异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的联合应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的联合应用，具体地公开了一种组合物，包括：(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物，并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1：1000至1000：1。本发明还公开了一种活性成分组合、药盒、药物组合物及其它们在制备抗癌药物中的用途。本发明的组合物、活性成分组合和药盒具有优异的抑制癌细胞生长的作用。
【专利说明】异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的 联合应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和 激酶抑制剂类抗癌药物的组合物、药盒和药物组合物，以及其在制备治疗癌症药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的 化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破 坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限，且易引起治疗相关的不良反应。而 靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经 验的随机筛选，过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物开发。许多 由靶向策略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗效。
[0003] 随着分子生物学的发展，基于肿瘤分子机制的肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大 进展。蛋白激酶抑制剂是目前肿瘤靶向治疗药物研究的重点之一，通过阻碍细胞内分子传 导通路，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展。然而，单纯使用激酶抑制剂的药效有限 并存在一定的毒副作用。因此，临床治疗癌症急需治疗效果显著并且毒副作用小的药物组 合。
[0004] 异硫氰酸酯类化合物（ITCs)源自于人类最普遍食用的蔬菜。国内外同行对其的 研究已达数十年，通过体内外动物实验发现了 ITCs对多种癌症具有有效的预防作用，流行 病学研究也证实了摄入含有ITCs的蔬菜能够有效地减少人类患各种癌症的风险。基础研 究表明ITCs是既能抑制异常的DNA甲基化又能抑制组蛋白脱乙酰基酶的双重抑制剂，可用 于治疗和预防恶性肿瘤。而且由于其为日常食物成分，人们的耐受性高而毒副作用小，是与 其他抗癌药物联合应用的理想活性成分。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、药盒以及活性成分的组合， 及其在制备癌症治疗药物中的用途，利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗癌症的效 果。
[0006] 本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
[0007] (A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其 衍生物；
[0008] (B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物；
[0009] 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000 :1。
[0010] 在另一优选例中，第一活性成分与第二活性成分的质量比优选为范围为1:100至 100 :1、更优选范围为1:10至100 :1。
[0011] 在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为1%至99%，以组合物活性成分的总 重量计。优选为10%至99%，更优选为20%至99%。
[0012] 在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为1%至99%，以组合物活性成分的总 重量计。优选为1%至90%，更优选为1%至80%。
[0013] 在另一优选例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0014] A-NCS (式 I)
[0015] 在式I中：
[0016] NCS为异硫氰酸酯基；
[0017] A 为一XR1 或一CR2R3R4，其中
[0018] X 为-(CH2) n-，n 为 0-6 的整数；
[0019] R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚 硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0020] 所述的"取代"指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲 基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、 二氣甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0021] R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或CV3烷基；
【权利要求】
1. 一种组合物，其特征在于，所述组合物包括： (A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氯酸醋类化合物或其衍生 物； 炬）治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物； 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000 ;1〇〇〇-1。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物 或如式（II)所示的衍生物： A-NCS 巧 I) 在式I中： NCS为异硫氯酸醋基； A 为一XRi 或一CR2R3R4,其中 X为-(CH2)n-，n为0-6的整数； Ri为甲基、叔了基、异丙基、甲硫基、甲氧基、帰丙基、甲代帰丙基、环己基、甲基亚硫醜 基、蔡基、甲基环己基、吗晰基、二己基氨基、苯甲醜基、己氧基撰基、叔辛基、氯原子、H甲基 娃基、取代或未取代的苯基； 所述的"取代"指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：团素原子、甲基、漠 甲基、己基、甲氧基、硝基、叠氮基、二氣甲基、二氣甲氧基、甲硫基、氛基、二氣甲氧基、二氣 甲硫基、叔下氧基撰基、己氧基撰基； 尺2、Rs、R4各自独立地为H、苯基或焼基；
在式II中： A如通式I中所定义； 咕为氨或通过硫原子与.
