具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物及其合成与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物及其合成与应用，属于生物医药【技术领域】。本发明以苯乙醛和黄酮类物质经过加合反应，得到了四种具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物8-C-(E-phenylethenyl)qucercetin、6-C-(E-phenylethenyl)qucercetin、8-C-(E-phenylethenyl)norartocarpetin、和8-C-(E-phenylethenyl)norartocarpetin，是将苯乙醛与黄酮类母体溶解在二乙二醇溶液中，在盐酸催化下于130℃加热反应2小时，然后通过萃取、凝胶柱层析所得，并进行结构鉴定。本发明提供的四种黄酮类衍生物具有较强的肝癌细胞抑制活性，能够制备有效用于肝癌的各种制剂。
【专利说明】具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物及其合成与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物及其合成与应用，属于生物 医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 大多数的癌症不是因一次或几次偶然接触致癌物质引起，而是由于长期的不良生 活习惯，生活环境及不合理、不科学的饮食卫生习惯导致的。癌症的发生与饮食密切相关。 世界癌症研究基金会曾明确指出，不良饮食习惯可导致30多种癌症，每年因癌症死亡的患 者中，有1/3和不良饮食习惯有关。日常饮食，尤其是煎、炸、烤等高蛋白食品（肉和鱼）中 常常含有一些有害物质如杂环胺、丙烯酰胺、晚期糖基化终产物，这些物质具有潜在的致癌 作用。长期食用这些含有潜在致癌物的食品，日积月累在人体中产生积集，并最终对癌症的 产生具有不可低估的影响。然而，想把这些潜在物质从食物中去除，目前还存在诸多困难， 不可实现。而如何降低这些潜在物质对健康的影响，是一项亟待解决的、关系到大众生活质 量的严峻课题。
[0003] 癌症作为一类以细胞异常增殖和转移为特点的疾病，是全球一个主要死亡原因。 最新的《世界癌症报告》说，非洲、亚洲和中南美洲的发展中国家受癌症影响最大。总体来 说，2012年全世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数达820万。中国新诊断癌症病例为 307万，占全球总数的21. 8%。癌症死亡人数约220万，占到全球癌症死亡人数的26. 9%。 世界卫生组织预计，全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。全球 约50%的新增肝癌和食道癌病例出现在中国。在肝癌和食道癌的死亡病例中，中国分别占 到约51 %和49%。2012年中国新诊断的胃癌病例和胃癌死亡人数同样占全球的40%以上。 肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌和食道癌是引起死亡的几种主要癌症种类。目前由于缺乏有效的 治疗药物、以及由于缺乏行之有效的化疗药物，导致癌症治疗效果较差，存活率较低。因此， 寻找有效的抗癌药物仍是今后抗癌新药研发的重要方向。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供具肝癌细胞抑制活性的化合物，即通过苯乙醛与黄 酮类化合物进行加合反应，得到一类具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物，包括 8-C- (E-phenylethenyl)qucercetin (QAl)>6-C- (E-phenylethenyl)qucercetin (QA2)> 8_C_(E-phenylethenyl)norartocarpetin (NarAl)和 6_C_ (E-phenylethenyl) norartocarpetin(NarA2)，其结构分别如式（1)、（2)、（3)、（4)所示：
[0005]
【权利要求】
1. 具有肝癌细胞抑制活性的黄酮类衍生物，包括8-C-(E-phenylethenyl) qucercetin、6-C-(E-phenylethenyl)qucercetin、8_C-(E-phenylethenyl) norartocarpetin 和 6_C_ (E-phenylethenyl) norartocarpetin，其结构分别如式（I)、（2)、 (3)、⑷所示：
2. -种制备权利要求1所述黄酮类衍生物的方法，主要包括以下步骤： (1)280μ L苯乙醛溶于43mL二乙二醇，称取ImM槲皮素或降桂木生黄亭，分别加入到上 面配制好的二乙二醇溶液中，超声、搅拌使其中黄酮类完全溶解；其中，制备式（1)、（2)化 合物时，称取槲皮素，制备式（3)、（4)化合物时，称取降桂木生黄亭； ⑵向步骤⑴制备的混合溶液中添加7mL由ImL浓盐酸和7mL去离子水混合得到的 盐酸溶液，混合均匀； (3)将步骤（2)所得混合物在130°C加热2小时，于冰水浴中终止反应，冷却后把反应 液放置于分液漏斗中，加入50mL去离子水,用IOOmL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,减压 回收乙酸乙酯，得到合成粗产物。
3. 根据权利要求2所述制备黄酮类衍生物的方法，其特征在于，制备式（1)、（2)化合 物时，将步骤（3)合成粗产物用甲醇溶解，再用SephadexLH-20凝胶色谱制备，甲醇、水按体 积比4:1混合作洗脱剂，先后收集洗脱流分，薄层层析检测，相同洗脱流分合并，得到组分1 和组分2,组分1和组分2再用制备型高效液相色谱分离，洗脱条件为：0-10min30% -50% MeOH，10-20min50-70% MeOH，20-40min70% -90% MeOH，于保留时间 26. 8min 和 28. 9min 处 分别得到式（1)、（2)化合物。
4. 根据权利要求2所述制备黄酮类衍生物的方法，其特征在于，制备式（3)、（4)化合 物时，将步骤（3)合成粗产物用甲醇溶解，再用SephadexLH-20凝胶色谱制备，甲醇、水按体 积比4:1混合作洗脱剂，先后收集洗脱流分，薄层层析检测，相同洗脱流分合并，得到组分1 和组分2,组分1和组分2再用制备型高效液相色谱分离，洗脱条件为0-10min30 % -50% MeOH，10-20min50-70% MeOH，20-40min70% -90% MeOH，于保留时间 24. 5min 和 26. Imin 处 分别得到式（3)、（4)化合物。
5. 权利要求1所述黄酮类衍生物在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述黄酮类衍生物作为活性成分，不加或 加入药剂上接受的辅料，按照相应剂型的制备方法制成制剂。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的剂型包括固体粉末、水溶液、醇溶 液、乳液、面膜、巴布剂、注射液、滴注液、粉针剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、 喷雾剂、滴丸剂、崩解剂、口崩剂、微丸。
8. 权利要求1所述黄酮类衍生物在制备预防和治疗肝癌的功能性食物中的应用。
【文档编号】A61K31/352GK104370869SQ201410563419
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】郑宗平, 徐阳 申请人:江南大学, 厦门大学