具有止痛作用的新化合物的制作方法

专利名称：具有止痛作用的新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氮环化合物，它们的制备方法，它们的用途和含有新化合物的药物组合物。该新化合物被用于治疗，特别是用于疼痛的治疗。
背景和现有技术人们一致认为δ受体在许多身体功能如循环系统和疼痛系统中起作用。因此发现δ受体的配位体可以被用作止痛剂和/或抗高血压剂。δ受体的配位体还表现出其具有免疫调节活性。
现在，至少三种不同类鸦片受体(μ，δ和κ)已经被确认，而且所有这三种受体都出现在许多物种包括人的中枢神经和末梢神经系统中。当三种受体中的一种或多种被激活时已经观察到对多种动物模型有止痛作用。
除少数例外，目前可用的选择性阿片样物质δ配位体是天然肽，而且它不适于经全身途径给药。有些非肽δ拮抗剂有时却可使用(参见Takemori和Portoghese，1992，Ann.Rev.Pharmacol.Tox.，32239-269)。这些化合物，例如纳郡朵尔，对于δ受体对μ受体结合的选择性要少得多(即，＜10倍)，并且有显示止痛活性，因此，急需开发高选择性非肽δ配位体。
因此，摆在本发明面前的问题是寻找改善止痛作用同时改善目前μ拮抗剂所具有的副作用并提高了口服效率的新的止痛剂。
那些已经被确认并且在现有技术中已经存在的止痛剂有许多缺点，即它们的药物动力学性能很差，在全身途径给药时没有止痛作用，而且，已经有文献报道，现有技术中所述的优选化合物如果全身给药，则表现出显著的惊厥作用。
上述问题已经由于开发出具有哌啶环的新化合物而得到解决，该哌啶环可以是5员，6员或7员氮环，下面将详细描述。
发明概述通式(I)定义了本发明新化合物，
其中m是0或1；n是1或2；R1选自氢；支链或直链C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C4-C8(烷基-环烷基)，其中，烷基是C1-C2烷基，及环烷基是C3-C6环烷基；苄基；
其中，G是有5或6个原子的氢芳基或杂芳基，其中的杂原子选自O，S和N；及
其中n＝0或1；C6-C10芳基；或有5-10个选自C，S，N和O原子的杂芳基；其中，芳基和杂芳基可以任意地和分别被1或2个彼此独立的下列取代基取代氢，CH3，(CH2)pCF3，卤素，CONR5R4，COOR5，COR5，(CH2)pNR5R4，(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4，(CH2)pSO2R5和(CH2)pSO2NR5，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及p是0，1或2；(C1-C2烷基)-(C6-C10芳基)；或(C1-C2烷基)杂芳基，其中杂芳基部分有5-10个选自C，S，N和O的原子，而且，其中芳基或杂芳基可以任意地和分别被1或2个彼此独立的下列取代基取代氢，CH3，CONR5R4，COOR5，COR5，(CH2)qNR5R4，(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4，(CH2)qSO2R5，(CH2)qSO2NR5和(CH2)qOR4，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及q是0，1或2；A是
其中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是彼此独立的上述R1，而且，每个A的苯环取代基可以任意且独立地被1或2个取代基Z1和Z2取代，Z1和Z2彼此独立地选自氢，CH3，(CH2)rCF3，卤素，CONR2R3，CO2R2，COR2，(CH2)rNR2R3，(CH2)rCH3(CH2)rSOR2，(CH2)rSO2R2和(CH2)rSO2NR2R3，其中，R2和R3是彼此独立的上述R1，及r是0，1或2；X是O，S或NR19，其中R19定义同R1；B是有5-10个选自C，S，N和O原子的取代的或未取代的芳香，杂芳香，氢芳香或杂氢芳香部分，它可以任意且独立地被1或2个下列取代基取代氢，CH3，(CH2)tCF3，卤素，(CH2)tCONR5R4，(CH2)tNR5R4，(CH2)tCOR5，(CH2)tCOOR5，OR5，(CH2)tSOR5，(CH2)tSO2R5和(CH2)tSO2NR5R4，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及t是0，1，2或3；在本发明范围内还包括式(I)化合物的可药用盐，及其异构体，水合物，异构形式和前药。
本发明优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中R1选自苄基；
其中，G是有5或6个原子的氢芳基或杂芳基，其中的杂原子选自O，S和N；及
其中n＝0或1；A是
其中R6，R7，R8，R9，R16，R17和R18是彼此独立的上述R1，而Z1，Z2和X彼此独立地定义如上；B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡咯基(pyrryl)，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，环己基，环己烯基，环戊基，环戊烯基，二氢茚基(indanyl)，茚基，四氢萘基，四氢喹啉基(tetrahydroquinyl)，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，吡咯烷基和吲唑啉基(indazolinyl)，它们分别可以任意和独立地被1或2个独立的下列取代基取代氢，CH3，CF3，卤素，-(CH2)tCONR5R4，-(CH2)tNR5R4，-(CH2)tCOR5，-(CH2)tCO2R5和-OR5，其中，t是0或1，R4和R5定义如上。
特别优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中R1是(C1-C2烷基)苯基和氢；A是
其中R6，R7，R8，R9分别为亚乙基，而Z1和Z2定义如上；B是苯基或萘基；及m和n分别是1，或者m是1而n是0。
取代基A和B分别可以任意地在环的任何位置被取代。
“卤素”指氯，氟，溴和碘。
“芳基”指有6-10个碳原子的芳香环，如苯基和萘基。
“杂芳基”指这样的芳香环，其中，环上的5-10个原子中有一个或多个非碳元素如N，S和O。
“氢芳香”指环上有5-10个碳原子的部分或完全饱和的芳香环结构。
“杂氢芳香”指环上有5-10个原子且其中有一个或多个非碳元素如N，S和O的部分或完全饱和的芳香环结构。
“异构体”指由于官能团位置和/或取向的不同而使之结构不同的式(I)化合物。“取向”指立体异构体，非对映体，区域异构体和对映体。
“异构形式”指由于晶格不同而不同的式(I)化合物，如结晶化合物和非晶形化合物。
“前药”指可药用衍生物如酯或酰胺，由此得到的衍生物的生物转化产物是活性药物。参见Goodman和Gilmans的《治疗学的药理学基础(The Pharmacological basis of Therapeutics)》，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化”，第13-15页，该文一般性地描述了前药，该书在此引作参考。
本发明新化合物可用于治疗，特别是多种疼痛如慢性疼痛，急性疼痛，癌症疼痛，风湿性关节炎引起的疼痛，偏头痛，内脏疼痛等，但所列这些不能保证无遗漏。
本发明化合物可用作免疫调节剂，特别是针对自身免疫疾病如关节炎，以及用于皮肤移植，器官移植和类似的外科需要，用于胶原疾病，各种过敏性疾病，及用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物可用于范例中存在或涉及阿片样物质受体退化或功能障碍的症状，其中可以包括本发明化合物的同位素标记变型在诊断技术和成象应用如正电子成象术方面的应用(PET)。
本发明化合物还被用于腹泻，抑郁，尿失禁，各种精神病，咳嗽，肺水肿，各种胃肠道失调，脊椎损伤和药物上瘾，包括滥用酒精，尼古丁，阿片样物质和其他药物，以及交感神经系统疾病如高血压的治疗。
本发明化合物还被用作止痛剂用于普通麻醉和监视麻醉护理期间。通常是将不同性质的药剂结合使用以达到平衡需要保持麻醉状态的效果(例如，健忘症，止痛，肌肉松弛和镇静)。可结合使用的药剂包括吸入的麻醉剂，催眠剂，抗焦虑剂，神经肌肉阻断剂和阿片样物质。
同位素标记形式的本发明化合物可用作诊断剂。
属于本发明范围的还包括任何上述式(I)化合物的使用和治疗上述疾病的药物的制备方法。
本发明更进一步的内容是治疗患有上述任何一种疾病的患者的方法，即给需要治疗的患者施用有效量的上述式(I)化合物。制备方法上述式(I)化合物可以通过芳基化式(II)胺得到，
