抗血栓化合物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及一种式I结构的PAR-1拮抗剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗血栓性疾病药物方面的用途。
【专利说明】抗血栓化合物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】。具体而言，涉及一种新结构的PAR-1拮抗剂、其制备方 法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗血栓性疾病药物方面的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白酶激活受体 1 (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的 抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连 锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血 栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗 剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病 (Acute Coronary Syndrome)。已经有几个 PAR-1 抑制剂处于临床研究（Chackalamannil S. , Thrombin Receptor (Protease Activated Receptor-1) Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem. , 2006， 必 G勿，5389-5403)。
[0003] 传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血 酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形 成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小 板类，如C0X-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤 维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。
[0004] 抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药 物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-1拮抗剂，则 具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。
[0005] 本发明公开了一种新的三唑希夫碱类PAR-1拮抗剂，可以用于制备抗动脉血栓疾 病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的化合物及其药学上可 以接受的盐。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种具有良好抗血栓形成活性的化合物及其药学上 可以接受的盐的方法，及其在治疗动脉血栓方面的应用。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明具有式I的化合物具有下述结构式： 合成上述化合物的方法为： ο
[0010] 化合物II和化合物πι在酸或者碱的催化下反应，得到希夫碱ιν;ιν与ν在碱存 在下反应得到化合物I。
[0011] 本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，包括但是不限于与各种无机酸如盐 酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等形成的盐，也包括与各种有机酸如乙酸、琥珀酸、马来酸、苹 果酸以及各种氨基酸等形成的盐。
[0012] 本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释 剂共同制成药物组合物。
[0013] 本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑 齐U、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
[0014] 本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、 蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一 种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维 素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解 剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾 崩解剂的一种或几种的组合物。
[0015] 本发明所述式I化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作为有效成分用于制备抗血栓 方面的治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过体外模型验证的。
[0016] 本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在 1 mg-500 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化合物的剂量可由医 生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对 药物的个体反应，症状的严重程度等。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0018] 实施例1
【权利要求】
1. 式I化合物及其药学上可以接受的盐，
2. 合成权利要求1所述化合物的方法：
化合物II和化合物III在酸或者碱的催化下反应，得到希夫碱IV ;IV与V在碱存在下 反应得到化合物I。
3. 权利要求1所述化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗抗血栓药物方面的用 途。
4. 一种药物组合物，含有权利要求1所述化合物及其药学上可以接受的盐，以及适当 的载体或赋形剂。
【文档编号】A61K31/5377GK104086492SQ201410352031
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】张远强 申请人:张远强