专利名称：噻二唑类以及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及新的杂环基取代的苯氧基烷基噻二唑类，它们的制备方法，和涉及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用方法。
发明概述已经发现式I化合物是有效的抗细小核糖核酸病毒剂。相应地，本发明涉及下式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐 其中Thi是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Y是3-9个碳原子的亚烷基桥；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、三氟甲基或氰基；R3是烷氧基羰基、苯基、烷基四唑基或选自下述的杂环基苯并噁唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或取代的苯基或取代的杂环基，其中取代基是烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基和氟代烷基。
本发明还涉及抗细小核糖核酸病毒的组合物，它含有抗细小核糖核酸病毒有效量的式I化合物和适当的载体或稀释剂，还涉及用它们抗细小核糖核酸病毒的方法，包括对哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的系统处理。
优选实施方案的详述式I化合物可用作抗细小核糖核酸病毒剂，下面作进一步的描述。
烷基和烷氧基是指脂肪族基团，包括1-5个碳原子的支链基团，这些基团的烷基部分包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；环烷基是指由3-7个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和环己基所说明；卤素是指溴、氯、碘或氟。
杂环基或Het表示5-6元碳基杂环基团，具有1至大约4个氮原子和/或1个氧原子或硫原子，条件是在杂环上不能有两个氧原子或硫原子是相邻的。这些基团的实例包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基(pyrazyl)、咪唑基、噻唑基、四唑基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、嘧啶基等。杂环是指相应的化合物。
除非另有说明，术语杂环基包括所述杂环的所有已知异构基团，例如噻二唑基包括1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、和1，2，4-噻二唑-3-基；噻唑基包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基，以及杂环基的其它已知的变种。这里命名的杂环基团的任一异构体是预料之中的。
这些杂环基可通过任一可利用的氮或碳原子连接，例如四唑基可理解为5-四唑基或通过四唑基环上的任一可利用的氮原子连接的四唑基；呋喃基包括通过任一可利用的碳原子连接的呋喃基，等等。这些异构体的制备是已知的，并且在医药或有机化学领域的范围内是已知的。
某些杂环可能有互变异构体，所述的化合物是指包含了每一种和所有的互变异构体，而没有清楚地描述每种互变异构体的形式。例如，吡啶酮(pyridinone)和它的互变异构体羟基吡啶可理解为相同的部分。因为本发明化合物的杂环部分可以是羟基取代的，因此，可以理解的是这些羟基取代的杂环包括了相应的互变异构体。
在使用术语羟基烷基和烷氧基烷基时，可以理解的是羟基和烷氧基基团可以出现在烷基的任一可用位置上。因此，羟基烷基和烷氧基烷基包括，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基异丙基、2-，3-，4-，和5-羟基戊基等；烷氧基是指它们相应的烷基醚。
在使用术语羟基烷氧基时，可以理解的是羟基基团可以出现在烷氧基的任一可用位置而不是在C-1(挛位)位置上。这些羟基烷氧基包括，例如2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基异丙氧基和5-羟基戊氧基等；亚烷基是指1-约5个碳原子的直链或支链的二价烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，4-(2-甲基)亚丁基等。亚烷基还可以包括链烯基或炔基链。
卤素是指通常的卤原子氟、氯、溴和碘。
这里所用的术语卤代烷基是指卤素取代的烷基，卤代烷基是有一个或一个以上的相同或不同的卤素取代氢原子的卤代烷基，如氟烷基、氯氟烷基、溴氯烷基、溴氟烷基、溴烷基、碘烷基和氯烷基等。卤代烷基的实例包括一氯二氟甲基、1-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二氯乙基、2-氯-1，1，1，2-四氟乙基、溴乙基等。
这里所用的术语氟代烷基是指卤代烷基的优选亚组，是指氟代的或全氟取代的烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2，3-四氟丁基，等。
其中R3是含氮杂环基的式I化合物有足够的碱性以形成酸加成盐，本发明化合物可以游离碱和酸加成盐两种形式使用，这两种形式都在本发明的范围内。在一些情况下，酸加成盐是更常用的形式，而实际上使用盐的形式时从来是以使用的碱形式来计量的。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括在它们与游离碱结合时能生成药用可接受的盐的那些酸，所谓药用可接受的盐就是这些盐的阴离子在此盐的药用剂量范围内对动物机体相对来说是无害的，因此，游离碱固有的有益性能不会被此阴离子引起的副作用所破坏。适当的酸加成盐的实例包括氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、酸式硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基磺酸盐、环己基氨基磺酸盐，等等。另外，在本发明范围内的其它药用可接受的盐是由其它无机酸和有机酸衍生得到的。碱性化合物的酸加成盐可由下述方法制备把游离碱溶于含有适当酸的含水醇溶液中，蒸发溶液分离出盐，或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在此情况下用第二种有机溶剂沉淀使盐直接分离，或者浓缩溶液或用其它几种已知方法中的任意一种分离。虽然碱性化合物的药用可接受的酸加成盐是优选的，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围之内。所有的酸加成盐可用作游离碱的来源，即使特定的盐本身仅用作中间产物，例如，当成盐的目的仅仅是为了纯化或鉴别，或是用作以离子交换的方法制备药用可接受的盐的中间体。