其中，R1，m和n定义同上面式(I)所述，而W是上述式(I)中定义的A或B，用式(III)芳基化剂实现，W-Z (III)其中，W是上面式(I)中定义的A或B，Z是适当取代基，即适用于所述方法的反应成分，它们是本领域技术人员所熟悉的，优选卤素，三氟甲磺酸根(CF3SO3-)，甲磺酸根(CH3SO3-)，甲苯磺酸根(CH3(C6H4)SO3-)，三丁基锡，三乙酰氧基铅，二芳基铋，硼酸酯(B(OH)2)，二价铜酸酯或本领域技术人员已知的其他这类基团。芳基化反应可以用金属，优选Cu，Ni，Pd，或它们适当的盐，络合物，氧化物或氢氧化物催化。通过用碱，优选三乙胺，4-二甲氨基吡啶，K2CO3，NaOH，NaH，二异丙基氨化锂，叔丁醇钠等在芳基化反应之前或期间进行处理，可以将上述式(II)4-氨基哌啶完全或部分转化成相应的阴离子。该反应可以在络合剂，优选三苯膦，三苯胂，二亚苄基丙酮，2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘基，1，1’-双(二苯膦基)二茂铁，氧或本领域技术人员已知的其他这类化合物存在下进行。该反应可以任意在一种或多种溶剂如甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，乙腈或二甲亚砜或这些溶剂的混合物存在下进行。
上面定义的式(I)化合物中的R1以及A和B上的取代基可以在由化合物(II)和(III)制备(I)之后或期间用本领域已知方法如还原，氧化和烷基化反应加以变化。
式(II)胺可以通过式(IV)酮的还原性氨化反应进行制备，
其中，R1，R2，R3，m和n同式(I)中定义，用取代的芳基胺(V)实现氨化反应，W-NH2(V)其中，W同式(II)中定义。
还原性氨化反应可以分一个或两个阶段进行，涉及Brnstedt或Lewis酸及还原剂。合适的酸有硫酸，多磷酸，4-甲苯磺酸，异丙氧化钛，三氯化铝，三氟化硼乙醚等。合适的还原剂为催化剂存在下的氢，优选Pd，Pd-C，Pd(OH)2，PtO2，Rh-C或Raney镍，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化铝锂，二硼烷，二-异丁基氢化铝等。该反应可以在一种或多种有机或无机溶剂如甲苯，二氯甲烷，醚类，醇类，乙酸，水或它们的混合物中进行。
上面定义的式(II)化合物中的R1和W上的取代基可以在用本领域已知方法如还原，氧化和烷基化反应，由化合物(II)和(III)制备(I)之后或期间，由化合物(IV)和(V)制备(II)之后或期间加以变化。
式(III)，(IV)和(V)化合物可以是商品，也可以用文献中记载的方法或本领域已知的方法制备。
下面，通过下列实施例更详细地叙述本发明，它不应被理解为对本发明的限制。实施例实施例1(i)4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(14.8mL，50mmol)加到4-氨基-(N，N-二乙基)苯甲酰胺(4.81g，25mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(6.95mL，37.5mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理(sonicate)2小时，然后在60℃搅拌15小时。将混合物在冰浴中冷却，并加入EtOH(100mL)和NaBH4丸粒(3.5g，91mmol)。在0℃搅拌1小时后在室温搅拌20小时，然后加入1M NH4OH(50mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(100mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(100mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3(100mL饱和水溶液)洗涤，K2CO3干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)和结晶法(PhMe)纯化，得到标题化合物1(7.48g，82％)为浅褐色固体。IR(KBr)3343，2939，1608，1528，1459，1422，1339，1285，1174，1091，981，827，735cm-1.1H NMR(CDCl3)7.32(d，4H)，7.26(t，1H)，7.23(d，2H)，6.54(d，2H)，3.72(宽s，1H)，3.53(s，2H)，3.42(宽d，4H)，3.32(宽s，1H)，2.84(d，2H)，2.15(t，2H)，2.02(d，2H)，1.48(q，2H)，1.17(t，6H).13C NMR(CDCl3)171.7，148.1，138.3，129.1，128.5，128.2，127.0，125.3，112.2，63.1，52，2，49.8，41.5(宽)，32.4，13.6(宽)通过从PhMe重结晶制备分析样品。C23H31N3O的元素分析计算值C，75.78；H，8.55；N，11.50；实测值C，75.78；H，8.63；N，11.31。(ii)4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物2)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(0.58g，1.59mmol)，Ph3Bi(0.84g，1.90mmol)和Cu(OAc)2(0.43g，2.38mmol)的PhMe(25mL)混合物在110℃加热15小时。加入Ph3Bi(0.84g，1.90mmol)和Cu(OAc)2(0.43g，2.38mmol)，并将混合物回流搅拌6小时。再加入Ph3Bi(0.84g，1.90mmol)和Cu(OAc)2(0.43g，2.38mmol)，并将混合物回流搅拌15小时。然后允许冷却，并用1M NH4OH(5mL)淬灭反应。将混合物在室温搅拌30分钟，用EtOAc(25mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，深蓝色的水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机相依次用H2O(50mL)和盐水(25mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)纯化，得到标题化合物2(0.33g，47％)为无色油。1H NMR(CDCl3)7.53(t，2H)，7.29-7.18(m，8H)，7.01(d，2H)，6.58(d，2H)，3.85(t，1H)，3.49(s，2H)，3.42(d，4H)，2.95(d，2H)，2.11(t，2H)，1.92(d，2H)，1.51(q，2H)，1.17(t，6H).13C NMR(CDCl3)171.5，149.0，143.6，138.2，129.5，129.1，128.7，128.2，128.1，127.0，126.7，125.4，116.0，63.1，55.5，53.3，40(宽)，30.7，13(宽)。
将该游离碱的乙醚/EtOH溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。
IR(KBr)3423，2975，2934，2529，1606，1458，1285，1094，750，705cm-1.C29H35N3O*HCl*H2O的元素分析计算值C，70.21；H，7.72；N，8.47；实测值C，70.02；H，7.61；N，8.35。实施例24-[N-(1-苄基-哌啶-4基)-4-甲基-苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(0.37g，1.00mmol)，三-4-甲苯基铋(1.59g，3.30mmol)和Cu(OAc)2(0.54g，3.00mmol)的PhMe(20mL)混合物加热回流16小时。允许冷却混合物，用H2O(2mL)淬灭反应。将混合物搅拌1小时，用EtOAc(25mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机相依次用H2O(50mL)和盐水(25mL)洗涤，MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，CH2Cl2至8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物3(0.09g，20％)为无色油。1H NMR(CDCl3)7.30-7.16(m，9H)，6.94(d，2H)，6.52(d，2H)，3.83(t，1H)，3.48(s，2H)，3.42(d，4H)，2.93(d，2H)，2.36(s，3H)，2.07(t，2H)，1.90(d，2H)，1.50(q，2H)，1.16(t，6H).13C NMR(CDCl3)171.6，149.7，140.4，138.2，136.1，130.2，130.2，129.0，128.1，128.0，126.9，125.3，113.8，63.0，554，53.3，41(宽)，30.5，21.0，13(宽).
