包含去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物与流程

发明领域

本发明提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。所述方法和组合物可用于治疗夜尿症和其他尿频病症。

背景

夜尿症和其他尿频病症影响人类的很大一部分。患有夜尿症的患者由于夜间需要起床排尿而经历睡眠中断。患膀胱过度活动症的患者经常会经历急迫性尿失禁、尿急和更高尿频。膀胱过度活动症可以由在膀胱充盈期期间形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束的不受控制的收缩引起，并且在老年人中更普遍。

已经描述了用于治疗夜尿症和其他尿频病症的组合物和方法。例如，美国专利号7,579,321；7,799,761和8,143,225描述了使用低剂量去氨加压素的药物组合物和方法。美国专利申请公布us2009/0042970描述了使用例如去氨加压素的经皮施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。另外，美国专利申请公布us2012/0015880描述了使用例如去氨加压素的鼻内施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。

使用去氨加压素治疗夜尿症和其他尿频病症的挑战之一是达到去氨加压素的治疗的但无毒的血浆浓度。施用过大的去氨加压素的剂量可能会产生严重的副作用，诸如可能导致患者癫痫或死亡的低钠血症。因此，需要使用较低剂量的去氨加压素具有改进的安全性和/或改进的功效的组合物和方法。本发明解决了这个需要并且提供了其他相关的优点。

概述

本发明提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体的拮抗剂的组合使用的方法和组合物。这种组合疗法为患有与受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动有关的病症或以受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动为特征的病症的人类受试者提供益处。这些人可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、膀胱过度活动综合征(oab)、非睡眠时间的尿急和尿频、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。示例性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾、苯氧苄胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病药、阿替美唑及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。

因此，本发明的一个方面提供了在约2小时至不超过约8小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。去氨加压素和拮抗剂组分可以分开施用或一起施用。通常，去氨加压素组分在排尿回避时间段开始之前的短时间(例如，约一个半小时)服用。拮抗剂组分可以同时服用，或者另选地在施用去氨加压素之前的某一时点时很好地服用。可以调节去氨加压素和/或α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在约4小时至约7小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。去氨加压素以使得受试者不经历低钠血症的剂量施用，所述低钠血症是一种有害病状，其中受试者血浆中的钠浓度太低，例如低于约135mmol/l。假如血液中去氨加压素的最大剂量小于10pg/ml、优选小于5pg/ml、并且最优选小于5pg/ml(例如2或3pg/ml)，则会避免低钠血症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，其可以引起心律失常、心脏病发作、癫痫发和/或中风。优选地，拮抗剂以低于其标签(对于经批准的药物)的剂量或者在治疗oab的临床实践中被推荐单独用于所述目的的剂量施用。这倾向于减少此类α-肾上腺素能受体拮抗剂的副作用。组合疗法已经被证明能够可靠并安全地有效治疗夜尿症。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。本发明的另一个方面提供了在人类受试者中在短间隔内安全地诱导抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂，使得例如去氨加压素、α-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂中的每一种在重叠时间段期间发挥生理活性。

本发明的另一个方面提供了包含去氨加压素、α-肾上腺素能受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，配制所述药物组合物用于经粘膜施用，例如经颊面或鼻施用至人受试者。在其他实施方案中，组合物被配制为经皮贴剂或皮内贴剂。在其他实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂口服，而去氨加压素经粘膜(例如舌下或鼻内)服用。

附图简述

图1是示出了设备和方法的7小时操作的去氨加压素血液浓度和可变通量率相对于时间的图。

图2是示出了根据替代实施方案的设备和方法的7小时操作的去氨加压素血液浓度和恒定通量率相对于时间的图。

发明详述

本发明提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。这种组合疗法为患有与频繁的排尿冲动的受试者膀胱不期望的排尿有关的病症或以频繁的排尿冲动的受试者膀胱不期望的排尿为特征的病症的受试者提供益处。这些受试者可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、非睡眠时间的尿急和尿频、膀胱过度活动综合征(oab)、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。拮抗剂可以以低于目前临床实践中使用的用于治疗bph的剂量施用。

本发明的各个方面在以下部分中阐述；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。

定义

为了有助于理解本发明，在下文中定义一些术语和短语。

除非上下文不合适，否则本文所用术语“一个(a、an)”以及“所述(the)”意指“一个或多个”且包括复数。

如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望的结果的化合物(例如本发明化合物)的量。有效量可以一次或多次施用、施加或给药来施用，并且不意图限于特定制剂或施用途径。如本文所用，术语“治疗”包括导致病状、疾病、病症等的改进或缓解其症状的任何作用，例如减轻、降低、调节、缓解或消除。

如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，其使得所述组合物尤其适用于体内或离体的治疗用途。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在向受试者施用时能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知的，本发明的化合物的“盐”可以来源于无机或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，诸如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但是可用于制备盐，所述盐可在获得本发明的化合物和其药学上可接受的酸加成盐中用作中间体。

碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和式nw4⁺化合物(其中w为c1-4烷基)等。

盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸钠、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、巴莫酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适阳离子(诸如na⁺、nh4⁺和nw4⁺(其中w是c1-4烷基))等化合的本发明化合物的阴离子。

对于治疗用途，本发明的化合物的盐预期为药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可能发现用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。

术语“受试者”与“患者”可互换使用，并且是指人，尤其是成年男性。

贯穿本说明书，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含具体组分的情况下，或在过程和方法被描述为具有、包括或包含具体步骤的情况下，另外预期存在主要由或由列举出的组分组成的本发明的组合物和试剂盒，并且存在主要由或由列举出的加工步骤组成的根据本发明的过程和方法。

i.治疗方法

本发明提供了使用去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合的治疗方法。这种组合疗法为患有与受试者膀胱的不期望的频繁的排尿冲动有关的病症或以受试者膀胱的不期望的频繁的排尿冲动为特征的病症的受试者提供益处。如上所述，这些受试者可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、oab、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、非睡眠时间的尿急和尿频、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。期望地，施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂导致协同作用。这种协同作用的示例性益处包括改进的受试者排尿冲动的降低和/或达到治疗作用需要的去氨加压素和/或拮抗剂的量的降低。此外，施用相对于临床上用于治疗bph的剂量降低的量的α-肾上腺素能受体拮抗剂意味着这些药物的副作用降低。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。

本发明的一个方面提供了在约2小时至不超过约8小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。可以调节去氨加压素和/或α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在某些间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。例如，在某些实施方案中，所述方法在约4小时至约6或7小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。在下面的部分中描述所述方法的各种实施方案(例如，去氨加压素、α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和施用途径，目标患者群体以及组合疗法的示例性益处)。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂，使得例如去氨加压素、α-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂中的每一种在重叠时间段期间发挥生理活性。