本发明化合物的结构由合成的模式，元素分析，以及红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱和质谱确认。反应历程以及产品的鉴别和均一性用薄层色谱(TLC)或气液色谱(GLC)或控制有机化学反应的其它本领域所接受的方法评价。
正如本文所述，无相互作用的溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、苯或任何其它不参加反应的溶剂。在本发明的优选实施方案中，本发明化合物是在惰性气氛下于无水溶剂中进行的。在制备实施例中所用的某些试剂是用缩写表示的三苯膦(TPP)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，除非另有说明醚是乙醚。
式I化合物可以用几种不同的方法制备。
正如U.S.P5,242,924所述，式I化合物可通过使适当的羟基-Y-噻二唑与适当的R1-R2-R3-苯酚反应而制备，此文被本申请引用作为参考。
正如U.S.P4,942,241所述，式I化合物可通过使适当的R1-R2-R3-苯酚与适当的卤代-Y-噻二唑反应而制备。此文被本申请引用作为参考。
式I化合物也可以在合成的最后阶段通过噻二唑基(Thi)部分的进一步反应来制备对于Thi是1，2，4-噻二唑基的式I化合物而言，X-Y-O[R1-R2-4-R3-苯基]化合物，其中X是被适当地官能化的1，2，4-噻二唑取代官能团。X-Y-O-[R1-R2-4-R3-苯基]化合物可用与上文所述用来制备式I化合物相同的方法由R1-R2-4-R3-苯酚和羟基-Y-X或卤代-Y-X化合物来制备。X一般在Y的ω-位(也就是说在亚烷基桥距离苯氧基最远的位置上)。另外，X可以在临反应之前用官能化的噻二唑引入到Y-O-[R1-R2-R3-苯酚]化合物上。例如。当Y包含ω-烯烃或炔时，化合物可与适当的锡衍生物反应，给出X例如是叔丁基的化合物。然后，使锡-Y-O-[R1-R2-R3-苯基]化合物与卤代-1，2，4-噻二唑反应，优选与碘-1，2，4-噻二唑反应生成式I化合物。
另外，1，2，4-噻二唑可以与连接于Y上的官能团反应，如上文所述一般在ω-位置上。制备1，2，4-噻二唑的这种方法是本领域已知的，参见例如Katritzky和Rees，杂环化学大全(1985)。
对于Thi是1，3，4-噻二唑的式I化合物而言，优选在最后阶段使1，3，4-噻二唑与Y上的官能团进一步反应，例如使[烷氧基羰基]-Y-O-[R1-R2-4-R3-苯基]化合物反应得到卡巴肼，然后与活性硫化合物，例如Lawesson试剂P4S10或其类似物形成1，3，4-噻二唑。其中X是官能团的X-Y-O-[R1-R2-R3-苯基]化合物的制备如上文所述。
再者，Thi是1，3，4-噻二唑的式I化合物可通过使适当官能化的1，3，4-噻二唑与X是可被1，3，4-噻二唑取代的官能团的X-Y-O-[R1-R2-R3-苯基]化合物反应来制备。
R3是苯基或杂环基的式I化合物可通过使适当的羟基-Y-噻二唑或卤代-Y-噻二唑与R1-R2-4-官能化的苯酚反应，然后在反应的最后阶段用苯基或杂环基如吡啶基、呋喃基等取代官能团而制得。例如，可使Thi-Y-O-[R1-R2-苯基]硼酸盐与卤代吡啶反应得到R3是吡啶基的式I化合物。另外，某些R3杂环更容易“在原处”通过苯环上的官能团进一步反应成为杂环。此方法优选使用具有2个或多个杂原子的杂环，例如三唑基，噁二唑基，噁唑基，等等。
例如，如果R3是杂环的环，则式I化合物的杂环可由适当的R1-R2-官能化的苯氧基-Y-噻二唑(或者其中Z是(Thi)-Y-的ZO-R1-R2-4-官能化的苯基部分)制备。在此方法中，在反应的最后阶段使苯氧基环上的杂环如本文引用作为参考的U.S.P5,075,187所述进一步进行反应。4-苯氧基位置上的适当取代基取决于最终产物上带有的杂环。例如，Het是1，2，4-噁二唑基。 的化合物可在适当的不相互作用的溶剂，优选链烷醇，如甲醇、乙醇、正丁醇等之中，由适当的其中Z是-Y-噻二唑的4-Z-O-R1-R2-苯甲腈，与例如盐酸羟胺反应制备，然后把如此制得的产物与其中R′为烷基、卤代烷基等的式(R′CO)2O的酸酐反应，其中R′为烷基、卤代烷基等，或者如果R′为羟基或烷氧基时与原甲酸或原甲酸酯的化合物反应，R′在最终产物的R3杂环上。反应在室温和反应混合物的沸腾温度下，在碱性溶剂如吡啶中进行。产物是R3为5-R′-1，2，4-噁二唑基的式I化合物，用类似的方法制得其它化合物，用于制备式I化合物的R1-R2-R3-苯酚是本领域已知的。典型地，它们可以通过在4-位上有官能团的适当保护的苯酚的反应得到相应适当保护的杂环基苯酚，然后用本领域已知的方法脱保护，所述的官能团如在下述文献中所述的氰化物、醛、卤化物、羧酸酰氯的基团U.S.P4,942,241；4,945,164；5,051,437；5,002，960；5,110,821；4,939,267；4,861,971；4,857,539；5,242,924；或4,843,087；每一文献都被本申请引用作为参考。其它类似的已知酚可以用于制备式I化合物，例如可以使用如上文所述的取代或未取代的任一4-苯基苯酚、4-烷氧羰基苯酚。
可以理解的是任何R1-R2-R3-苯酚都可以与羟基-Y-噻二唑反应以制备式I化合物。
R′可以任何与杂环侧基的转化一致的方式转化，例如用氯取代羟基，醚裂解为羟基，其它的转化也是可以理解的。
可以理解的是，对于成功地制备式I化合物而言，杂环取代基或哒嗪的反应时间以及中间体的组接顺序都不是关键，因此通过认真地选择反应物人们可以制备式I化合物。
另外，当4-Z-O-R1-R2-苄腈带有Z作为保护基团时，脱保护后的产物是R1-R2-R3-(杂环基)苯酚.此酚与噻二唑基烷基卤化物或噻二唑基链烷醇或卤代-Y-X或羟基-Y-X反应，其中的噻二唑基是取代的或是在合成式I化合物的最后阶段再进一步反应。
在本发明中使用的羟基-Y-噻二唑是已知的，可以购得或可以用已知方法制备。例如，用标准方法可以使购得的卤代-1，2，4-噻二唑与ω-卤代链烯基酯或卤代炔基酯偶合，例如用已知方法优选碘化锡偶合，接着还原成链烷醇。
另外，1，3，4-噻二唑基烷基卤化物，1，3，4-噻二唑基链烷醇或R1-R2-R3-苯氧基-Y-1，3，4-噻二唑化合物可以按照上文所述制备式I化合物的方法通过使适当的苯氧基-Y-卡巴肼与例如Lawssen试剂在标准条件下进行反应制备。卡巴肼可以由已知的苯氧基烷基羧酸卤化物或苯氧基烷基酯与R′-肼(其中R′形成噻二唑环的取代基或取代基前体)的反应制备。
对化学领域技术人员而言常规的简单的化学变换是已知的，它们可用于实现本发明化合物官能团的转换。例如，羟基或氨基-取代部分的酰化可分别制备相应的酯或酰胺；苯基或呋喃基取代基的烷基化；烷基或苯基醚的裂解以制备相应的醇或酚；酯或酰胺的水解生成相应的酸、醇或胺；酸酐、羧酰卤、醛的制备，简单的芳基烷基化，卡巴肼的磺化，由羟基烷基或酮化合物形成氯或氟代烷基，杂环上的羟基被卤取代，以及其它杂环的形成等等可按要求进行。