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。
IR(KBr)2936，2528，1605，1510，1457，1428，1284，1094，952，742，701cm-1.C30H37N3O*HCl*0.5H2O的元素分析计算值C，71.91；H，7.84；N，8.39；实测值C，71.75；H，7.83；N，8.32。实施例34-[N-(1-苄基-哌啶4-基)-1-萘基氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(0.37g，1.00mmol)，三-1-萘基铋(0.53g，1.20mmol)和Cu(OAc)2(0.27g，1.50mmol)的PhMe(20mL)混合物加热回流17小时。室温下加入三-1-萘基铋(0.53g，1.20mmol)和Cu(OAc)2(0.27g，1.50mmol)后回流搅拌混合物22小时。允许冷却混合物，用1M NH4OH(5mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟，用EtOAc(25mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，深蓝色的水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机相依次用H2O(50mL)和盐水(25mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)纯化，得到标题化合物4(0.41g，83％)为棕色固体。
IR(KBr)2939，2796，1619，1511，1456，1420，1346，1282，1180，1099，783cm-1.1H NMR(CDCl3)7.87(t，2H)，7.79(d，1H)，7.51(t，1H)，746(t，1H)，7.37(t，1H)，7.31(d，1H)，7.28-7.19(m，5H)，7.17(d，2H)，6.41(d，2H)，4.08(t，1H)，3.46(s，2H)，3.40(d，4H)，2.89(d，2H)，2.11(t，2H)，2.08(宽s，2H)，1.50(宽s，2H)，1.14(t，6H).13C NMR(CDCl3)171.7，149.8，138.9，138.1，135.0，133.4，129.1，129.0，128.3，128.2，128.1，128.0，127.0，126.4，126.2，126.1，124.6，124.5，112.2，63.0，56.5，53.3，40(宽)，30.4，13.5(宽).
从EtOH中重结晶得到分析样品。C33H37N3O的元素分析计算值C，80.61；H，7.59；N，8.55；实测值C，80.48；H，7.41；N，8.52。实施例44-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-萘基氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物5)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(0.67g，1.83mmol)，三-2-萘基铋(0.97g，2.20mmol)和Cu(OAc)2(0.50g，2.75mmol)的PhMe(35mL)混合物加热回流15小时。加入三-2-萘基铋(0.97g，2.20mmol)和Cu(OAc)2(0.50g，2.75mmol)后回流搅拌混合物22小时。再加入三-2-萘基铋(0.97g，2.20mmol)和Cu(OAc)2(0.50g，2.75mmol)。回流70小时后允许冷却混合物，用1M NH4OH(10mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟，用EtOAc(35mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，深蓝色的水相用EtOAc(35mL)萃取。合并的有机相依次用H2O(75mL)和盐水(35mL)洗涤，MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)纯化，得到标题化合物5(0.63g，70％)为棕色油，放置后固化。IR(KBr)2935，2807，1614，1510，1424，1284cm-11H NMR(CDCl3)7.83-7.78(m，2H)，7.74(d，1H)，7.48-742(m，3H)，7.27-7.21(m，7H)，7.10(dd，1H)，6.66(d，2H)，3.94(t，1H)，3.48(s，2H)，3.43(broad s，4H)，2.94(d，2H)，2.14(t，2H)，1.99(s，2H)，1.57(m，2H)，1.17(t，6H).
13C NMR(CDCl3)171.4，148.8，141.3，138.1，134.2，131.2，129.2，129.0，128.1，128.0，127.5，127.4，127.2，126.9，126.2，125.4，125.3，116.8，63.0，55.8，53.3，41(宽)，30.7，13.6(宽)。
从MeOH中(重结晶)得到分析样品。C33H37N3O的元素分析计算值C，80.61；H，7.59；N，8.55；实测值C，80.35；H，7.59；N，8.46。实施例5N，N-二乙基-4-(N-哌啶-4-基-苯氨基)苯甲酰胺(化合物6)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物2)(1.21g，2.74mmol)的MeOH(25mL)在催化量的Pd(OH)2-碳存在下于60psi氢化4天。混合物用Celite滤饼过滤并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(9∶1)至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(水溶液(aq.，conc.))(80∶18∶2))纯化，得到标题化合物6(0.62g，64％)为无色油。1H NMR(CDCl3)7.37(t，2H)，7.25-7.22(m，3H)，7.01(d，2H)，6.61(d，2H)，3.98(t，1H)，342(宽d，4H)，3.17(d，2H)，2.78(t，2H)，2.00(d，2H)，1.71(宽s，1H)，1.41(q，2H)，1.18(t，6H)13C NMR(CDCl3)171.4，148.2，143.1，129.8，128.0，127.9，127.7，125.7，116.9，53.5，44.4，41(宽)，28.7，13.5(宽).