本发明的另一个方面提供了在人类受试者中诱导抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者(例如成年男性或女性)施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。所述方法还可以根据提供抗利尿作用的间隔进一步被表征。例如，在某些实施方案中，在约2小时至不超过约7小时(或8小时)的间隔内达到抗利尿作用。在某些其他实施方案中，在约4小时至约6小时的间隔内达到抗利尿作用。在下面的部分中描述所述方法的各种实施方案(例如，去氨加压素的剂量和施用途径，α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和施用途径，患者群体以及组合疗法的示例性益处)。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂，使得例如去氨加压素、α-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂中的每一种在重叠时间段期间发挥生理活性。

在某些实施方案中，为了避免整夜的排尿冲动，所述方法包括每天向受试者施用α-肾上腺素能受体拮抗剂(例如，持续至少约一个月的时间段)，以及在受试者去睡觉之前施用去氨加压素。在某些其他实施方案中，所述方法包括以低于其用于治疗bph的最小药物标签推荐剂量的剂量水平向受试者施用α-肾上腺素能受体拮抗剂，以及在受试者去睡觉之前施用去氨加压素。在又其他实施方案中，所述方法包括在受试者去睡觉之前作为混合物向受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，所述拮抗剂的剂量水平低于其用于治疗bph的最小药物标签推荐剂量。

去氨加压素

术语“去氨加压素”是指1-去氨基-8-d-精氨酸加压素，并且包括游离碱形式及其药学上可接受的盐和水合物。一种示例性可商购获得的盐形式为乙酸盐。还称为ddavp的去氨加压素，l-去氨基-8-d-精氨酸加压素单乙酸酯，在例如美国专利号3,497,491中描述，并且可例如以作为处方药物销售的商品名desmomelt、stimate、和商购获得。作为活性药物成分的去氨加压素也可商购获得用于配制成新的药物剂量形式和组合物。施用于人受试者的去氨加压素的剂量可以基于受试者的体重和期望治疗效果的期望持续时间来选择。剂量可以根据达到的去氨加压素的血浆浓度来表征。

因此，本文所述的治疗方法可以根据达到的去氨加压素的血浆浓度来表征。在某些实施方案中，所述施用在人类受试者中达到不超过15pg/ml的去氨加压素的血浆浓度。在某些其他实施方案中，所述施用在人类受试者中达到约0.2pg/ml至约5pg/ml范围内的去氨加压素的血浆浓度。在又其他实施方案中，所述施用在人类受试者中达到约0.5pg/ml至约2.5pg/ml范围内的去氨加压素的血浆浓度。在又其他实施方案中，所述施用在人类受试者中达到约0.5pg/ml至约1.5pg/ml范围内的去氨加压素的血浆浓度。一般来说，由施用给定的具体的剂量形式到达血流的去氨加压素的量不应超过2ng/kg体重，并且可以低至0.5ng/kg、1.0ng/kg或1.5ng/kg。

去氨加压素可以使用传统的施用途径来施用。例如，在某些实施方案中，去氨加压素经皮、皮内、经粘膜或甚至可能口服施用，尽管口服剂量的生物利用度的可变性如此之大使得一致的非常低的血液浓度难以再现或不可能再现。在某些其他实施方案中，去氨加压素经皮、皮内或经粘膜施用。在又其他实施方案中，去氨加压素经皮施用。在又其他实施方案中，去氨加压素鼻内施用。

当去氨加压素经皮或皮内施用时，所述方法可以根据去氨加压素穿过人类受试者的皮肤的速率来表征。例如，在某些实施方案中，去氨加压素以足以快速达到期望的去氨加压素的血浆浓度(例如小于5、优选小于2pg/ml)的第一通量率来施用，然后以足以将第一次达到的血浆浓度维持期望的间隔(例如6小时)的第二较低的通量率来施用。在某些实施方案中，所述方法的特征还在于诸如其中去氨加压素以约5ng/小时至约35ng/小时的通量率来施用的通量范围。在又其他实施方案中，去氨加压素以约5ng/小时至约35ng/小时的通量率来施用。在再其他实施方案中，去氨加压素以约5ng/小时至约15ng/小时的通量率来施用。

用于施用去氨加压素的各种设备和方法先前已经进行了描述并且预期用于本发明。参见，例如，美国专利申请公布号us2009/0042970和us2012/0015880，其各自以引用的方式并入本文。可用于施用去氨加压素的一种设备具有含有在药学上可接受的载体中去氨加压素溶液的贮库。用于施加至患者皮肤的界面构件(诸如用于附接到皮肤的可渗透垫，或一根或一组微针)与贮库流体连通。所述设备包含用于将去氨加压素溶液从贮库递送到界面构件并且下游通过皮内或经皮递送到患者的血液的各种装置。去氨加压素的通量率通过以下来控制：设定贮库中去氨加压素的浓度结合控制来自贮库的溶液的流速、溶液流向界面构件的流速、溶液从界面构件流入患者体内的流速或通过利用这些控制点的某些组合。在任何情况下，流入率被控制为足以在患者的血液中建立正好高于水通道活化阈值的去氨加压素浓度，例如在0.1至约2.5pg/ml的范围内，有利地不大于1、1.5、2或2.5pg/ml。在任何情况下，通量率不足以将患者血液中去氨加压素浓度诱导至大于约10pg/ml的水平。通量率可以在约5、10、15、20、25或30至35ng/小时(即5000、10,000、15,000、20,000、25,000或30,000至35,000pg/小时)之间，有利地约10-20ng/小时或20-35ng/小时，更有利地约5-15ng/小时，以便在患者或设备关闭去氨加压素流动之前在合理的预定时间内建立期望的血液浓度。

当去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起使用时，达到治疗效果所必需的去氨加压素的剂量和/或去氨加压素的治疗血浆浓度的持续时间期望地比单独施用去氨加压素时小，并且与单独施用α-肾上腺素能受体拮抗剂时相比，排尿冲动降低。例如，在某些实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂可以降低排尿的冲动一段时间，之后去氨加压素的血浆浓度降低至达到抗利尿(肾脏内的水通道的活化)所必需的阈值之下。作为另一个实例，在诱导抗利尿的间隔期间，α-肾上腺素能受体拮抗剂的生理作用与较少尿液填充膀胱组合在一起具有减小患者排尿冲动的作用。