用于杂环化学的常用反应的完整综述可见于例如Katritzky和Rees，杂环化学大全，或Castle，杂环化合物，或关于此技术主题的任何其它综合性的论文。
而且，可以理解的是通过某些反应得到所需产物比使一些非活性的官能团被保护或脱保护会更有利。在本领域对这一点已有共同认识，参见例如Theodora Greene，有机合成中的保护基团，(1991)。因此，当反应条件是可能与分子的其它部分产生不需要的反应时，熟练人员知道需要保护分子的这些活性区域和相应的作用。
制备式I化合物的原料是可以购得的，或在本领域是已知的，或可用已知方法制备。本文引用许多关于原料制备的专利文献作为参考。
实例的公开本发明在描述中间体时所使用的R1，R2，R3，R4，X，Y和Het与式I化合物中所述有相同的含义。
为了命名式I化合物的取代基，任一式I化合物的苯环的编号如下
这样，在式I化合物的苯环上有取代基时，它是指这个编号系统而不管该化合物的实际命名是什么。例如，如果制备的化合物和其定义是R1，R2＝3，5-二甲基，这就是指 而不管化合物的名称中是3，5-二甲基或是2，6-二甲基。
为了命名式I化合物的取代基，本文所述1，3，4-噻二唑环的编号如下 而不考虑在1，3，4-噻二唑基的2-位上的取代基，以防止对本领域化学术语不太熟悉的部分读者产生任何混乱，所以， 表示2-乙酰基-1，3，4-噻二唑-5-基，和 表示1，3，4-噻二唑-5-基，虽然按认可的命名规则基团的命名不同。
实施例1A.4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸在5g(34mmol)4-氰基-2，6-二甲基苯酚的120ml N-甲基-吡咯烷酮溶液中加入5.86g(42mmol)碳酸钾和4.8ml(34mmol)4-溴丁酸乙酯，得到的混合物在60℃加热24小时。冷却反应混合物，用水稀释，过滤，白色固体残余物用水洗涤得到8.9g(定量产率)4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸乙酯。在含有820mg(34mmol)LiOH的120ml乙醇/水(4∶1)溶液中将上述酯于室温下搅拌，真空除去乙醇，水层用水洗涤并酸化，过滤和干燥白色固体得到6.93g(88％)的4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸。B.N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸叔丁基酯在4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸(654mg，2.81mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入1.2ml(16.86mmol)亚硫酰氯，使反应混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，在20ml THF中使浅黄色残余油和409mg(3.09mmol)肼基甲酸叔丁基酯以及几滴三乙胺混合，然后使混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水洗涤，用二氯甲烷(×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到899mg(92％)N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸叔丁基酯。C.N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼将6.73g(19.4mmol)N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸叔丁基酯和25ml三氟乙酸在100ml二氯甲烷中的混合物于0℃下搅拌1小时，然后真空浓缩至干。残余物溶于水，用乙醚洗涤，用氢氧化钠溶液将水层调至碱性(pH9)，白色固体经过滤，用水洗涤和干燥得到3.65g(76.2％)的N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼。D.N-乙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼往4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸(3.9g，16.74mmol)的120ml二氯甲烷溶液中加入6ml亚硫酰氯，使所得混合物回流3小时，冷却，浓缩得到黄色油。在此黄色油中加入120ml THF、1.22g(16.74mmol)乙酰基肼以及5滴三乙胺，然后使混合物回流3小时。冷却反应混合物，白色固体经过滤，用水洗涤和真空干燥得到3.5g(42％)的N-乙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼。E.2-甲基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑往2.79g(6.92mmol)Lawesson试剂的150ml THF溶液中加入1.57g(5.43mmol)N-乙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼，混合物回流3小时，然后在60℃加热过夜。真空浓缩反应混合物，残余物用硅胶快速柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到700mg黄色油，此油先用乙酸乙酯/己烷重结晶，再用快速色谱(己烷/乙酸乙酯)进一步纯化得到750mg(48％)2-甲基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑。F.2-甲基-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑往2-甲基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑(0.69g，2.4mmol)的75ml乙醇溶液中加入1.65g(12mmol)碳酸钾和0.34g(12mmol)盐酸羟胺，混合物于50℃搅拌14小时。过滤混合物，残余物用热乙醇洗涤数次，真空浓缩滤液得到0.98g 2-甲基-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑，m.p.79-80℃。G.2-甲基-5-[3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，3，4-噻二唑(Y＝1，3-亚丙基，R1＝R2＝3，5-二甲基，Thi＝2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基，R3＝5-甲基-1，2，4-噁二唑基)往2-甲基-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑(980mg)的10ml吡啶溶液中加入0.3ml(4.2mmol)乙酰氯，把得到的混合物搅拌1小时，冷却，用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取(×4)，有机层用盐酸水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，黄色的残余油用MPLC纯化(己烷中含75％乙酸乙酯)得到342mg(42％)2-乙基-5-[3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，3，4-噻二唑，为白色结晶固体，m.p.83-84℃(由乙醚/戊烷)。