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。
IR(KBr)3426，3359，2936，2722，1603，1473，1281，1091，708，503cm-1.C22H29N3O*HCl*H2O的元素分析计算值C，65.09；H，7.95；N，10.35；实测值C，65.37；H，7.94；N，10.38。实施例6N，N-二乙基-4-(N-哌啶-4-基)-1-萘基氨基苯甲酰胺(化合物7)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-萘基氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)(0.22g，0.45mmol)的EtOH(20mL)在催化量的Pd(OH)2-碳存在下于60psi氢化64小时。混合物用Celite滤饼过滤并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(9∶1)至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(水溶液、浓)(80∶18∶2))纯化，得到标题化合物7(0.12g，67％)为无色油，放置后固化。IR(KBr)2942，1609，1512，1448，1280cm1H NMR(CDCl3)7.86(t，2H)，7.80(d，1H)、7.50(t，1H)，7.45(t，1H)，7.36(t，1H)，730(d，1H)，7.18(d，2H)，6.42(d，2H)，4.20(t，1H)，3.40(broad d，4H)，3.06(d，2H)，2.79-2.63(m，3H)，2.03(宽s，2H)，1.39(宽s，2H)，1.14(t，6H).13C NMR(CDCl3)171.6，149.4，138.7，134.8、133.3，128.7，128.2，128.1，127.9，126.3，126.1，126.0，1244，124.2，112.1，56.1，46.0，41(宽)，31.3，13.4(宽)C26H31N3O*1.25H2O的元素分析计算值C，73.64；H，7.96；N，9.91；实测值C，73.77；H，7.54；N，9.96。实施例7N，N-二乙基-4-([N-哌啶-4-基]-2-萘基氨基苯甲酰胺(化合物8)的制备
室温下将(1-氯乙基)氯甲酸酯(58μL，0.53mmol)加到4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-萘基氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物5)(105mg，0.21mmol)的二氯乙烷(2.5mL)溶液中。将混合物加热回流17小时，然后允许冷却到室温并浓缩。加入甲醇(2.5mL)，再将混合物加热回流2.5小时，然后允许冷却和浓缩。将剩余物在CH2Cl2(10mL)和1M NH4OH(10mL)中分配。分离各相，有机相依次用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(水溶液、浓)(85∶13.5∶1.5))和HPLC(LiChroPrep RP-18，用递增量的0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/H2O洗脱)纯化，得到标题化合物8(30mg)，为三氟乙酸酯。IR(净)3420，1680，1600cm-1.1H NMR(CDCl3，TFA salt)d1.10(6H，m)，1.78(2H，m，)，2.10(2H，m，CH(CH)CH(N)CH(CH))，3.00(2H，m，CH(CH)NHCH(CH))，3.35(6H，m)，4.15(1H，m，)，6.65(2H，m)，7.00(1H，m)，7.20(2H，m)，7.40(3H，m)，7.75(3H，m，Ar).实施例84-[N-(1-[2-苯基乙基]哌啶-4-基)-苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物9)的制备
搅拌的同时将(2-溴乙基)苯(0.18mL，1.30mmol)加到冰冷的N，N-二乙基-4-(N-哌啶-4-基苯氨基)苯甲酰胺(化合物6)(0.21g，0.59mmol)，Et3N(0.10mL，0.75mmol)和催化量4-二甲基-氨基吡啶的CH2Cl2(5mL)溶液中。允许将搅拌的混合物保持在室温5h，然后加热回流16小时，之后允许冷却到室温。用CH2Cl2(10mL)稀释，依次用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤混合物并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至PhMe/Me2CO(1∶2))和HPLC(LiChroPrep RP-18，用递增量的0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/H2O洗脱)纯化，得到标题化合物9(0.11g，40％)为无色油，放置后固化。IR(KBr)2928，1612，1504，1437，1280，1980，754cm-1.1H NMR(CDCl3)7.36(t，2H)，7.30-7.15(m，8H)，7.01(d，2H)，6.61(d，2H)，3.88(t，1H)，342(宽d，4H)，3.08(d，2H)，2.76(m，2H)，2.57(m，2H)，2.17(t，2H)，1.97(d，2H)，1.55(q，2H)，1.18(t，6H).13C NMR(CDCl2)171.5，149.0，143.5，140.3，129.6，128.6，128.6，128.4，128.1，126.8，126.1，125.4，116.1，60.6，55.5，53.5，41(宽)，33.9，30.7，13.6(宽).C30H37N3O*0.2C3H6O的元素分析计算值C，78.66；H，8.24；N，8.99；实测值C，78.55；H，7.75；N，8.91。实施例9(i)3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物10)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(0.70mL，2.37mmol)加到3-氨基-(N，N-二乙基)苯甲酰胺(150mg，0.78mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(0.18mL，0.97mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理6小时，然后在室温搅拌15小时。将混合物在冰浴中冷却，并加入EtOH(5mL)和NaBH4(75mg，1.98mmol)。在0℃搅拌1小时后在室温搅拌2天，然后加入2M NH4OH(5mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(10mL)稀释，并用Celite(滤饼)过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机相用10％HCl(2×15mL)洗涤。用2N NaOH将合并的水性萃取液调至pH10，再用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物经色谱法(9∶1∶0.1 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物10(173mg，61％)为浅黄色浓油。IR(净)3333，1612cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.10(7H，m)，6.55(2H，m)，3.50(4H，m)，3.22(4H，m)，2.80(2H，m)，2.12(2H，m)，2.00(2H，m)，1.43(2H，m)，1.20(3H，m)，1.05(3H，m).13C NMR(CDCl3)171.6，147.1，138.3，138.2，129.1，129.0，128.1，126.9，114.6，113.8，110.6，63.0，52.2，49.8，43.1，38.9，32.4，14.1，12.8.C23H31N3O*HCl*2.1H2O的元素分析计算值C，63.07；H，8.28；N，9.59；实测值C，63.19；H，7.94；N，9.25。(ii)3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物11)的制备
将3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物10)(360mg，0.98mol)，Ph3Bi(1.10g，2.50mmol)和Cu(OAc)2(0.45g，2.48mmol)的甲苯(10mL)混合物在110℃加热12小时。再加入Cu(OAc)2(0.45g)，并将混合物在110℃加热12小时，然后允许冷却到室温。加水(10mL)，混合物经Celite过滤。分离滤液中各相，有机相依次用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经色谱法(9∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物11(255mg，59％)为浅黄色浓油。
IR(净)3056，3010，2937，2810，1629cm-1.
1H NMR(CDCl3)7.40-6.60(14H，m)，3.80(1H，m)，3.43(4H，bs)，3.20(2H，bs)，2.90(2H，m)，2.05(2H，m)，1.90(2H，m)，1.48(2H，m)，1.20(3H，bs)，1.00(3H，bs)，13C NMR(CDCl3)171.3，147.3，144.4，138.1，129.3，129.0，128.0，126.9，126.4，123.9，119.7，117.5，116.5，62.9，55.3，53.2，43.0，39.0，30.6，14.0，12.7.C29H35N3O*1.25HCl*0.5H2O的元素分析计算值C，70.15；H，7.41；N，8.47；Cl，8.94；实测值C，69.69；H，7.34；N，8.25；Cl，8.96。实施例10N，N二乙基-3-(N-哌啶-4基苯氨基)苯甲酰胺(化合物12)的制备
将3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物11)(102mg，0.23mmol)的EtOH(15mL)溶液在催化量Pd(OH)2-碳存在下于40psi氢化2小时。混合物经Celite过滤并浓缩。剩余物经色谱法(9∶1∶0.5EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物12(50mg，81％)为浅黄色粘油。IR(HCl-盐，净)3421，1597，1494cm-1.1H NMR(CDCl3)7.80-6.50(9H，m)，4.00(1H，m)，3.21(2H，bs)，3.30(2H，m)，3.20(2H，bs)，2.90(2H，m)，2.05(2H，m)，1.70(2H，m)，1.17(3H，bs)，1.00(3H，bs).13C NMR(CDCl3)171.0，143.7，140.7，138.0，129.5，129.2，128.2，124.5，119.7，117.9.116.5，53.2，43.1，41.1，39.0，28.7，14.0，8.9.
