异型双功能全选择素抑制剂的制作方法
【专利摘要】提供了用于调节由选择素结合介导的体内和体外过程的化合物和方法。更具体地，描述了选择素调节剂及其用途，其中调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的所述选择素调节剂包含特定的糖模拟物，所述糖模拟物单独存在或与被称为BASA(苄氨基磺酸)的一类化合物中的成员连接或与被称为BACA(苄氨基羧酸)的一类化合物中的成员连接。
【专利说明】异型双功能全选择素抑制剂
[0001]发明背景发明领域
[0002]本发明通常涉及用于调节由选择素结合介导的过程的化合物、组合物和方法，并且更特别地涉及选择素调节剂及其用途，其中调节选择素介导的功能的所述选择素调节剂包含特定的糖模拟物，所述糖模拟物单独存在或与被称为BASAs (苄氨基磺酸)的一类化合物中的成员连接或与被称为BACAs (苄氨基羧酸)的一类化合物中的成员连接。
[0003]相关技术的描述
[0004]当组织被感染或受损时，炎性过程将白细胞和其它免疫系统成分引导至感染或损伤部位。在该过程中，白细胞在微生物的吞没和消化中起重要作用。因此，将白细胞征集至受感染的或受损的组织对于进行有效的免疫防御是关键的。
[0005]选择素是一类结构类似的细胞表面受体，其对于介导白细胞与内皮细胞结合是重要的。这些蛋白质是I型膜蛋白，并由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、不同数目的补体受体相关重复、疏水性结构域跨越区以及胞质结构域组成。结合相互作用看来是由选择素的凝集素结构域与多种碳水化合物配体的接触介导的。
[0006]存在三种已知的选择素:E-选择素、P-选择素和L-选择素。E-选择素发现于成线状排列于毛细血管内壁的活化的内皮细胞的表面上。E-选择素与碳水化合物Sialyl-LewiSx(唾液酸化的Lewisx) (SLex)结合，SLex作为糖蛋白或糖脂存在于某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上，并帮助这些细胞在周围组织被感染或被损伤的区域与毛细血管壁粘附；并且E-选择素还与Sialyl-LewiSa (唾液酸化的Lewisa) (SLea)结合，SLea在多种肿瘤细胞上表达。P-选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别SLex和SLea，但P-选择素还包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。通常当毛细血管邻近的组织被感染或被损伤时，E-选择素和P-选择素的表达增加。L-选择素在白细胞上表达。选择素介导的细胞间粘附是选择素介导的功能的实例。
[0007]选择素介导的功能的调节剂包括PSGL-1蛋白(及更小的肽片段)、岩藻多糖、甘草甜素(和衍生物)、抗选择素抗体、硫酸化乳糖衍生物以及肝素。由于活性不够、毒性、缺乏特异性、差的ADME特性和/或材料的可用性，上述调节剂均显示不适用于药物开发。
[0008]尽管选择素介导的细胞粘附对于对抗感染和破坏外来物质是必需的，但是在某些情况下这样的细胞粘附是不期望的或过度的，这导致组织损伤，而不是修复。例如，很多病理学(如自身免疫病和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及异常的白细胞粘附。这种异常的细胞粘附也可在移植和移植物排斥反应中起作用。此外，某些循环癌细胞看来是利用了炎性机制来结合活化的内皮。在这种情况下，选择素介导的细胞间粘附的调节可以是期望的。
[0009]因此，现有技术中需要鉴别选择素介导的功能的抑制剂，如选择素依赖的细胞粘附的抑制剂，并需要开发用这样的化合物抑制与过度的选择素活性相关的疾病状态的方法。本发明满足了这些需要并进一步提供了其它相关的优势。[0010]发明的简要描述
[0011]简而言之，本发明提供了用于调节由选择素介导的过程的化合物、组合物和方法。在本发明中，调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的化合物包含单独存在的或与BASA或BACA连接的特定的糖模拟物。这样的化合物可与药物可接受的载体或稀释剂组合以形成药物组合物。所述化合物或组合物可用于调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的方法，如抑制选择素介导的细胞间粘附的方法。
[0012]本发明的一方面提供具有下列通式的化合物:
[0013]
【权利要求】
1.化合物或其生理可接受的盐，其具有下列通式:
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R6是
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R7是H。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中R9是环己烷。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R6是半乳糖。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R8是
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是-[C(=0)NH(CH2)nNHC(=0)]m(L)mZ，其中n、m、L和Z如权利要求1所定义。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中Z是苄氨基磺酸、苄氨基羧酸或聚乙二醇。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3是-O-C(=0) -X或-NH-C (=0) -X，其中X如权利要求1所定义。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中X是
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5是H。
14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L是聚乙二醇或噻 二唑。
15.组合物，其包含与药物可接受的载体或稀释剂组合的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐。
16.化合物或其生理可接受的盐，包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐，还包含诊断剂或治疗剂。
17.组合物，其包含与药物可接受的载体或稀释剂组合的权利要求16所述的化合物或其盐。
18.调节选择素介导的功能的方法，其包括使表达选择素的细胞与权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐接触，所述化合物或其盐的量为有效调节所述选择素的功能的量。
19.调节选择素介导的功能的方法，其包括使表达选择素的细胞与权利要求15所述的组合物接触，所述组合物的量为有效调节所述选择素的功能的量。
20.治疗患者的方法，包括向所述患者给予权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐，所述患者需要抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展，所述化合物或其盐的量为有效抑制所述疾病状态的发展的量。
21.治疗患者的方法,其包括向所述患者给予权利要求15所述的组合物,所述患者需要抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展，所述组合物的量为有效抑制所述疾病状态的发展的量。
22.抑制移植组织排斥反应的方法，包括向接受移植组织的所述患者给予权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐的量为有效抑制所述移植组织排斥反应的量。
23.抑制移植组织排斥反应的方法，其包括向接受移植组织的所述患者给予权利要求.15所述的组合物，所述组合物的量为有效抑制所述移植组织排斥反应的量。
24.将试剂靶向于表达选择素的细胞的方法，包括使表达选择素的细胞与权利要求16所述的化合物或其盐接触，所述化合物或其盐的量为有效地将诊断剂或治疗剂靶向于所述细胞的量。
25.将试剂靶向于表达选择素的细胞的方法，其包括使表达选择素的细胞与权利要求17所述的组合物接触,所述组合物的量为有效地将诊断剂或治疗剂祀向于所述细胞的量。
26.用于调节选择素介导的功能的方法中的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐。
27.用于治疗患者的方法中的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐，所述患者需要抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展。
28.用于抑制移植组织排斥反应的方法中的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐。
29.用于将诊断剂或治疗剂靶向于细胞的方法中的权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐。
30.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐在制备用于调节选择素介导的功能的药物中的用途。
31.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐在制备用于抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展的药物中的用途。
32.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐在制备用于抑制移植组织排斥反应的药物中的用途。
33.权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐在制备将诊断剂或治疗剂靶向于细胞的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/7056GK103626813SQ201310464420
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2006年9月1日 优先权日:2005年9月2日
【发明者】约翰·L·麦格纳尼, 小约翰·T·巴顿, 阿朗·K·萨卡, 谢尔盖·A·斯瓦洛夫斯基, 布特·恩斯特 申请人:糖模拟物有限公司