实施例2A.N-丙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼往按照实施例1的方法制备的N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼(2.3g，9.31mmol)的THF溶液中加入0.81ml(9.31mmol)丙酰氯和1ml三乙胺，得到的混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩混合物，白色的固体产物用水研磨，过滤，用乙醚洗涤和干燥得到2.569g(91％)的N-丙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼。B.2-乙基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑往2.58g(8.51mmol)N-丙酰基-N′-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼的200ml无水THF悬浮液中加入3.44g(8.51mmol)Lawesson试剂，混合物回流20小时，真空浓缩反应混合物，黄色残余油用短硅胶柱快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)和MPLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到2.09g(82％)2-乙基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑。C.2-乙基-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑往2-乙基-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑(1.6g，5.32mmol)的乙醇溶液中加入3.67g(26.58mmol)碳酸钾和1.85g(26.58mmol)盐酸羟胺，混合物于室温搅拌1.5天。过滤混合物，真空浓缩滤液得到1.12g 2-乙基-5[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑，m.p.158-160℃。D.2-乙基-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，3，4-噻二唑(Y＝1，3-亚丙基，R1＝R2＝3，5-二甲基，Thi＝2-乙基-1，3，4-噻二唑基，R3＝5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)往2-乙基-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑(800mg，2.4mmol)的N-甲基-吡咯烷酮(3ml)溶液中加入1.44ml(14.46mmol)二氟乙酸乙酯，把得到的混合物在95℃加热4小时，冷却，用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取(×4)，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，残余物用MPLC纯化(己烷中含25-40％乙酸乙酯)得到500mg(55％)2-乙基-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，3，4-噻二唑，为白色结晶固体，m.p.83-84℃(由二氯甲烷/己烷)。
实施例3A.往0℃的乙基琥珀酰氯(25g)的300ml二氯甲烷溶液中滴加1.32g丙酰肼于100ml二氯甲烷和27.4ml二异丙基乙胺中的混合物，得到的混合物在室温搅拌2小时，混合物用水骤冷，用二氯甲烷萃取，干燥和真空浓缩有机层，把得到的固体用乙酸乙酯/己烷(5∶1)重结晶，得到N-丙酰基-N′-(乙基)琥珀酰基肼。B.把28.1g实施例3A的产物溶于2L THF中，加入89.8g P4S10，混合物回流2小时，冷却后加入800ml 5％碳酸钠溶液和1L乙醚，过滤混合物，分离出滤液，水层用750ml乙醚萃取，有机层用硫酸镁干燥和真空浓缩，得到22.7g(53％)3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙酸酯。C.在氮气中使112ml的1μ LAH(在乙醚中)冷却至-20℃，将等摩尔量(24g)的由3B的方法制备的丙酸酯以乙醚悬浮液的形式滴加入其中，搅拌15分钟，反应用水和碱骤停，纯化后得到3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙醇(13.46g)，产率78％，在下一步骤之前将此产物真空(0.1mmHg)蒸馏。D.把9.7g本文用作参考的U.S.P申请07/869287中描述的2，6-二甲基-4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚和15.7g三苯膦和6.9g丙醇溶于80ml THF中，将该混合物冷却至低于5℃，在氮气中滴加10.4g DEAD于80ml THF中的溶液，搅拌混合物1小时。将此溶液倾入己烷中，搅拌直至形成胶状固体。过滤混合物除去固体，真空浓缩溶液成浅黄色固体，粗产品用柱色谱纯化，得到式I化合物，2-乙基-5-[5-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，3，4-噻二唑(Y＝1，3-亚丙基，R1＝R2＝3，5-二甲基，Thi＝2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基，R3＝5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)，m.p.84℃。