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。C28H33N3O*HCl*1.3H2O的元素分析计算值C，62.30；H，8.08；N，9.91；实测值C，62.40；H，7.67；N，9.80。实施例11(i)4-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物13)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(2.2mL，7.45mmol)加到4-氨基-(N，N-二乙基)苯甲酰胺(0.36g，1.87mmol)和1-苄基-3-哌啶酮(0.70g，3.69mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理1小时，然后在室温搅拌15小时。将混合物在冰浴中冷却，并加入EtOH(15mL)和NaBH4(0.21g，5.55mmol)。在室温搅拌16小时后加入2M NH4OH(15mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(10mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有机相用10％HCl(2×20mL)洗涤。用2N NaOH将合并的水性萃取液调至pH10，再用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物经色谱法(9∶1∶0.1 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物13(0.32g，47％)为浅黄色浓油。IR(净)3320，1736，1608cm-1.1H NMR(CDCl3)7.20(7H，m)，6.50(2H，m)，4.22(1H，bs)，3.60-3.30(7H，m)，2.60(1H，m)，2.35(3H，m)，1.65(2H，m)，1.50(2H，m)，1.10(6H，m)13C NMR(CDCl3)171.7，147.9，138.1，128.7，128.4，128.1，126.9，124.9，112.1，63.0，58.6，53.5，48.3，41.4，28.6，22.3，13.4C23H31N3O*HCl*2.1H2O的元素分析计算值C，62.81；H，8.30；N，9.55；实测值C，62.75；H，7.94；N，9.63。(ii)4-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)苯氨基]-N，N二乙基苯甲酰胺(化合物14)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物13)(0.29g，0.79mmol)，Ph3Bi(0.87g，1.98mmol)和Cu(OAc)2(0.36g，1.98mmol)的甲苯(5mL)混合物在110℃加热12小时，然后允许冷却到室温。加水(5mL)，混合物经Celite过滤。分离滤液中各相，有机相依次用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经色谱法(9∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物14(0.24g，67％)为浅黄色粘油。
IR(净)3056，3012，2938，2800，1613，1492cm-1.
1H NMR(CDCl3)7.40-7.10(10H，m)，6.95(2H，d)，6.55(2H，d)，4.05(1H，m)，3.45(2H，s)，3.38(4H，bs)，3.19(1H)，2.75(1H，m)，1.90(1H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.12(6H，m).
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。
13C NMR(CDCl3)171.4，148.8，143.4，138.2，129.3，128.7，128.6，128.4，128.0，127.8，126.8，125.3，123.9，115.7，62.9，57.2，54.4，53.2，42(b)，29.8，25.9，13.4(b).C29H35N3O*1.25HCl*0.5H2O的元素分析计算值C，70.15；H，7.41；N，8.47；Cl，8.94；实测值C，70.30；H，7.30；N，8.43；Cl，8.34。实施例12N，N-二乙基-4-(N-哌啶-3基-苯氨基)苯甲酰胺(化合物15)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物14)(0.28g，0.63mmol)的EtOH(10mL)溶液在催化量Pd(OH)2-碳存在下于30psi氢化6小时。混合物经Celite过滤并浓缩。剩余物经色谱法(梯度洗脱，9∶1∶0至9∶1∶0.5 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物15(80mg，36％)为浅黄色粘油。
IR(净)3300-3500，1609，1464cm-1，1H NMR(CDCl3)7.35(2H，m)，7.18(3H，m)，6.95(2H，m)，6.56(2H，m)，4.30(1H，bs)，4.0(1H，m)，3.38(4H，bs)，2.95(1H，m)，2.35(2H，m)，1.95(1H，m)，1.70(2H，m)，1.15(2H，m)，1.10(6H，m).
13C NMR(CDCl3)171.3，148.5，142.8，129.3，128.5，127.7，126.4，125.5，115.4，54.1，49.3，45.4，44-38(b)，29.9，25.6，13.3(b).C22H29N3O*HCl*0.4H2O的元素分析计算值C，66.87；H，7.86；N，10.63；实测值C，66.85；H，7.68；N，10.44。实施例13(i)3-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物16)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(6.2mL，21.0mmol)加到3-氨基-(N，N-二乙基)苯甲酰胺(1.0g，5.2mmol)和1-苄基-3-哌啶酮(2.0g，10.6mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理2小时，然后在室温搅拌16小时。将混合物在冰浴中冷却，并加入EtOH(30mL)和NaBH4(0.60g，15.9mmol)。在室温搅拌16小时后加入2M NH4OH(25mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(25mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的有机相用10％HCl(2×25mL)洗涤。用2N NaOH将合并的水性萃取液调至pH10，再用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物经色谱法(9∶1∶0.1 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物16(1.10g，58％)为浅黄色粘油。IR(净)3327，1606，1440cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.00(7H，m)，6.60-6.40(2H，m)，4.20(1H，bs)，3.50(4H，m)，3.20(2H，bs)，2.60(1H，m)，2.40-2.20(3H，m)，1.70(2H，m)，1.50(2H，m)，1.20(3H，bs)，1.00(3H，bs).13C NMR(CDCl3)171.4，146.9，138.1，137.9，128.9，128.6，127.9，126.7，114.1，113.5，110.4，62.8，58.5，53.3，48.3，42.9，38.7，28.6，22.2，13.9，12.6.(ii)3-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物17)的制备
将3-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物16)(0.25g，0.68mmol)，Ph3Bi(0.75g，1.70mmol)和Cu(OAc)2(0.31g，1.70mmol)的甲苯(5mL)混合物在110℃加热14小时，然后允许冷却到室温。加水(5mL)，混合物经Celite过滤。分离滤液中各相，有机相依次用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经色谱法(9∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物17(0.16g，52％)为浅黄色粘油。
IR(净)3010，2930，1630，1610cm-1.
1H NMR(CDCl3)7.40-6.60(14H，m)，4.05(1H，m)，3.45(4H，bs)，3.18(2H，m)，2.75(1H，m)，1.90(1H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.18(3H，bs)，1.00(3H，bs).