关于皮内施用或经皮施用，去氨加压素的通量率优选设定为使得，考虑到去氨加压素期望的血液浓度和已知的清除率(半衰期约1.5至2.0小时)，患者在合理的时间内(例如小于一小时(通常越快越好))达到期望的低但超阈值的血液浓度，并且维持在正好高于活化阈值(大约在0.5至1.5pg/ml的范围内)的低剂量范围内期望的时间段(例如，锻炼两小时，或用于治疗夜尿症的4-6小时或5-8小时)。通过内置在设备内的自动或手动致动机构或通过移除设备与皮肤接触的通量的终止导致患者身体的正常药物清除机构迅速将低浓度降低至更低浓度，低于活化阈值。

设备的界面构件可以包含限定用于与患者皮肤接触的表面的去氨加压素溶液可渗透膜。去氨加压素溶液可渗透的表面允许去氨加压素从贮库递送通过或递送到患者的皮肤。为了最高的生物利用度和递送的精确性，优选皮内递送。皮内递送允许直接递送到血管化隔室，导致快速吸收到体循环内并且对应地导致快速开/关作用。虽然预期经皮递送，但是由于角质层作为药物到达表皮以及药物在表皮中形成贮库的物理障碍，经皮递送的使用更多地受到可变生物利用度的影响。

因此，经皮递送方法和设备可以从降低作为药物进入障碍的角质层的功效的技术中受益。皮肤也可以例如通过如下所述的一个或多个微针被“微穿刺”以引入跨角质层的“微通路”或“微缝隙”，来增强随后的经皮递送。

通过使用化学渗透性增强剂也可以增强角质层的渗透性，所述化学渗透性增强剂诸如二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、月桂酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵(benzalkoniumchoride)、卵磷脂(参见，例如美国专利号4,783,450，其以引用的方式并入本文)、1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮(参见，例如美国专利号3,989,816；4,316,893；4,405,616和4,557,934，其全都以引用的方式并入本文)、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、尿素、氢氧化物(参见，例如美国专利号6,558,695，其以引用的方式并入本文)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸和渗透性增强肽(参见，例如美国专利号5,534,496，其以引用的方式并入本文)。

将去氨加压素从贮库递送到皮肤的有效率的装置是经由界面构件的皮内施用，所述界面构件包含一个或多个的微针，所述微针穿透患者的角质层并且能够流体连通贮库和表皮或者与涂有或含有去氨加压素的微针中的表面或空腔直接接触。微针的长度和尺寸足以穿透角质层，但足够小以致对患者产生即使有也很小的感觉。例如，合适的长度为约0.3至1.5mm，有利地在约0.8至1.1mm之间。美国专利号6,939,324中提供了单针设备的实例，所述专利通过以引用的方式并入本文。

如果期望更多的用于递送的表面积或更灵活的贴剂，则可能期望多个微针，例如阵列。微针可以各自具有将流体从贮库输送到针端的通道，或者换句话讲微针可以允许来自贮库的流体递送，例如通过穿孔壁或多孔壁。或者，微针可以用去氨加压素制品涂覆或在微针本身的空腔或材料结构中含有去氨加压素的膜或基质，以在施加时提供去氨加压素的爆发以便有助于快速达到阈值活化浓度，任选地通过使去氨加压素溶液穿过针来帮助达到或维持期望的浓度。

也预期使用可溶性微针，因为它们的使用在一些情况下避免了由金属针或穿孔元件引起的疼痛和/或刺激。例如，美国专利号7,182,747公开了可以适用于本文公开的发明的“固溶体穿孔器”。与常规的中空针技术相比，这些微针由任选地携带一种或多种选择药物的可溶解材料或可生物降解材料的固体基质制成并形成一个或多个穿孔器。

用于递送去氨加压素的另一种设备是用户在睡觉之前或在患者期望中断尿液产生的其他活动间隔之前施加的贴剂。所述贴剂可能但不一定包括主动的溶液流动控制机构，例如，具有用户可选择的定时功能，因此用户可以选择希望正常尿液产生被抑制的时间长度，即在睡眠的情况下大致相当于或短于期望的睡眠时间。患者从其包装中取出贴剂，必要时设定递送时间，并将所述贴剂施加到皮肤区域。然后以本文所述的水平和速率开始去氨加压素递送，并且尿液产生被抑制期望的时间。当流动控制器关闭时，所述贴剂被移除或者去氨加压素贮库被耗尽，正常的尿液产生迅速回复。在设备的优选简单版本中，贮库中去氨加压素的量以及通过耗尽贮库的工程通量率固定了递送时间，例如5至7小时，且通量的终止仅对应于贴剂递送的耗尽。因此，患者可以在不必在睡眠期间可能重复醒来的情况下睡觉，或者在不用担心无意识的排尿的情况下进行其他活动。

转向附图，将描述示例性设备的操作。

图1示出了本发明的示例性实施方案在治疗期望关闭尿液产生(例如治疗夜尿症)的患者的操作。将低剂量/低可变通量的去氨加压素递送到患者的根据本发明的设备被固定在患者的皮肤上，患者排尿，并且所述装置在下午10:00被激活。图1示出了在施加或激活设备后的不同时间处此患者的说明性和示例性的血液去氨加压素浓度和通量率。在一小时(下午11:00)时，去氨加压素通量率达到峰值约20ng/小时，并将患者的血液去氨加压素浓度升高到超过约1.0pg/ml，即高于足以活化肾脏水通道并诱导抗利尿作用的浓度(这里说明为约0.8pg/ml的血液浓度)。在2小时(午夜)时，通量率略有减小但仍在20ng/小时范围内，并且血液去氨加压素浓度上升至约1.5pg/ml。这些值缓慢减小，但在接下来的2.5至3小时内相对恒定。约5小时(上午3:00)后，通量率减小到不能维持去氨加压素的活化浓度的水平。随着通量率持续下降，血液去氨加压素浓度降低至水通道活化水平以下，并且尿液产生开始(这里约上午3:45)。上午5:00，血液浓度低于约0.5pg/ml，并且通量率下降到零。上午6:00，患者醒来并且感觉到正常的排尿冲动，因为尿液已经在睡眠的最后一个半小时左右产生。在睡眠期间存在持续的抗利尿间隔，很少或没有尿液产生，并且没有麻烦的或睡眠中断的排尿冲动。去氨加压素的通量率和去氨加压素的血液浓度可能或多或少地取决于施用至患者的α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量。应当理解，去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂可以以单独的制剂施用至患者，或者去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂可以混合在一起以形成施用至患者的单一制剂。