实施例4A.N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸甲酯往4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酸(247mg，1.06mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入0.4ml(5.48mmol)亚硫酰氯，把得到的混合物回流3小时，真空浓缩混合物，在20ml THF中的残余油与104mg(1.16mmol)肼基甲酸甲酯和3滴三乙胺混合，然后将混合物回流2小时，反应混合物经冷却，真空浓缩，用水稀释，过滤白色固体产物，干燥后得到275mg N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸甲酯，m.p.154-155℃。B.2-氧代-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑往1.72g(5.65mmol)的N-[4-[(4-氰基-2，6-二甲基)苯氧基]丁酰基]肼基甲酸甲酯的100ml THF溶液中加入2.22g(5.50mmol)Lawesson试剂，混合物回流过夜，真空浓缩反应混合物，黄色残余油用MPLC (己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到0.406g(24.5％)2-氧代-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑-3H-2-酮。C.2-氧代-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，3，4-噻二唑-3H--2-酮往2-氧代-5-[3-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(801mg，2.77mmol)的乙醇溶液中加入963mg(13.86mmol)盐酸羟胺和191.3mg(13.86mmol)碳酸钾，混合物于室温搅拌过夜。过滤混合物，真空浓缩滤液得到826mg(93％)2-氧代-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，2-二氢-1，3，4-噻二唑。D.2-氧代-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2-二氢-1，3，4-噻二唑-5-基，(Thi＝2-羟基-1，3，4-噻二唑基，R1＝R2＝3，5-二甲基，Y＝1，3-亚丙基，R3＝5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)往2-氧代-5-[3-(4-氨基肟基甲基-2，6-二甲基苯氧基)丙基]-1，2-二氢-1，3，4-噻二唑(700mg，2.17mmol)的N-甲基-吡咯烷酮(3ml)溶液中加入1.3ml(13.02mmol)二氟乙酸乙酯，把得到的混合物在90℃加热过夜.冷却混合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取(×4)，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，残余的棕色油用MPLC纯化(己烷中含25-35％乙酸乙酯)得到637mg(67％)2-氧代-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2-二氢-1，3，4-噻二唑，m.p.110-111℃(由二氯甲烷/己烷重结晶)。
实施例5本发明的下述化合物按照上述方法制备
其中Y是1，3-亚丙基，R1＝R2＝3，5-二甲基，R3＝5-R5-1，2，4-噁二唑-3-基，Thi＝2-R4-1，3，4-噻二唑基。
制备了下面的式Ib化合物
实施例6A.3-甲基-5-三丁基锡-1，2，4-噻二唑在-90℃下，向冷却的(-95℃，液氮和己烷)3-甲基-5-溴-1，2，4-噻二唑(9.4g，52.5mmol)的200ml THF溶液中滴加61.8ml(105mmol)正丁基锂，再搅拌得到的桃红溶液15分钟，然后在-90℃滴加17.8g(55mmol)三丁基氯化锡。使冷溶液温热至0℃，再用氯化铵溶液骤冷.用乙醚萃取反应混合物，有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩后得到3-甲基-5-三丁基锡-1，2，4-噻二唑。B.β-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酸乙酯往3-甲基-5-三丁基锡-1，2，4-噻二唑(49mmol)的160ml二甲苯溶液中加入11g(49mmol)β-碘代丙烯酸乙酯，接着再加入Pd(PPh3)4(2.2g，2.45mmol)，混合物在120℃加热18小时，冷却，加入饱和的KF水溶液。过滤混合物(滤纸)，残余物用乙酸乙酯洗涤，水层用乙酸乙酯萃取(×3)，合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(10cm柱，二氯甲烷/丙酮，由15/1至1/0)，和再次色谱纯化(10cm硅胶柱，乙酸乙酯/己烷，1/5)得到2g(21％)β-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酸乙酯，为白色固体(由乙酸乙酯/己烷重结晶)。然后将该丙烯酸酯用LAH还原成醇，饱和的烷基用钯碳和氢制备.C.3-甲基-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2，4-噻二唑(I，Thi＝3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，Y＝1，3-亚丙基，R1＝R2＝甲基，R3＝5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)将5-(3-羟基丙基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑(242mg，1.53mmol)，本文引用作为参考的U.S.P申请07/869287中所述的4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯酚(400mg，1.67mmol)和DEAD(290mg，1.67mmol)的混合物溶于16ml THF中，在0℃下向上述溶液中加入三苯膦(438mg，1.67mmol)，使混合物温热至20℃过夜。真空除去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(7×)萃取混合液，有机层用无水硫酸钠干燥和真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(10cm柱，乙酸乙酯/己烷，由1/6至1/4)，接着再由乙酸乙酯/己烷重结晶得到471mg(81％)3-甲基-5-[3-[4-(5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2，4-噻二唑，为白色结晶固体，m.p.62-64℃。