13C NMR(CDCl3)171.3，147.1，144.5，138.3，138.1，129.3，129.1，128.8，128.1，126.9，125.9，123.7，119.8，117.8，116.9，63.0，57.5，54.4，53.2，43.1，39.0，29.9，25.0，14.1，12.8.C29H35N3O*1.4HCl*0.5H2O的元素分析计算值C，69.38；H，7.46；N，8.37；Cl，9.91；实测值C，69.11；H，7.14；N，8.08；Cl，10.12。实施例14N，N-二乙基-3-(N哌啶-3-基-苯氨基)苯甲酰胺(化合物18)的制备
将3-[N-(1-苄基-哌啶-3-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物17)(50mg，0.11mmol)的EtOH(5mL)溶液在催化量Pd(OH)2-碳存在下于30psi氢化6小时。混合物经Celite过滤并浓缩。剩余物经色谱法(梯度洗脱，9∶1∶0至9∶1∶0.5 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物18(15mg，36％)为浅黄色粘油。
1H NMR(CDCl3)7.40-6.60(9H，m)，4.40(1H，m)，3.60(2H，m)，)，3.40(2H，bs)，3.15(3H，m)，2.50(2H，m)，1.80(2H)，1.20(2H，m)，1.18(3H，bs)，0.95(3H，bs).
13C NMR(CDCl3)171.2，146.9，144.0，138.0，129.4，126.4，124.3，119.7，117.8，116.5，54.1，45.1，43.1，39.0，30.0，14.0，12.7.
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。IR(净)3412，1598，1493cm-1.C22H29N3O*HCl*H2O的元素分析计算值C，65.09；H，7.95；N，10.35；实测值C，65.03；H，7.80；N，10.02。实施例15(i)4-[N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物19)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(3.1mL，10.4mmol)加到4-氨基-(N，N-二乙基)苯甲酰胺(0.50g，2.51mmol)和1-苄基-3-吡咯烷酮(0.85mL，5.30mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理3小时，然后在室温搅拌16小时。将混合物在冰浴中冷却，并加入EtOH(30mL)和NaBH4(0.30g，8.00mmol)。在室温搅拌16小时后加入2M NH4OH(20mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(20mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机相用10％HCl(2×20mL)洗涤。用2N NaOH将合并的水性萃取液调至pH10，再用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，9∶1∶0.5至9∶0∶1 EtOAc/己烷/Et3N)纯化，得到标题化合物19(0.40g，44％)为浅黄色粘油。IR(净)3322，1609，1527，1455cm-1.1H NMR(CDCl3)7.40-7.10(7H，m)，6.60-640(2H，m)，4.20(1H，m)，3.95(1H，m)，3.55(2H，s)，3.35(4H，bs)，2.70(2H，m)，2.50-2.35(2H，m)，2.25(1H，m)，1.60(1H，m)，1.15(6H，bt).13C NMR(CDCl3)171.4，148.2，138.4，128.5，128.2，128.1，126.7，126.1，113.8，112.1，60.5，59.9，52.5，51.9，41(b)，32.2，13.3.(ii)4-[N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物20)的制备
将4-[N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物19)(0.40g，1.14mmol)，Ph3Bi(1.25g，2.84mmol)和Cu(OAc)2(0.52g，2.86mmol)的甲苯(10mL)混合物在110℃加热16小时，然后允许冷却到室温。加水(5mL)，混合物经Celite过滤。分离滤液中各相，有机相依次用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经色谱法(95∶5 EtOAc/MeOH)纯化，得到标题化合物20(0.19g，40％)为浅黄色粘油。
1H NMR(CDCl3)7.40-7.18(10H，m)，7.05(2H，m)，6.70(2H，m)，4.57(1H，m)，3.60(1H，bd)，3.40(5H，m)，2.80(1H，m)，2.60(1H，m)，2.58(2H，m)，2.20(1H，m)，1.90(1H，m)，1.18(6H，bs).
13C NMR(CDCl3)171.4，149.3，145.2，138.9，129.4，128.4，128.1，128.0，127.7，127.2，126.7，125.0，117.1，60.3，58.3，57.8，53.0，41(b)，29.5，13.4.
将该游离碱的醚溶液加到冰冷的稀醚HCl中得到分析样品，为盐酸盐。
IR(净)3430，1610，1457cm-1.C28H33N3O*HCl*1.3H2O的元素分析计算值C，68.99；H，7.24；N，8.62；实测值C，68.99；H，7.57；N，8.62。实施例16N，N-二乙基-4-(N-吡咯烷-3-基-苯氨基)苯甲酰胺(化合物21)的制备
将化合物20(90mg，0.2105mmol)，NH4O2CH(27mg，0.4282mmol)和催化量的10％Pd/C的MeOH(5mL)混合物在室温剧烈搅拌过夜。经Celite过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，得到粗产物。经MPLC(硅胶60上梯度洗脱，100∶0至9∶1 CH2Cl2/MeOH(10％TEA))纯化，得到标题化合物21(30mg，42％)为浅黄色浓油。IR(HCl盐，膜)ν3428(NH)，1607(CONEt2)cm-1.1H NMR(游离胺，400MHz，CDCl3)δ1.06(6H，m，2×CH2CH3)，1.90(1H，m，ArNCHCH(CH)CH2)，2.30(1H，m，ArNCHCH(CH)CH2)，2.58(2H，m，ArNCHCH2CH2N)，2.95(1H，m，NHCH(CH)CH2)，3.23(1H，m，NHCH(CH)CH2)，3.40(4H，bs，2×CH2CH3)，4.70(1H，m，ArNCH)，6.68(2H，m，Ar)，7.02(2H，m，Ar)，7.22(3H，m，Ar)，7.38(2H，m，Ar).13C NMR(游离胺，100Hz，CDCl3)d13.4，29.7，41.9，54.6，57.9，59.3，117.5，125.5，127.9，128.0，129.7，144.8，149.2，171.2.C21H29N3OCl2*1.5H2O的元素分析计算值C，57.66；H，7.37；N，9.61；实测值C，57.86；H，7.38；N，9.03。实施例17(i)4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(化合物22)的制备
室温下将Ti(Oi-Pr)4(2.10mL，7.10mmol)加到4-氨基-(N，N-二乙基)苯磺酰胺(0.81g，3.55mmol)和1-苄基-4-哌啶酮(0.99mL，5.32mmol)的混合物中。将混合物在40℃超声处理40分钟，然后在60℃搅拌18小时。将混合物在冰浴中冷却，接着先后加入EtOH(15mL)和NaBH4丸粒(0.5g，13.2mmol)。在0℃搅拌1小时后在室温搅拌20小时，然后加入1M NH4OH(5mL)。将混合物在室温搅拌30分钟，用CH2Cl2(25mL)稀释，并用Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，水相用CH2Cl2(15mL)萃取。合并的有机相用NaHCO3(25mL饱和水溶液)洗涤，K2CO3干燥，过滤并浓缩，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)纯化，得到标题化合物22(0.91g，46％)为褐色固体。IR(KBr)2942，1560，1520，1321，1146，920cm-1.1H NMR(CDCl3)7.55(d，2H)，7.34-7.23(m，5H)，6.54(d，2H)，4.08(d，1H)，3.53(s，2H)，3.29(broad s，1H)，3.17(q，4H)，2.85(d，2H)，2.16(t，2H)，2.01(d，2H)，1.51(q，2H)，1.11(t，6H).13C NMR(CDCl3)150.2，138.2，129.1，129.0，128.2，127.0，126，8，63.0，52.1，49.6，41.9，32.2，14.1.(ii)4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(化合物23)的制备
将4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(化合物22)(0.44g，1.10mmol)，Ph3Bi(0.58g，1.31mmol)和Cu(OAc)2(0.30g，1.64mmol)的PhMe(20mL)混合物加热回流24小时，然后再加入Ph3Bi(0.58g，1.31mmol)和Cu(OAc)2(0.30g，1.64mmol)。将混合物搅拌回流24小时，然后再加入Ph3Bi(0.58g，1.31mmol)和Cu(OAc)2(0.30g，1.64mmol)。回流24小时后允许将混合物冷却并用1M NH4OH(5mL)淬灭反应。将混合物在室温搅拌30分钟，用EtOAc(25mL)稀释，Celite滤饼过滤。分离滤液中各相，深蓝色的水相用EtOAc(25mL)萃取。合并的有机相依次用H2O(50mL)和盐水(25mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤并浓缩混合物，剩余物经色谱法(梯度洗脱，PhMe至Me2CO)纯化，得到标题化合物23(50mg，10％)为棕色油。1H NMR(CDCl3)7.51(d，2H)，7.43(t，2H)，7.35(t，1H)，7.30-7.22(m，5H)，7.07(d，2H)，6.48(d，2H)，3.86(t，1H)，3.48(s，2H)，3.18(q，4H)，2.94(d，2H)，2.11(t，2H)，1.91(d，2H)，1.50(q，2H)，1.11(t，6H).13C NMR(CDCl3)151.8，141.5，138.1，131.1，129.9，129.1，128.6，128.1，127.5，127.0，125.9，112.7，63.0，55.8，53.1，42.0，30.6，14.2.