图2示出了用于治疗患者以关闭尿液产生(例如治疗夜尿症)的本发明的另一个示例性实施方案。将递送低剂量恒通量的去氨加压素的根据本发明的设备固定在患者的皮肤上。在下午10:00，所述设备被激活(如果必要的话)并且患者排尿。图2示出了相对于去氨加压素的抗利尿作用的阈值血液浓度的从下午10:00至上午3:00约5小时的输注时间内约10ng/小时的通量导致的说明性和示例性的血液去氨加压素浓度。在通量开始的约1小时内，血液去氨加压素浓度超过阈值水平，并且开始发挥抗利尿作用。血液浓度在约2至3小时内接近或多或少的稳定范围(约1.0至1.5pg/ml)，其在5小时通量的剩余时间期间持续直到上午3:00。此时，通量停止(例如超时或耗尽)。现在血液去氨加压素浓度由根据药物的消除半衰期的清除机构减小，大约在两小时后(上午5:00)下降到阈值以下。上午7:00，患者产生尿液并醒来排尿。去氨加压素的通量率和去氨加压素的血液浓度可能或多或少地取决于施用至患者的α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量。

前述实例仅用于说明目的。活化浓度当然将在个体之间变化，血容量也将如此。设备操作中的重要原理是可以安全地控制抗利尿作用，因为抗利尿动作通过由连续的低流入的药物维持低的去氨加压素浓度来维持，并且流入的中断允许身体快速清除药物并重新建立正常的尿液产生。这意味着当按照指示使用时，贴剂设备在很小或没有发生水中毒的风险的情况下增强去氨加压素施用的安全性。

根据本发明，α-肾上腺素能受体拮抗剂可以与上述贴剂装置中的去氨加压素混合存在，或与以下公开的鼻内剂量形式混合存在，但优选以每日口服剂量供给，并且在去氨加压素存在期间是有活性的并且存在于血浆中。

用于去氨加压素的鼻内施用的示例性设备是用于在目标患者群体的成员中诱导抗利尿作用同时降低群体成员可能发生低钠血症的风险的安全分配器。分配器包括其中设置有组合物的储液器，所述组合物包含足够构成多个药物剂量的量的去氨加压素的制品和鼻膜渗透增强剂。储液器与出口连通并且配备有泵，优选一次性泵，并且优选可以手动致动的泵，诸如挤压瓶致动的分配器或配备在玻璃瓶上的柱塞泵。所述泵能够将来自储液器的多个计量剂量通过出口以喷雾的形式连续地分配到患者的鼻孔中，以便将一致尺寸的剂量沉积在鼻内粘膜或其他表面上。

每种喷雾包含多个液滴，优选地具有对于d10的20μm至对于d90的约300μm的范围内的平均体积分布。这意味着约10％的液滴直径小于约20μm，并且90％的液滴直径小于300μm。每种喷雾剂量优选具有使得其包含0.5ng去氨加压素每千克患者体重至75ng去氨加压素每千克患者体重的重量和去氨加压素浓度。所述喷雾的特征在于大于约5％的去氨加压素生物利用度，即组合物中活性物质的约5％至25％实际上进入患者的血流并有助于药物作用，并且其余部分通常通过消化被降解。通常，喷雾的生物利用度越高，每次喷雾需要被递送到鼻腔中的去氨加压素越少，并且反之亦然，其目的是在患者群体的成员中更加一致地达到目标去氨加压素最大血液浓度(c最大)。

喷雾分配器的特性和其含有的组合物的组合使得喷雾的相应剂量能够有效地将患者血流中产生的去氨加压素的浓度以每千克为基准限制在相对窄的范围内，从而达到相对一致的时间限制的抗利尿持续时间。换句话说，相应的连续喷雾剂量通过跨鼻内粘膜的药物输送在患者体内建立相对一致的去氨加压素的c最大。从相同的分配器向同一个人重复剂量递送到血液中的药物的量优选不应区别超过100％，并且优选小于50％。分配器的变异系数类似于由设计用于达到相同目标c最大的去氨加压素的连续皮下剂量所产生的c最大的变异系数。优选地，相应的连续喷雾剂量足以通过鼻内递送在患者体内建立去氨加压素的c最大，所述去氨加压素的c最大的变异系数为设计用于达到相同目标c最大的去氨加压素的皮下推注所产生的c最大的变异系数的约50％，更优选约25％。

目标c最大的值可以根据被分配的组合物被设计用于诱导的抗利尿间隔的持续时间和α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量变化。例如，设计用于抑制尿液产生的7-8小时间隔的产品可能被设计用于递送不超过15+/-3pg/ml的c最大。因此，通过说明，7小时的产品可能具有10％的生物利用度和0.75μg或750ng的每次喷雾的去氨加压素负荷。这将意味着约75ng的药物会到达患者的血流，并且70kg(约155磅)的成人在他的血液中会接收约1.0ng/kg的剂量，并且达到小于约5pg/ml的目标c最大。相同产品的另一个实施方案可能具有8％的生物利用度和2.0μg或2000ng的每次喷雾的去氨加压素负荷，作为160ng/75kg或略大于2ng/kg的有效剂量以及小于约10pg/ml的目标c最大向患者的血流中递送约160ng药物。另一个示例性产品可以设计用于3-4小时尿液中断，并且可以递送不大于约3pg/ml的c最大。

或者，当根据包装插页或医师说明书使用时，每次喷雾递送例如200ng或500ng的单个分配器可以用于仅通过改变每种施用情况递送的喷雾的数量，例如，在同一人中达到不同的抗利尿持续时间或在不同体重的成人中达到相同的抗利尿持续时间。通常，在施用本发明的药物组合物后约20分钟至1小时，治疗的个体中每分钟的平均尿量降低至小于约4ml/分钟、优选小于约1ml/分钟，并且保持在这个低范围内期望的时间段，诸如180分钟、240分钟、300分钟、360分钟或420分钟。施用后约20分钟，平均尿液容量摩尔渗透压浓度大于约300mosmol/kg，并保持在高浓度长达180分钟、240分钟、300分钟、360分钟或420分钟的一段时间。

鼻内施用的一个重要特性是，它能够在相对较窄的时间和剂量范围内一致地递送每次喷雾的最大血液浓度，并且因此避免或最小化较大剂量的意外递送，其导致超过预期的抗利尿作用和诱导低钠血症的可能性。如本文中使用的短语，一致的传递应该被认为是意指在与通过皮下注射施用非常低剂量的去氨加压素时可观察到的范围相似或者可能在某种程度上更大的范围内可重复。这种一致性通常利用具有较高生物利用度的制剂更容易达到，因此优选至少5％、优选至少10％、更优选至少15％、并且优选甚至更高的生物利用度。通过利用制剂技术(尤其是使用渗透增强剂)以及通过本文公开的喷雾组合物的化学工程达到更高的生物利用度。

