一种蒽醌并噻唑化合物、其制备方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种以5,7-二羟基蒽醌[2,1-d]噻唑为母核的化合物，其具有以下通式，还涉及其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明以传统天然产物大黄酸为起始原料，通过温和的反应条件合成了一系列抗肿瘤活性较高的化合物。本发明的优选化合物的体外抗肿瘤活性较大黄酸强30倍以上。
【专利说明】一种蒽醌并噻唑化合物、其制备方法及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以5, 7-二羟基蒽醌[2, Ι-d]噻唑为母核的化合物，还涉及其制备 方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。拓扑异构酶 抑制剂是目前临床上应用最多的五大类抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺癌等多 种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的临床一线药物。拓扑异构酶抑制剂分为两 类：拓扑异构酶I抑制剂，主要是喜树碱及其衍生物；拓扑异构酶II抑制剂分为嵌入型与 非嵌入型。嵌入型拓扑异构酶II抑制剂结构各不相同，通常有平面芳香结构，可以嵌入DNA 碱基对之间，妨碍正常的DNA功能，主要有放线菌素 D及阿霉素类。非嵌入型拓扑异构酶II 抑制剂包括表鬼白毒素类和一些异黄酮类。
[0003] 目前常用的拓扑异构酶II抑制剂包括依托泊苷（etoposide)、替尼泊 苷（teniposide)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)等。长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶II作为抗癌祀点的有效性。但 现有药物的毒副作用往往限制其使用。多柔比星是临床广泛应用的拓扑异构酶II抑制剂， 对多种肿瘤均有很好的治疗效果，但它除了抑制拓扑异构酶II的作用外，还产生羟基自由 基；由于心肌对羟基自由基的损伤作用非常敏感，因此多柔比星易对心脏产生累积性损伤 而致命，严重限制了它的应用。米托蒽醌抗肿瘤活性高于环磷酰胺、长春新碱和氟尿嘧啶， 对乳腺癌有明显疗效，对恶性淋巴瘤疗效也较好。但米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发 性白血病的危险。因此临床上迫切需要更加安全、有效的拓扑异构酶抑制性抗肿瘤药物。
[0004] 大黄酸是一种含有蒽醌母核的传统中药，由于其良好的生物活性得到长久的应 用，主要用于治疗便秘、消化系统及血液系统疾病。研究发现，大黄酸具有一定的抗肿瘤活 性。将大黄酸与多柔比星联合作用于肿瘤细胞，能明显提高肿瘤细胞抑制率。但是其抗肿 瘤活性较低（Κ 5(ι:80-100μΜ)，严重妨碍了其进一步的临床开发。为了提高大黄酸的抗肿瘤 活性，我们对其进行结构改造，设计合成了一系列新型2位取代的5, 7-二羟基蒽醌[2, 1-d] 噻唑化合物，获得了 一类新型的抗肿瘤化合物。
[0005] 发明人从提高抗肿瘤活性、降低毒副作用、改善理化性质的角度出发，首先对大黄 酸3位羧基进行改造，设计合成了一类2-取代5, 7-二羟基蒽醌[2, ι-d]噻唑化合物。本 发明所设计合成的2位取代的5, 7-二羟基蒽醌[2, Ι-d]噻唑化合物比大黄酸增加了一个 杂环，增加了水溶性基团，提高了溶解性。实验证明本发明所设计合成的化合物在体外肿瘤 细胞生长抑制实验中表现出很强的抑制能力，为全新结构的抗肿瘤化合物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种新型的2位取代的5, 7-二羟基蒽醌[2, Ι-d]噻唑化合 物，其具有通式（I )所示的结构。
[0007]
[0008] 其中，
【权利要求】
1. 一种2位取代的5, 7-二羟基蒽醌[2, ι-d]噻唑化合物，其具有以下通式（I)所示的 结构。