经HPLC(LiChroPrep RP-18，用递增量的0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/H2O洗脱)纯化，得到分析样品为白色固体。
IR(KBr)3433，1677，1586，1496，1324，1196，1148，719cm-1.C28H35N3O2S*1.25CF3COOH的元素分析计算值C，59.07；H，5.89；N，6.78；实测值C，59.00；H，6.01；N，7.01。实施例18N，N-二乙基-4-(N-哌啶-4-基-苯氨基)苯磺酰胺(化合物24)的制备
室温下将(1-氯乙基)氯甲酸酯(10μL，0.1mmol)加到4-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)苯氨基]-N，N-二乙基苯磺酰胺(化合物23)(19mg，40μmol)的甲苯(1mL)溶液中。将混合物加热回流16小时，然后允许冷却到室温并浓缩。加入甲醇(1mL)，再将混合物加热回流4小时，然后允许冷却和浓缩。将剩余物在CH2Cl2(5mL)和1M NH4OH(5mL)中分配。分离各相，有机相依次用H2O(5mL)和盐水(5mL)洗涤，K2CO3干燥。过滤并浓缩混合物，剩余物经HPLC(LiChroPrep RP-18，用递增量的0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/H2O洗脱)纯化，得到标题化合物24(13mg，84％)，为三氟乙酸酯。
IR(KBr)3420，1658，1199，1146，714cm-11H NMR(CD3ODδ7.66-7.63(m，4H)，7.55(t，1H)，7.28(d，2H)，6.76(d，2H)，4.50(t，1H)，3.54(d，2H)，3.35-3.23(m，6H)，2.34(d，2H)，1.73(q，2H)，1.19(t，6H).
13C NMR(CD3OD)δ153.4，142.4，122.8，131.7，130.1，129.7，128.8，114.4，53.6，45.2，43.6，29.2，14.9C28H35N3O2S*2CF3COOH*1.5H2O的元素分析计算值C，46.73；H，5.33；N，6.54；实测值C，46.54；H，5.01；N，6.71。
实现本发明的最佳方式是使用实施例1，2，3，4，5，6，7，17和18的化合物。药物组合物本发明新化合物可以口服，肌肉内，皮下，局部，鼻内，腹腔内，胸腔内，静脉内，硬膜外，鞘内，intracerebroventricularly，以及注射到连接部位进行给药。
优选的给药途径是口服，静脉内或肌肉内给药。
给药剂量取决于给药途径，疾病的严重程度，患者的年龄和体重，以及正常情况下医生所要考虑的其他因素，以此决定对每个具体患者最适合的治疗方案和剂量水平。
至于用本发明化合物制备药物组合物，可以使用固体或液体形式的惰性可药用载体。固体制剂包括粉剂，片剂，可分散颗粒，囊剂，扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种下列物质稀释剂，调味剂，溶解剂，润滑剂，悬浮剂，粘结剂或片剂用的崩解剂；它们也可以是制囊的材料。
对于粉剂，载体是与细碎活性成分形成混合物的细碎固体。对于片剂，活性成分与具有必要粘结性的载体以适当的比例混合，然后按所要的形状和尺寸压制。
对于栓剂组合物的制备，是先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和椰子油的混合物熔化，然后将活性成分分散在其中，例如，通过搅拌。将熔化的均匀混合物倒入通常大小的模子中，冷却后固化成形。
合适的载体有碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，乳糖，糖，果胶，糊精，淀粉，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，椰子油等。
可药用盐包括乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，酒石酸氢盐，溴化物，乙酸钙，camsylate，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，edisylate，estolate，esylate，富马酸盐，glucaptate，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟乙酰基对氨基苯胂酸盐，己基间苯二酚盐，hydrabamine，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，napsylate，硝酸盐，扑酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，teoclate，triethiodide，苄星青霉素G，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普鲁卡因，以及铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌盐。
优选的可药用盐是盐酸盐，三氟乙酸盐和酒石酸氢盐。
术语“组合物”指活性成分与作为载体的制囊材料一起制成囊剂，其中，活性成分(有或无其他载体)被这种与其相关的载体包围。类似地，“组合物”还包括扁囊剂。
片剂，粉剂，扁囊剂和囊剂都是适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液，悬浮液和乳液。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可以作为适于胃肠外给药的液体制剂。液体组合物也可以制成聚乙二醇水溶液制剂。
通过将活性成分溶解于水中，并加入所需的适当调色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂，可以制成口服给药的水溶液。口服用的水悬浮液可以通过将细碎的活性成分分散在加有粘性材料如天然合成胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和制药领域已知的其他悬浮剂的水中制成。