.的碳原子连接的衍生自W下化合物的基团：N-己醜半 脫氨酸、谷脫甘肤、半脫氨酸（Ci_e焼基）醋、半脫氨醜氨基酸和半脫氨醜氨基酸（Ci_e焼基） 醋。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分选自下组：异硫氯酸 醋、异硫氯酸醋的N-己醜半脫氨酸加合物或其组合； 其中，所述异硫氯酸醋选自下组：苯基异硫氯酸己醋、异硫氯酸环己基醋、4-甲氧基予 基异硫氯酸醋、异硫氯酸4-氯予醋、3-苯基丙基异硫氯酸醋、4-苯下基异硫氯酸醋、6-苯 基己基异硫氯酸醋、H苯基甲基异硫氯酸醋、1-异硫氯酸-4-甲賴醜基下焼(莱酿硫焼)、异 硫氯酸a -甲基予醋、异硫氯酸己醋、异硫氯酸甲基环己醋、1-蔡异硫氯酸醋、2-氯苯基异 硫氯酸醋、2-漠苯基异硫氯酸醋、3-氯苯基异硫氯酸醋、3-漠苯基异硫氯酸醋、3-硝基苯基 异硫氯酸醋、4-叠氮苯异硫氯酸醋、4-氣苯基异硫氯酸醋、4-氯苯基异硫氯酸醋、4-漠苯 基异硫氯酸醋、4-硝基苯基异硫氯酸醋、己氧撰基异硫氯酸醋、叔辛基异硫氯酸醋、对甲苯 异硫氯酸醋、苯甲醜基异硫氯酸醋、邻甲苯异硫氯酸醋、间甲苯异硫氯酸醋、2, 3, 4-H氣苯 基异硫氯酸醋、2, 5-二甲氧基苯基异硫氯酸醋、2-(4-吗晰）己基异硫氯酸醋、2-( H氣甲
基）苯基异硫氯酸醋、2-(二氣甲氧基）苯基异硫氯酸醋、2-(甲硫基）苯基异硫氯酸醋、 2-氣-5-(H氣甲基）苯基异硫氯酸醋、3,5-双（H氣甲基）苯基异硫氯酸醋、3-(4-吗 晰基）丙基异硫氯酸醋、3-(H氣甲基）苯基异硫氯酸醋、3-(二己基氨基）丙基异硫氯酸 醋、3-(甲硫基）丙基异硫氯酸醋、3-(甲硫基）苯基异硫氯酸醋、3-氯基苯基异硫氯酸醋、 4-(H氣甲基）苯基异硫氯酸醋、4-(H氣甲氧基）苯基异硫氯酸醋、4-(H氣甲硫基）苯基 异硫氯酸醋、4-(二氣甲氧基）苯基异硫氯酸醋、4-(甲硫基）苯基异硫氯酸醋、4-氯基苯基 异硫氯酸醋、4-漠-2-氣苯基异硫氯酸醋、4-甲氧基苯基异硫氯酸醋、甲代帰丙基异硫氯酸 醋、2-(4-异硫氯酸苯氧基）甲苯賴酸己醋、异硫氯酸2-氯己醋、异硫氯酸（2-氣苯）醋、异 硫氯酸（3-氣苯）醋、异硫氯酸下醋、异硫氯酸H甲基娃醋、异硫氯酸丙醋、异硫氯酸己醋、 异硫氯酸叔下醋、异硫氯酸异丙醋、异硫氯酸帰丙醋、异硫氯酸甲醋、异硫氯酸苯己醋、异硫 氯酸苯甲醋、异硫氯酸苯醋、2, 4, 5- H氯异硫氯酸苯醋、2, 4, 6- H氯异硫氯酸苯醋、2, 4-二 氣异硫氯酸苯醋、2, 5-二氣异硫氯酸苯醋、2, 6-二氣异硫氯酸苯醋、2, 6-二甲基异硫氯酸 苯醋、2-己基异硫氯酸苯醋、2-氯-4-硝基异硫氯酸苯醋、3-甲氧基异硫氯酸苯醋、4-(漠 甲基）异硫氯酸苯醋、4-己基异硫氯酸苯醋、5-氯-2-甲基异硫氯酸苯醋、1，4-二硫异氯酸 醋下焼、2-氯-5-( H氣甲基）异硫氯酸苯醋、2-甲氧基-4-硝基异硫氯酸苯醋、3, 4, 5-H 甲氧基异硫氯酸苯醋、3-(H氣甲硫基）异硫氯酸苯醋、4-氯-3-(H氣甲基）异硫氯酸苯 醋、4-甲基-3-( H氣甲基）异硫氯酸苯醋、2, 3-二氯苯基异硫代氯酸醋、2, 4-二氯苯基异 硫代氯酸醋、2, 5-二氯苯基异硫代氯酸醋、2, 6-二氯苯基异硫代氯酸醋、2-(4-氯苯基）己 基异硫代氯酸醋、2-(己氧基撰基）苯基异硫代氯酸醋、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氯酸 醋、2-甲氧基苯基硫代异氯酸醋、2-甲焼氧基己基硫代异氯酸醋、3, 4-二氯苯基异硫代氯 酸醋、3, 5-二氯苯基异硫代氯酸醋、4-氣-3-( H氣甲基）苯基异硫代氯酸醋、4-楓苯基异 硫代氯酸醋、3-异硫氯基苯甲酸叔下醋、4-异硫氯基苯甲酸叔下醋、异硫氯酸二苯己醋。
4. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种或 多种；酪氨酸受体激酶抑制剂、酪氨酸非受体激酶抑制剂、多祀点激酶抑制剂、丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶抑制剂、磯脂醜肌-3激酶抑制剂、雷帕霉素（PI3K-AKTmT0R)信号通路抑制 齐U、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、组蛋白去己酸化酶化DAC) 抑制剂、26S蛋白酶的抑制剂、H氧化二神。
5. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自下组中的一种 或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕哇帕尼、索拉非尼、伯舒替尼、克哇替 尼、达沙替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、凡德他尼、索尼替尼、西地拉尼、多维替尼、 莫替沙尼、米巧妥林、威罗菲尼、Hesperadin、MK0457、ZM447439、依维莫司、西罗莫司、罗 米地辛、伏立诺他、H氧化二神、测替佐米、沃曼青霉素、Flavopiridol、Staurosporine、 Roscovitine、搬皮素衍生物、說玉红衍生物。
6. -种药盒，其特征在于，所述的药盒包括： (A)含有异硫氯酸醋类化合物或其衍生物的第一制剂； 炬）含有激酶抑制剂类抗癌药物的第二制剂； (C)使用说明书。
7. -种活性成分的组合，其特征在于，所述组合包括W下组分或由W下组分组合而 成： (A)第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氯酸醋类化合物或其衍生物； 炬）第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物。
8. 如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，所述组合物用于制备抑制癌细胞 的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌细胞来自W下癌症；和/或所述癌症 选自；前列腺癌、肺癌、肝癌、乳癌、肾癌、大肠直肠癌、膀脫癌、膜腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、 宫颈癌、皮肤癌、白血病、骨肉瘤、非何杰金淋己瘤、黑色素瘤或结肠癌。
10. -种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，其特征在于，包括步骤；使用权利要求 1所述的组合物或权利要求7所述的活性成分的组合，来抑制癌细胞的生长。
11. 一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有： (A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氯酸醋类化合物或其衍生 物； 炬）治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物； (C)药学上可接受的载体， 并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000 ;1。
【文档编号】A61K45/00GK104415332SQ201310364101
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月20日 优先权日:2013年8月20日
【发明者】程景才, 张春侠, 程志维 申请人:无锡杰西医药科技有限公司