在一个实施方案中，所述分配器还可以包括用于阻断第二去氨加压素喷雾或高于一定剂量(例如高于约足以在分配第一剂量之后的预定的时间间隔内产生高于约10至12pg/ml的血液浓度的剂量)的一系列喷雾的分配的装置。这可以作为例如在美国专利号7,335,186中所公开的喷雾机构的设计的结果被动地达到，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。或者，分配器内的由电池、械弹簧或压缩气体驱动的主动定时器可以与本身已知的设计用于防止二次分配的机构包括在一起，直到经过预定间隔，例如8小时或大约6至24小时之间。这种机构可以阻止产品的滥用，并进一步最小化患者可能无心或故意地自我诱导抗利尿太久的机会。

用于制剂中的示例性渗透增强剂是可从newhampshire，exeter的cpexpharmaceuticals(前称bentley)商购获得的“hsieh增强剂”(参见美国专利5,023,252)。可用于制造制品的hsieh增强剂的类别中优选的是美国专利7,112,561中公开的那些，并且目前最优选的公开在美国专利7,244,703中，诸如在交易中已知为cpe-215的环十五内酯。也可以使用许多其他增强剂。

在一些实施方案中，本发明提供了安全分配器用于诱导抗利尿作用的用途。分配器和去氨加压素制剂可以包含本文所述的任何特性。例如，在一个实施方案中，去氨加压素c最大直接与超过约0.5pg/ml至约10.0pg/ml范围内的c最大的经鼻施用的去氨加压素的量成正比。目标c最大的值可以根据被分配的组合物被设计用于诱导的抗利尿间隔的持续时间和α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量变化。例如，使用本文所述的安全分配器口蹄疫产生小于约8小时、小于约6小时、约2小时至4小时或约4至7小时的抗利尿。可以将产品的另一种示例性用途设计为在患者体内递送不超过约15pg/ml、10pg/ml、7pg/ml或3pg/ml的c最大。

α-肾上腺素能受体拮抗剂

α-肾上腺素能受体拮抗剂是一类作为α-肾上腺素能受体的拮抗剂的药用试剂。α-肾上腺素能受体拮抗剂有时被称为α-阻断剂。示例性的α-肾上腺素能受体拮抗剂包括阿夫唑嗪、多沙唑嗪、咪唑克生、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾及其药学上可接受的盐。以下提供这些潜在合适的α-肾上腺素能受体拮抗剂中的每一种的简述。

阿夫唑嗪

阿夫唑嗪具有化学名n-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺。可以使用阿夫唑嗪的药学上可接受的盐。例如，阿夫唑嗪的盐酸盐可在商标下以片剂形式商购获得。阿夫唑嗪可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约1mg至约100mg的范围内。在某些实施方案中，阿夫唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。在某些其他实施方案中，阿夫唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约7.5mg至约12.5mg、约9mg至约11mg或约9.5mg至约10.5mg。

多沙唑嗪

多沙唑嗪具有化学名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪。可以使用多沙唑嗪的药学上可接受的盐(例如盐酸多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪)。例如，多沙唑嗪的甲磺酸盐可在商标下以片剂形式商购获得。多沙唑嗪可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约50mg的范围内。在某些实施方案中，多沙唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、约4.5mg至约5.0mg、约5.0mg至约5.5mg、约5.5mg至约6.0mg、约6.0mg至约6.5mg、约6.5mg至约7.0mg、约7.0mg至约7.5mg、约7.5mg至约8.0mg、约8.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约10mg、约10mg至约12mg、约12mg至约14mg、约14mg至约16mg、约16mg至约18mg、约18mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg。

咪唑克生

咪唑克生具有化学名2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)-4，5-二氢-1h-咪唑。可以使用咪唑克生的药学上可接受的盐(例如盐酸咪唑克生)。咪唑克生可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的咪唑克生或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约100mg的范围内。在某些实施方案中，咪唑克生以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、约4.5mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约8.0mg、约8.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。

哌唑嗪

哌唑嗪具有化学名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。可以使用哌唑嗪的药学上可接受的盐。例如，哌唑嗪的盐酸盐可在商标下以胶囊形式商购获得。哌唑嗪可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的哌唑嗪或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约100mg的范围内。在某些实施方案中，哌唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.0mg、约4.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约35mg、约35mg至约45mg、约45mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。

西洛多辛

西洛多辛具有化学名2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2r)-2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1h-吲哚-7-甲酰胺，并且可在商标下以胶囊形式商购获得。可以使用西洛多辛的药学上可接受的盐(例如盐酸西洛多辛)。西洛多辛可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的西洛多辛或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约50mg的范围内。在某些实施方案中，西洛多辛以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约2.0mg、约2.0mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.0mg、约4.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约8.0mg、约8.0mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约35mg、约35mg至约45mg或约45mg至约50mg。在某些其他实施方案中，西洛多辛以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约2.0mg至约6.0mg、约3.0mg至约5.0mg或约3.5mg至约4.5mg。在又某些其他实施方案中，西洛多辛以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约6.0mg至约10mg、约7.0mg至约9.0mg或约7.5mg至约8.5mg。

坦洛新

坦洛新具有化学名5-[(2r)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。可以使用坦洛新的药学上可接受的盐。例如，坦洛新的盐酸盐可在商标下以胶囊形式商购获得。坦洛新可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的坦洛新或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.05mg至约10mg的范围内。在某些实施方案中，坦洛新以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.05mg至约0.10mg、约0.10mg至约0.20mg、约0.20mg至约0.30mg、约0.30mg至约0.40mg、约0.40mg至约0.50mg、约0.50mg至约0.60mg、约0.60mg至约0.70mg、约0.70mg至约0.80mg、约0.80mg至约0.90mg、约0.90mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.0mg、约4.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约8.0mg或约8.0mg至约10mg。在某些其他实施方案中，坦洛新以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.20mg至约0.60mg、约0.30mg至约0.50mg或约0.35mg至约0.45mg。在又某些其他实施方案中，坦洛新以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.60mg至约1.0mg、约0.70mg至约0.90mg或约0.75mg至约0.85mg。