D.3-甲基-5-[3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2，4-噻二唑(I，Thi＝3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，Y＝1，3-亚丙基，R1＝R2＝甲基，R3＝5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)将5-(3-羟基丙基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑(66mg，0.42mmol)，4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯酚(94mg，0.46mmol)和DEAD(80mg，0.46mmol)的混合物溶于5ml THF。在0℃下向上述溶液中加入三苯膦(120mg，0.46mmol)，使混合物温热至20℃过夜。真空除去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(3×)萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(20cm柱，乙酸乙酯/己烷，由1/6至1/4)，接着再由乙酸乙酯/己烷重结晶得到88mg(61％)3-甲基-5-[3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯氧基]丙基]-1，2，4-噻二唑，为白色结晶固体，m.n.67-71℃。
实施例7在其它实施例中，通常仅说明苯酚可与任何的已知噻二唑基烷醇、噻二唑基烷基卤化物或任何本文前述用于制备式I化合物的方法中所用的原料反应。可以理解的是，用上文所述方法由本文引用作为参考的申请07/869287中所公开的任何苯酚可以制备式I的噻二唑。为了读者方便起见，本文的式I化合物遵从相同的命名原则，描述已知苯酚的参考文献也列于其中。
实施例8A.可以理解的是4-羟基-3，5-二甲基苄腈可与盐酸羟胺在实施例2C的条件下进行反应，得到的产物可与氯甲酸乙酯和丙酮反应。精制后得到其中Y＝1，3-亚丙基的化合物，得到其中R1和R2＝3，5-二甲基，R3＝5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基的苯酚。将此酚与任一前述的噻二唑基烷醇反应形成式I化合物。
B.上述化合物与磷酰氯吡啶(用一碱阱)反应回流(大约4小时)，可以得到5-氯-1，2，4-噁二唑-3-基，即式I化合物。
生物评价对有代表性的式I化合物的生物评价表明它们具有抗细小核糖核酸病毒活性，可用于体外抑制细小核糖核酸病毒的复制，以及对细小核糖核酸病毒，包括肠病毒、欧可病毒和柯萨奇病毒，特别是鼻病毒有主要的活性。本发明有代表性的化合物对细小核糖核酸病毒的体外试验表明在最小抑制浓度(MIC)为每毫升0.05-7.4微克(μg/ml)的范围内可抑制病毒的复制。
用自动组织培养感染剂量50％(TCID-50)试验测定MIC值。在96穴板上的单层HeLa细胞用细小核糖核酸病毒的稀释液感染，经试验证明所述细小核糖核酸病毒在没有药物的情况下三天内能产生80-100％的细胞病变作用(CPE)。把试验化合物进行一系列稀释最大至10，循环二次，并加入到受感染的细胞中。在33℃和2.5％二氧化碳中孵育3天后，细胞用5％戊二醛溶液固定，接着用0.25％结晶紫水溶液染色。然后，将板洗涤、干燥，保留在穴中的染色的量(测定完整细胞)用光密度读数器定量，测定的MIC值是相对于未处理细小核糖核酸病毒对照组能保护50％的细胞免受细小核糖核酸病毒诱导CPE的化合物浓度。
在上述试验方法中，有代表性的式I化合物对一些取自10个人的一组鼻病毒(HRV)血清的血清型病毒，命名为HRV-3，-4，-5，-9，-16，-18，-38，-66，-75和-67(在表中列为B组)进行试验，测定对各种细小核糖核酸病毒的每种鼻病毒血清型病毒的MIC值，MIC值以微摩尔浓度表示。MIC50和MIC80值各自是对试验血清能抑制50％和80％时所需的化合物最小浓度。发现试验化合物对一种或多种血清型病毒显示出抗细小核糖核酸病毒活性。
下表给出了本发明有代表性的化合物的试验结果。试验中所用的一组细小核糖核酸病毒列于MIC80和MIC50数据之前，试验化合物进行试验的(N)几种血清在MIC80和MIC50之后指出。
表
*对4种血清有活性实施例3d还用上述方法对101人体鼻病毒；1a，1b，3-100(HRV74除外)进行了试验。实施例3d的MIC50和MIC80各自是0.04μM和0.19μM。
初步的数据表明实施例3d对柯萨奇病毒B3提供了良好的体外和体内保护作用，用上述实施例3d的方法得到体外MIC50值为0.001μg/ml。
初步的数据表明PD50(在感染的小鼠种群中防止死亡50％的保护剂量)是在感染的哺乳动物中防止由感染引起的死亡用于防止柯萨奇病毒感染的实施例的范围。
由狗得到的初步生物利用率数据说明实施例3d的生物利用率是很好的。其在模拟胃液中的溶解度是1.1mg/ml，在模拟肠液中的溶解度是0.63mg/ml。
制剂式I化合物可被配制成包括持续释放组合物在内的组合物，此组合物与一种或多种非毒性生理上可接受的，本文将它们统称为载体的载体、辅剂、或赋形剂在一起，可以任何常规的形式，采用常规制剂技术制备治疗或预防(propylactic)用的组合物，可使用熟练的药学化学家熟知的剂型，用于非肠道注射或口服或鼻内给药，可以固体或液体的形式，用于直肠或局部给药，等等。
组合物可以给人和动物以口服、直肠、非肠道(静脉、肌肉或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(粉剂、软膏或滴剂)给药，或以气雾剂给例如鼻内或颊内用药。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及再制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适当的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚亚烷基二醇等)及它们适当的混合物，植物油(例如橄榄油)，和可注射的有机酯类如油酸乙酯。通过使用例如卵磷脂的包复(coating)，在分散液的情况下通过保持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂可使其保持一定的流动性。
这些组合物中还可含有辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。为防止微生物的作用可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以要求包括等渗剂，例如蔗糖、氯化钠等。延长可注射药用形式的吸收可由使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
