赵荟 申请人:郎恒元, 复旦大学