特拉唑嗪

特拉唑嗪具有化学名1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)羰基]哌嗪。可以使用特拉唑嗪的药学上可接受的盐(例如盐酸特拉唑嗪或盐酸特拉唑嗪二水合物)。例如，特拉唑嗪的盐酸盐可在商标下以胶囊形式商购获得。特拉唑嗪可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的特拉唑嗪或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约50mg的范围内。在某些实施方案中，特拉唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1mg至约0.5mg、约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、约4.5mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约8.0mg、约8.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg或约40mg至约50mg。在某些其他实施方案中，特拉唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.5mg至约1.5mg、约0.8mg至约1.2mg或约0.9mg至约1.1mg。在某些其他实施方案中，特拉唑嗪以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约1.5mg至约2.5mg、约1.8mg至约2.2mg或约1.9mg至约2.1mg。

妥拉唑啉

妥拉唑啉具有化学名4，5-二氢-2-(苯基甲基)-1h-咪唑。可以使用妥拉唑啉的药学上可接受的盐(例如盐酸妥拉唑啉)。妥拉唑啉可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过静脉注射。施用于患者的妥拉唑啉或其药学上可接受的盐的量可以在例如每24小时时间段约1mg/kg体重至约100mg/kg体重的范围内。在某些实施方案中，妥拉唑啉以以下范围的总日剂量施用(例如静脉施用)：约1mg/kg体重至约2mg/kg体重、约2mg/kg体重至约3mg/kg体重、约3mg/kg体重至约5mg/kg体重、约5mg/kg体重至约7mg/kg体重、约7mg/kg体重至约9mg/kg体重、约9mg/kg体重至约10mg/kg体重、约10mg/kg体重至约20mg/kg体重、约20mg/kg体重至约30mg/kg体重、约30mg/kg体重至约40mg/kg体重、约40mg/kg体重至约60mg/kg体重、约60mg/kg体重至约80mg/kg体重或约80mg/kg体重至约100mg/kg体重。

育亨宾

育亨宾具有化学名(16α，17α)-17-羟基育亨烷-16-羧酸甲酯。可以使用育亨宾的药学上可接受的盐(例如盐酸育亨宾)。育亨宾可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的育亨宾或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约1mg至约50mg的范围内。在某些实施方案中，育亨宾以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约1.0mg至约2.0mg、约2.0mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.0mg、约4.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约8.0mg、约8.0mg至约9.0mg、约9.0mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg。

另外的示例性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括，例如，氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、苯氧苄胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病药、阿替美唑及其药学上可接受的盐。

应当理解，α-肾上腺素能受体拮抗剂可以通过本领域已知的传统途径施用。某些施用途径可能对于特定的治疗剂是优选的，诸如其中特定的施用途径降低首过代谢或具有改善的生物利用度。在某些实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂通过口服、经皮、皮内施用或通过经粘膜单独施用或与去氨加压素混合在一起施用。在又其他实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂口服施用。

所述方法还可以根据开始施用去氨加压素和施用α-肾上腺素能受体拮抗剂之间的时间段来表征。在某些实施方案中，去氨加压素的第一次施用可以与α-肾上腺素能受体拮抗剂的施用重合。或者，开始施用去氨加压素可以在开始施用α-肾上腺素能受体拮抗剂之前或之后。在某些实施方案中，α-去肾上腺素能受体拮抗剂在开始施用去氨加压素1小时内施用。在某些实施方案中，α-去肾上腺素能受体拮抗剂在开始施用去氨加压素0.5小时、1小时、1.5小时或2小时内施用。

5-α还原酶抑制剂

5-α还原酶抑制剂是一类抑制5-α还原酶活性的药用试剂。示例性5-α还原酶抑制剂包括，例如，度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、艾宗特来、妥罗雄脲、as-601811、fk143、tf-505及其药学上可接受的盐。以下提供潜在合适的5-α还原酶抑制剂的简述。

度他雄胺

度他雄胺具有化学名(5α，17β)-n-{2，5双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，并且可在商品名下以软明胶胶囊形式商购获得。可以使用度他雄胺的药学上可接受的盐。度他雄胺可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的度他雄胺或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.1mg至约5mg的范围内。在某些实施方案中，度他雄胺以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.1至约1mg、约1mg至约2mg、约2mg至约3mg、约3mg至约4mg或约4mg至约5mg。在某些实施方案中，度他雄胺以约0.3mg至约0.7mg范围的日剂量施用(例如口服)。对于成年男性的当前优选的剂量小于用于治疗bph的推荐剂量，即小于0.5mg/天，例如0.1至0.3或0.4mg/天。

依立雄胺

依立雄胺具有化学名17β-(n-叔丁基甲酰胺基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。可以使用依立雄胺的药学上可接受的盐。施用于患者的依立雄胺或其药学上可接受的盐的量可以在例如约1mg至约500mg的范围内。在某些实施方案中，依立雄胺以以下范围的日剂量施用：约0.1mg至约1mg、约1mg至约2mg、约2mg至约5mg、约5mg至约10mg、约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg或约450mg至约500mg。

非那雄胺

非那雄胺具有化学名n-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-(5α，17β)-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，并且可在商品名下以片剂形式商购获得。可以使用非那雄胺的药学上可接受的盐。非那雄胺可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的非那雄胺或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约0.2mg至约20mg的范围内。在某些实施方案中，非那雄胺以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约0.2mg至约0.5mg、约0.5mg至约1mg、约1mg至约2mg、约2mg至约3mg、约3mg至约5mg。在某些实施方案中，非那雄胺以约1mg至约5mg范围的日剂量施用(例如口服)。对于成年男性与去氨加压素组合的非那雄胺的当前优选的剂量小于用于治疗bph的推荐剂量，即小于5mg/天，例如约1至3或4mg/天。小于1.0mg/天通常很好地起作用，并且避免大多数不良副作用。

as-601811

as-601811具有化学名4，8-二甲基-2，3，5，6-四氢-1h-苯并[c]喹嗪-3-酮。可以使用as-601811的药学上可接受的盐。施用于患者的as-601811或其药学上可接受的盐的量可以在例如约1mg至约500mg的范围内。在某些实施方案中，as-601811以以下范围的日剂量施用：约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg或约450mg至约500mg。

艾宗特来

艾宗特来具有化学名(4ar，10br)-8-((4-乙基-2-苯并噻唑基)硫代)-1，4，4a，5，6，10b-六氢-4，10b-二甲基苯并[f]喹啉-3-(2h)-酮。可以使用艾宗特来的药学上可接受的盐。施用于患者的艾宗特来或其药学上可接受的盐的量可以在例如约1mg至约500mg的范围内。在某些实施方案中，艾宗特来以以下范围的日剂量施用：约1至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg或约450mg至约500mg。