口服用药的固体制剂形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、锭剂和颗粒剂，为了漱口和结合活性成分的溶液漱口，它们可以在口中缓慢溶解。在这些固体制剂形式中活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，这些赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，(b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，(c)增湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐复合物和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，(g)湿润剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式可包括缓冲剂。
某些固体剂量形式可以手动吸入粉末或通过用于释放色甘酸二钠(INTAL)的装置如SPIN-HALER给药。当使用后者的装置时，粉末可以是封装的。当使用液体组合物时，药物可通过一喷雾器，气雾剂媒体释放，或通过任一能把组合物分成不连续的多份的设备，如药物滴管或雾化器释放。
相似类型的固体组合物也可以配制成为软或硬明胶胶囊，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等作赋形剂。
固体制剂形式例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和壳体制备，例如肠溶包衣和本领域已知的其它包衣形式。它们可以含有遮光剂，也可以是以缓释的形式在肠道的某一部分释放出一种或多种活性化合物的组合物。
如果适当的话，活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂构成微型封装的形式。
口服的液体制剂形式包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。固体制剂也可以作为液体制剂的基础。除了活性化合物以外，液体制剂形式中还可以含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类、特别是棉籽油、花生油、玉米芯油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇，以及脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。除了这些惰性稀释剂以外，组合物还可以包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、香味剂和香料。
悬浮液，除了活性化合物以外还可含有悬浮液，例如乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、各种分子量的聚乙二醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物，等等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们是把本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇、栓剂石蜡混合而成，这些赋形剂或载体在常温下是固体，但在体温下是液体，因此能在直肠或阴道腔内融解并释放出活性化合物。
以气雾剂给药的组合物的制备是将式I化合物溶解在水或适当的溶剂例如醇醚和其它惰性溶剂中，再与挥发性的推进剂混合，把它们装入一配备有计量阀的压力容器中，该阀门能以可利用的液滴形式释放出其中的物质。
使用的液化推进剂一般是在常压下其沸点低于室温的物质。作为在组合物中使用的能够形成药用气雾剂的液化推进剂应该是无毒的。适当的可使用的液化推进剂是最多含有5个碳原子的低级烷烃，如丁烷和戊烷，或烷基卤化物，如甲基、乙基或丙基卤化物。更适合的液化推进剂是氟代和氟氯代的烷烃如以商品名“Freon”和“Genetron”购得的产品。上述推进剂的混合物是适用的。
优选的液化推进剂是无氯推进剂，例如可如上述使用的134a(四氟乙烷)和227c(七氟戊烷)。典型地，在这些气雾剂制剂中还可以使用共溶剂如醚、醇、或二醇。
对本发明的单位剂量形式的要求是根据和直接依赖于(a)活性物质的独特性能和所能达到的特定效果，和(b)本领域中在人和动物身上使用这类活性物质时所固有的限制，正如本说明书所详细公开的，它们是本发明的特征。按照本发明的适当的单位剂量形式的实例是适于吸收的胶囊剂或计量释放的气雾剂，任何前述可分的多剂量形式，以及本文所述的其它形式。
本发明化合物用于预防和治疗可能是细小核糖核酸病毒病因学的感染，例如无菌性脑膜炎、上呼吸道感染、肠病毒感染、柯萨奇病毒感染、肠病毒，等等。在治疗中使用有效的，但是无毒量的化合物。治疗用化合物的使用剂量取决于给药的途径，如鼻内或支气管内，以及特定化合物的效能。
局部给药的剂量形式包括软膏、粉剂、糖浆和吸入剂。在无菌条件下将活性组分与生理上可接受的载体和任何的防腐剂、缓冲液混合，或在需要时加入推进剂。还有眼药制剂、眼软膏、粉剂和溶液。
适当的是，要确定预防和治疗细小核糖核酸病毒感染剂量的起始点是根据在实验中确定一化合物的近似于最小抑制浓度水平时化合物的血浆水平。例如，当MIC为1μg/ml时能给出0.1mg/dl的理想起始血浆水平，则平均为70Kg的哺乳动物使用的大致剂量为5mg。可以理解的是，其剂量范围可以是0.01-1000mg。
组合物中活性化合物的实际剂量水平是可变的，因此，对于特定的组合物和给药方式，就能知道对要达到理想的治疗效果是有效的活性组分的量。所以，所选择的剂量水平取决于所要求的治疗效果，取决于给药的途径，取决于治疗的时间，以及其它因素，对于本领域熟练技术人员而言这是很容易确定的。
药用剂量形式的制剂，包括确定制剂使用的适当组分，确定要使用的活性组分的量，这样就能达到最佳生物利用率和最长的血浆半存留期等，这也在本领域熟练技术人员的常识之内，在研究药物组合物的治疗应用时，他们通常要考虑体内的剂量-响应关系。
而且，可以理解的是，达到最佳治疗结果的适当剂量也在本领域熟练技术人员的常识之内，在研究治疗应用体系时他们通常要考虑剂量-响应关系。例如，本领域熟练技术人员会把体外最小抑制浓度作为药物的有效血浆水平的指南。但是，在研究药物时，这和其它的方法都在本领域熟练技术人员的实践范围之内。
可以理解的是，对于任一特定的患者而言，具体的剂量水平取决于多种因素，包括体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和途径、吸收和排泄的速率、和其它药物的结合使用，以及所治疗的疾病的严重程度，这对熟练的医生是很容易确定的。