通式（I) 其中， &、R2选自以下基团：未取代或者由羟基取代的C1?CIO直链或支链烷基，或者Rp R2 和与它们相连的氮原子一起形成含有1?3个N、0或S原子的5?7元杂环，该杂环未被 取代或者在碳或氮原子上被取代基R3取代； 其中，R3为羟基、未取代或由R4取代的C1?C10直链或支链烷基、C1?C10烷氧基羰 基、羰基、未取代或由C1?C10烷基取代的氨基、C3?C8环烷基； 其中，R4为羟基、未取代或由C1?C10烷基取代的氨基、含有1?3个N、0或S原子 的5?7元杂环，所述R4中的该杂环未被取代或者被C1?C10直链或支链烧基取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 &、R2选自未取代或者由羟基取代的C1?C6直链或支链烷基，或者Rp R2和与它们相 连的氮原子一起形成含有1?3个N、0或S原子的5?7元杂环，该杂环未被取代或者在 碳或氮原子上被取代基R3取代； 其中，R3为未取代或由R4取代的C1?C6直链或支链烷基、未取代或由C1?C6烷基 取代的氨基、C3?C6环烷基； 其中，R4为羟基、未取代或由C1?C6烷基取代的氨基、含有1?2个N或0原子的5? 6元杂环，所述R4中的该杂环未被取代或者被C1?C6直链或支链烧基取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中 &、R2和与它们相连的氮原子一起形成
R3为未取代或由R4取代的乙基， 其中，R4为羟基、未取代或由C1?C10烷基取代的氨基、含有1?3个N、0或S原子 的5?7元杂环，所述R4中的该杂环未被取代或者被C1?C10直链或支链烧基取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中 所述化合物为以下化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为以下化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、 将大黄酸1在碱作用下，以无水二甲基甲酰胺（DMF)做溶剂与碘甲烷反应得化合物 2，其中所述碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠； b、 化合物2在碱水溶液中水解，生成化合物3,其中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾； c、 化合物3在三乙胺为碱的条件下与叠氮磷酸二苯酯反应生成化合物4 ; d、 化合物4在二氧六环溶液中回流，并用氢氧化钠水溶液回流，得到柯提斯重排后的 化合物5 ; e、 化合物5在银盐催化作用下发生碘卤代反应得化合物6,其中银盐为硫酸银、醋酸银 和碘化银； f、 化合物6在二甲基甲酰胺（DMF)作溶剂，碳酸钾催化下与胺NRiR2H及二硫化碳反应 得到一系列产物7 ; g、 中间体7与三氯化铝、硫醇或者三溴化硼反应，脱甲基得一系列最终产物8 ; 其中，所述&和R2与权利要求1中所述的化合物的&和R2的定义相同。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过以下步骤制备化合物13以得到上述步骤f 中的部分试剂，然后，通过上述的步骤f、g，制得不同的化合物15,其中，R4的定义与前述的 化合物中的定义相同：
a、 将化合物9溶于四氢呋喃（THF)溶液与二碳酸二叔丁酯（（Boc)20)反应得化合物10 ; b、 化合物10在二甲氨基吡啶（DMAP)催化下，以三乙胺作碱，在无水四氢呋喃（THF)溶 液中与甲基磺酰氯反应，生成化合物11 ; c、 化合物11在碘化钠催化条件下与取代胺反应生成化合物12 ; d、 化合物12在二氯甲烷溶液中与三氟乙酸反应得到化合物13 ; e、 化合物13与6在二甲基甲酰胺（DMF)作溶剂，碳酸钾催化下与胺及二硫化碳反应得 到一系列产物14a-k ; f、 中间体14a_k与三溴化硼反应，脱甲基得一系列最终产物15a_k。
8. -种药物组合物，其包括治疗有效量的通式1的化合物及药学上可接受的载体。
9. 根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药 物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中，所述的肿瘤包括：人肺癌A549和人宫颈癌 HeLa〇
【文档编号】A61K31/5377GK104250246SQ201310264590
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2013年6月27日
【发明者】杨春皓, 缪泽鸿, 岳智洲, 梁玉坤, 冯建明, 李佳昕, 贺茜 申请人:中国科学院上海药物研究所