妥罗雄脲

妥罗雄脲具有化学名1，3-二异丙基-1-((4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-基)羰基)脲。可以使用妥罗雄脲的药学上可接受的盐。施用于患者的妥罗雄脲或其药学上可接受的盐的量可以在例如约1mg至约500mg的范围内。在某些实施方案中，妥罗雄脲以以下范围的日剂量施用：约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg或约450mg至约500mg。

fk143

fk143具有化学名4-[3-[3-[双(4-异丁基苯基)甲基-氨基]苯甲酰基]-1h-吲哚-1-基]丁酸。可以使用fk143的药学上可接受的盐。施用于患者的fk143或其药学上可接受的盐的量可以在例如约1mg至约500mg的范围内。在某些实施方案中，fk143以以下范围的日剂量施用：约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg或约450mg至约500mg。

tf-505

tf-505具有化学名称(-)-(s)-4-[1-[4-[1-(4-异丁基苯基)丁氧基]苯甲酰基]吲嗪-3-基]丁酸。可以使用tf-505的药学上可接受的盐。tf-505可以通过本领域已知的途径施用，诸如通过口服施用。施用于患者的tf-505或其药学上可接受的盐的量可以在例如每天约10mg至100mg的范围内。在某些实施方案中，tf-505以以下范围的日剂量施用(例如口服)：约1mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。在某些其他实施方案中，tf-505以约25mg至约50mg范围的日剂量施用(例如口服)。

应当理解，可以向受试者施用多于一种的5-α还原酶抑制剂。例如，在某些实施方案中，将度他雄胺和坦洛新的药学上可接受的盐(例如盐酸坦洛新)施用于受试者。含有度他雄胺和盐酸坦洛新的胶囊可在商标下商购获得。

患者群体

所述方法预期为人类受试者提供治疗益处，所述人类受试者优选成年男性或女性，通常为50岁以上的成年人，患有与受试者膀胱的不期望的排尿有关的病症或以受试者膀胱的不期望的排尿为特征的病症。示例性病症包括夜尿症、尿失禁、遗尿和尿崩症。在某些实施方案中，人类受试者患有夜尿症。

尿液产生的恢复

所述方法可以根据使受试者在终止施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂之后恢复正常的尿液产生所需要的时间进一步表征。对于受试者来说，重要的是每天恢复正常的尿液生产，使得维持适当的流体平衡并且可以通过排尿排出废物。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征还在于，在终止去氨加压素的施用后约2小时内恢复人类受试者的尿液产生。在某些其他实施方案中，所述方法的特征还在于，在终止去氨加压素的施用后约1小时内恢复人类受试者的尿液产生。

组合疗法的示例性益处

所述方法和组合物预期提供各种益处。与单独施用去氨加压素时观察到的功效相比，当去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起施用时，一种预期的益处是改进的抑制人受试者排尿的冲动的功效。在某些实施方案中，与单独施用去氨加压素时观察到的功效相比，当去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起施用时，所述改进可以是抑制人类受试者排尿的冲动的5％、10％、20％、30％、50％、75％、100％或更大的改进。

另一种预期的益处是降低与去氨加压素的施用相关的副作用。这主要通过允许使用较低剂量的去氨加压素同时仍然可以达到成功降低排尿的冲动来实现。在某些实施方案中，与以达到相似治疗作用必需的剂量单独施用去氨加压素时观察到的副作用相比，当去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起施用时人类受试者中的副作用降低更大。

去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂的施用可以产生协同作用，例如，协同改进抑制人类受试者排尿的冲动方面的功效。在某些实施方案中，与和去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂一起施用相关的功效的附加改进相比，所述功效的协同改进是功效的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％或更大的改进。使用本文公开和要求保护的类型的组合的临床测试已经表现出优异的功效和安全性，并且正在进行另外的测试。

ii.药物组合物和给药注意事项

本发明的另一个方面提供了包含本文所述的一种或多种治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可以尤其配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于以下的那些：(1)口服施用，例如灌服剂(水性或非水溶液剂或混悬剂)、片剂(例如以颊面、舌下和全身性吸收为目标的那些)、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂；(2)胃肠外施用，通过例如，以例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放的制剂形式进行的皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以施加至皮肤的霜剂、软膏剂或控制释放的贴剂或喷雾剂形式；(4)阴道内或直肠内，例如以子宫托、霜剂或泡沫形式；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。针对特定施用途径设计的示例性赋形剂和制剂的进一步描述如下所述。

在某些实施方案中，本发明提供了包含去氨加压素、α-肾上腺素能受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。α-肾上腺素能受体拮抗剂可以为，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾、苯氧苄胺、酚妥拉明、阿替美唑或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，配制所述药物组合物用于经鼻施用至人受试者。

短语“药学上可接受的载体”意指涉及将主体化合物从一个器官或身体的一部分携带或输送到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸(stericacid))或溶剂包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容并且不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)ph缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及(22)药物组合物中采用的其他无毒相容性物质。

所述组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道和肠胃外施用的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量会根据被治疗的宿主特别是施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单剂型的活性成分的量通常是产生治疗作用的所述化合物的量。

适于口服施用的本发明的制剂可以为如下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基底，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、散剂、颗粒剂、或在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或为水包油或油包液体乳剂、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂(使用惰性基底，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，其每种均包含预定量的作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂或糊剂施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、含片(trouches)等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物和表面活性剂，诸如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，诸如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，诸如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用此类赋形剂(如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)的软壳和硬壳的明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

片剂可以通过压制或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压制片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明的化合物的用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包括辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性组合物以外，混悬剂还可包含助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效达到期望治疗反应而对患者不具毒性的活性成分的量。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括采用的本发明的特定化合物或其盐的活性，施用途径，施用时间，采用的特定化合物的排出速率或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗的持续时间，与采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状态和先前的病史以及在医学领域中熟知的类似因素。

具有本领域中的普通技能的医师可以容易地确定并开具有效量的所需药用组合物。例如，医师可以在水平低于达到期望治疗作用所需的水平下开始在药物组合物中采用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到期望作用。

iii.医疗试剂盒

本发明的另一个方面提供了用于在人类受试者中抑制排尿的冲动或诱导抗利尿作用的试剂盒。所述试剂盒包含混合存在或分开存在的(i)使用说明书(ii)去氨加压素和(iii)α-肾上腺素能受体拮抗剂，并且如果分开存在，则不同地施用，例如口服施用拮抗剂，并且经粘膜或通过皮肤贴剂施用去氨加压素。

以上描述描述了本发明的多个方面和实施方案，包括治疗方法、药物组合物和医疗试剂盒。本专利申请具体预期了所述方面和实施方案的所有组合和排列。

实施例

现在普遍描述的本发明将通过参考以下实施例更容易地理解，以下实施例仅仅是出于说明本发明某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。