如果在感染之前给药，也就是说用于预防时，优选在致病的宿主动物受到细小核糖核酸病毒感染之前大约0-48小时时给药。当预防给药是为了抑制感染时，优选在受到致病的病毒感染后大约1-2天内给药。
给药的剂量单位取决于要求治疗或预防的细小核糖核酸病毒的种类、涉及的动物类型、年龄、健康状况、体重、感染的程度、同时采取的治疗方式，如果有的话，还包括治疗的频率，以及所要求的作用类型。
本发明还发现了本发明化合物防止细小核糖核酸病毒感染传播的作用。此类化合物可以气雾剂喷雾的形式用于污染的表面，容易处理的产品，例如受感染人使用的织物和类似物品。此外，此类化合物可以通过钝化细小核糖核酸病毒使浸湿的家用产品如织物、其它纸制产品、可处理的拖把和类似物品达到防止感染传播的目的。
把本发明化合物加入细小核糖核酸病毒生长的介质时，它们可以抑制细小核糖核酸病毒的生长，因此，尤其是可以预计此类化合物可以消毒溶液，例如有表面活性剂的水溶液的形式用于净化有脊髓灰质炎、柯萨奇病毒、鼻病毒，和/或其它细小核糖核酸病毒存在的表面，例如包括但不限于下述表面医院的玻璃器皿、医院的工作表面、餐厅(restuarant)的桌子、食品行业的工作表面、浴室的地沟，以及任何可能有细小核糖核酸病毒污染的地方。
手和鼻黏液的接触可能是鼻病毒传播的重要模式。对和感染了鼻病毒的人接触过的人的手进行消毒能防止疾病的进一步传播。可以预计，把本发明化合物引入洗手或手的防护的方法或产品将会抑制鼻病毒的产生和可能减少疾病的传播。
权利要求
1.下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Thi是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Y是3-9个碳原子的亚烷基桥；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、链烯基、氨基、烷硫基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、二氟甲基、三氟甲基或氰基；R3是烷氧基羰基、烷基四唑基、苯基或选自下述的杂环基苯并噁唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、咪唑基、二氢咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、三唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或取代的苯基或取代的杂环基，其中取代基是下述基团烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、呋喃基、噻吩基和氟代烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中Y是3至大约5个碳原子的直链烃基链。
3.按照权利要求2的化合物，其中R3是取代或未取代的噁二唑基或四唑基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R3选自下述基团5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑基、5-氟甲基-1，2，4-噁二唑基、5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑基和2-甲基-5-四唑基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R1和R2是在3和5位上且R1和R2各自独立的是氢、甲基、氯、氟或氰基。
6.按照权利要求5的化合物，其中R1和R2表示3，5-二甲基。
7.按照权利要求6的化合物，其中R3是5-二氟甲基-1，2，4-噁二唑基；R1和R2是3，5-二甲基，y是1，3-亚丙基，和Thi是由乙基或甲氧基甲基取代的1，3，4-噻二唑基。
8.一种药物组合物，其含有作为活性成分的抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求1的化合物.
9.一种药物组合物，其含有作为活性成分的抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求3的化合物。
10.一种药物组合物，其含有作为活性成分的抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求5的化合物。
11.一种药物组合物，其含有作为活性成分的抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求7的化合物。
12.预防或治疗哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的方法，该方法包括施用抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求1的化合物。
13.预防或治疗哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的方法，该方法包括施用抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求3的化合物。
14.预防或治疗哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的方法，该方法包括施用抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求5的化合物。
15.预防或治疗哺乳动物宿主细小核糖核酸病毒感染的方法，该方法包括施用抗细小核糖核酸病毒有效量的权利要求7的化合物。
16.抗细小核糖核酸病毒的方法，该方法包括使所述有病毒的地方接触权利要求1的化合物。
17.抗细小核糖核酸病毒的方法，该方法包括使所述有病毒的地方接触权利要求3的化合物。
18.抗细小核糖核酸病毒的方法，该方法包括使所述有病毒的地方接触权利要求5的化合物。
19.抗细小核糖核酸病毒的方法，该方法包括使所述有病毒的地方接触权利要求7的化合物。
全文摘要
式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐是有效的抗细小核糖核酸病毒剂，其中Thi是噻二唑基或是由烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、卤素、烷基、环烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的噻二唑基；Y是3-9个碳原子的亚烷基桥；R
文档编号A61K31/42GK1148339SQ95193048
公开日1997年4月23日 申请日期1995年5月10日 优先权日1994年5月13日
发明者D·J·阿达斯, T·R·贝利, G·D·戴安纳, T·J·尼茨 申请人:圣诺菲温特洛普公司