实施例1

执行临床研究以评估去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂单独组合施用或与α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂一起组合施用对降低患者夜间排尿的发生的影响。实验程序和结果如以下所述。结果表明，与去氨加压素单独施用、α-肾上腺素能受体拮抗剂单独施用或α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂一起施用相比，去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂单独组合施用或与α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂一起组合施用，导致更大百分比的患者经历降低夜间排尿的发生。

部分i-实验程序

本研究中的患者符合以下标准：(a)至少50岁的男性或女性，并且每晚经历平均至少两次夜间排尿，持续至少6个月，和(b)不患有以下疾病中的任一种：充血性心力衰竭、尿崩症、肾功能不全、肝功能不全、尿失禁、需要全身性类固醇的疾病、过去5年内的恶性肿瘤、睡眠呼吸暂停、肾病综合征、不明原因盆腔肿块、膀胱神经功能障碍、进行过膀胱手术或放疗、或处于怀孕或哺乳期。

患者接收鼻腔喷雾(i)1.5μg剂量的去氨加压素或(ii)安慰剂。每天在正好就寝前施用去氨加压素鼻腔喷雾(或安慰剂)，持续12周。此外，先前被诊断患有良性前列腺增生(bph)并且单独接收α肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α肾上腺素能受体拮抗剂与5-α还原酶抑制剂用于治疗bph的患者，以与入选本研究之前使用的相同的剂量和频率继续单独接收α肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α肾上腺素能受体拮抗剂与5-α还原酶抑制剂。本研究中单独接收α肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α肾上腺素能受体拮抗剂与5-α还原酶抑制剂用于治疗他们的bph的所有患者，在入选本研究之前已经单独接收α肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α肾上腺素能受体拮抗剂与5-α还原酶抑制剂持续至少2个月，并且在入选本研究之前每晚经历平均至少两次夜间排尿。通过组合如下所述的乳剂储备溶液和缓冲溶液的等分试样来制备去氨加压素鼻腔喷雾。

乳剂储备溶液：为了生产乳剂储备溶液，将以下重量份的成分添加到装备有搅拌棒的容器中，并在60-65℃下混合15分钟：(i)180份脱水山梨糖醇单月桂酸酯(span-20)水溶液(12mg/ml)；(ii)30份聚山梨醇酯20(吐温-20)水溶液(2mg/ml)；(iii)400份棉籽油水性乳剂(26.6mg/ml)；(iv)600份环十五内酯(cpe-215)水性乳剂(40mg/ml)；和(v)产生1,500克总批量的水。混合后，使用高速混合物在6500rpm+下使制品均质化20-25分钟以产生精细乳剂。将此溶液高压灭菌以保证无菌度。

缓冲溶液：为了生产柠檬酸缓冲储备溶液，将以下重量份的成分添加到装备有搅拌棒的容器中，并在60-65℃下混合5分钟：(i)6200份水；(ii)16份无水柠檬酸水溶液(1.85mg/ml)；(iii)76份二水合柠檬酸钠水溶液(8.9mg/ml)；(iv)104份聚山梨醇酯20(吐温-20)水溶液(12mg/ml)；和(v)产生8,500克总批量的水。

去氨加压素储备溶液：为了产生去氨加压素储备溶液，将0.111份去氨加压素乙酸盐三水合物添加到足够的缓冲储备溶液中以产生100.0ml的溶液，并搅拌直到所有去氨加压素溶解以产生具有100μg去氨加压素/ml的浓度的储备溶液。通过稀释由此储备溶液制备30μg/ml的溶液。

去氨加压素鼻腔喷雾：为了产生去氨加压素鼻腔喷雾，将30μg/ml的溶液的等分试样过滤以消除任何细菌污染并用等体积的乳液储备溶液稀释，以产生包含15μg/ml去氨加压素(ph5.5)、含有2％环十五内酯的无菌的无防腐剂的剂量形式。将这些装在配备有pfeifferapf泵喷雾器的无菌泵喷雾瓶中，所述喷雾器每次计量的喷雾可递送100μl(即每次喷雾1.5μg去氨加压素(即1500ng去氨加压素))。所述液体不含可检测的微生物。

患者记录了在研究期间夜间排尿的发生。如果接收治疗后治疗期间夜间排尿的平均次数降低，则患者被指定为“应答者”。在治疗期间没有经历夜间排尿的平均次数降低的患者被指定为“非应答者”。

部分ii-结果

临床研究的结果示于下表1-4中。表1示出了施用去加压素或安慰剂对单独接收α-肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂的bph患者的结果。使用去氨加压素治疗与α-肾上腺素能受体拮抗剂单独组合或施用去氨加压素治疗与α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂一起组合治疗的bph患者的绝对应答率为57％，而使用安慰剂(即无去氨加压素)治疗的组为26％。差异为31％。

表1-接收去氨加压素组合疗法或仅单独接收α-肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂的bph患者

**一名患者服用α肾上腺素能受体拮抗剂和抗胆碱剂。

表2示出了施用去加压素或安慰剂对诊断患有bph但不单独接收α-肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂的患者的结果。接收去氨加压素(即无α-肾上腺素能受体拮抗剂或5-α还原酶抑制剂)的bph患者的绝对应答率率为43％，而安慰剂组(即，无去氨加压素、α-肾上腺素能受体拮抗剂或5-α还原酶抑制剂)为29％。差异为14％。

表2-接收去氨加压素或安慰剂的bph患者

表3示出了施用去加压素或安慰剂对不具有bph因此不单独接收α-肾上腺素能受体拮抗剂或一起接收α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂的男性患者的结果。接收去氨加压素的没有bph的男性患者的绝对应答率为53％，而安慰剂组(即无去氨加压素)为35％。差异为18％。

表3-接受去氨加压素或安慰剂的没有bph的男性患者

总之，与(i)仅接收去氨加压素的bph患者和(ii)仅接收去氨加压素没有bph的男性患者中观察到的应答率相比，接受组合疗法(即去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂单独组合或者与α-肾上腺素能受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂一起组合)的患者具有比接受安慰剂的患者更高的绝对应答率和更高的相对应答率。这示于下表4中。

表4-数据分析

以引用的方式并入

本文所提及的每个专利文献和科学文章的全部公开内容出于所有目的以引用的方式并入本文。

等效方案

在不脱离其精神或本质特性的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。因此，前述实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文所述的发明。本发明的范围因此由随附权利要求书而非由前述描述指定，并且在权利要求书的等同物的含义和范围内进行的所有改变都意图涵盖在本文中。