优选的药物组合物应是单位剂量形式。在这种剂型中，组合物被分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包裹的制剂，包衣中装有离散的适量制剂，例如，包衣片剂，囊剂和装在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式也可以是囊剂，扁囊剂或片剂本身，或这些剂型的包衣形式。生物学评价A)体外模型细胞培养将表示克隆的人体μ，δ和κ受体和新霉素阻抗的人体293S细胞种在37℃的并充有5％CO2的振荡器烧瓶中，烧瓶中装有无钙DMEM10％FBS，5％BCS，0.1％Pluronic F-68和600μg/mL遗传霉素悬浮液。膜的制备将细胞制成小球状并重新悬浮于溶胞缓冲液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，在即将使用前加入PMSF使之从在乙醇中的储液浓度0.1M变为0.1mM)中，在冰上孵化15分钟，然后用polytron匀化30秒。将悬浮液在4℃以1000×g(最大)旋转10分钟。上清液保存于冰上，重新悬浮小球并旋转如前。将两次旋转得到的上清液合并，然后以46,000×g(最大)旋转30分钟。将小球重新悬浮于冷Tris缓冲液(50mM Tris/C1，pH7.0)并再次旋转。最后，将小球再悬浮于膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。在聚丙烯试管中加入等量(1mL)悬浮液，然后在干冰/乙醇中冷冻并储存在-70℃下直到使用。用改进的Lowry测定法及SDS测定蛋白质的浓度。结合力的测定在37℃将膜融化，然后在冰上冷却，通过25-计量针3次，然后稀释成结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/mL BSA(SigmaA-7888)，pH7.4，用0.22m滤膜过滤后将之贮存于4℃，然后在其中加入新鲜的5μg/mL抑肽酶，10μM苯丁抑制素，10μM diprotin A，无DTT)。在冰冷的12×75mm聚丙烯试管中加入100μL等量(对于蛋白质用μg表示，见表1)缓冲液，试管中还装有100μL适当的放射性配位体(见表1)和100μL各种浓度的试验肽。分别在有和没有10μM纳洛酮存在的情况下测定总(TB)和非特定(NS)结合力。将试管涡旋并在25℃孵化60-75分钟，之后，立即用事先在0.1％聚乙烯亚胺中至少浸泡了2小时的GF/B滤膜(Whatman)真空过滤试管中的内容，同时用约12mL/试管冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.0，3mMMgCL2)洗涤。将(过滤后的)滤膜在装有6-7mL闪烁液的微瓶中至少浸泡12小时后用β计数器测量滤膜上的放射性(dpm)。如果测定在96孔深孔板上进行，则将滤液滴在96孔PEI浸泡的单向滤膜上。将之用3×1mL洗涤液洗涤，并在55℃炉中干燥2小时。以每孔50μL的量在各孔中加入MS-20闪烁液，然后在TopCount(Packard)上测量滤板的计数。数据分析按照TB-NS计算法计算特定结合力(SB)，各种试验肽存在下的SB用对照SB的百分比表示。置换特异结合放射性配位体性质的配位体的IC50值和Hill系数(nH)可由对数图或曲线拟合程序如Ligand，GraphPad Prism，SigmaPlot或ReceptorFit计算。Ki值用Cheng-Prussoff方程计算。至少用3条置换曲线报告试验配位体的IC50，Ki和nH的平均值±S.E.M.。受体饱和实验用浓度范围为0.2至5倍于估计Kδ(如果所需的放射性配位体的量合适，最多可达10倍)的适当放射性配位体在细胞膜上进行结合力测定来测定放射性配位体的Kδ值。具体的放射性配位体的结合力被表示为pmole/mg膜蛋白。各实验的Kδ和Bmax值是通过由各一部位模型(one-site model)得到的具体结合(B)比nM游离(F)放射性配位体的非线性拟合得到。B)生物学模型(体内模型)Freund氏全辅剂(FCA)，及坐骨神经套(cuff)诱发老鼠机械-异常性疼痛动物手术采用体重175-200g的雄性Sprague-Dawley鼠(CharlesRiver，St-Constant，Canada)。将它们3个一组关在室温保持在20℃的房间中，房间内每24小时明/暗(12/12hr)变化一个周期，而且可以自由地获取食物和水。到达后允许在手术前让动物至少适应2天。实验经适当的动物研究医学伦理委员会批准。实验方法Freund氏全辅剂首先将老鼠在一个Halothane箱中麻醉，然后在左脚背的第2和第3外趾之间皮下注射10μL FCA。观察笼中老鼠从麻醉状态恢复的情况。坐骨神经袖口根据Mosconi和Kruger(1996)所述方法准备动物。腹腔内注射氯胺酮/赛拉嗪混合物(2mL/kg)将鼠麻醉，并让它们右侧卧，沿左股骨侧面轴线切开。拨开上面的四头肌露出坐骨神经，然后将一个塑料袖口(PE-60管，2mm长)套(放)在周围。伤口用3-0vicryl和丝线缝合两层。用Von Frey试验测定机械-异常性疼痛试验用Chaplan等人(1994)所述方法在0800到1600之间进行。将鼠放在Plexiglas笼中，笼的底部是用绳编织的网，可以触及鼠爪。让老鼠适应10-15分钟。试验部位是左后爪底中部，避开感觉不灵敏的足垫部位。用一系列8个僵直程度对数增加的Von Frey毛发(0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50，8.5l和15.14克；Stoelting，III，USA)触及爪子。用足够的力将Von Frey毛发从网底垂直下方搔到足底表面使爪子稍微有点弯曲，并使之保持6-8秒。如果爪子迅速收回，则记为阳性反应。如果拿开毛发后爪子立即收回，也认为是阳性反应。移动被认为是不明确的反应，在这种情况下须重复刺激。试验记录在FCA处理组手术后1天和坐骨神经袖口组手术后7天的动物进行试验。用Dixon上-下(up-down)法(1980)测定50％撤回阈。试验从毛发系列的中间硬度(2.04g)开始，按上述顺序递增或递减。如果爪子没有撤回反应则选择下一个硬度的毛发，使刺激更强；一旦出现爪子撤回现象，则选择下一个较弱刺激的毛发。用这种方法计算最佳阈值需要在50％阈值附近立即有6次反应，并在第一次反应发生变化时，例如，第一次超过该阈值时，开始计数这6次反应。在阈值超出刺激范围的情况下，15.14(正常灵敏度)或0.41(最大异常性疼痛)被分别赋值。阳性和阴性反应模式的结果依照惯例用X表示无撤回及0表示撤回制表，50％撤回阈用下式计算50％g阈＝10(Xf+kδ)/10,000其中，Xf＝最后所用Von Frey毛发的值(对数单位)；k＝阳性/阴性反应模式的表值(摘自Chaplan等人(1994))；及δ＝刺激之间差值的平均偏差(对数单位)。这里δ＝0.224。
根据Chaplan等人(1994)所述，Von Frey阈值可转化成最大可能作用的百分数(％MPE)。下列方程用于计算％MPE
试验物质的给药在进行Von Frey试验之前，给老鼠注射试验物质(皮下，腹腔内或口服)，试验化合物给药之间的间隔和Von Frey试验要根据试验化合物的性质而变化。
权利要求
1.式(I)化合物，
其中m是0或1；n是1或2；R1选自氢；支链或直链C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C4-C8(烷基-环烷基)，其中，烷基是C1-C2烷基，及环烷基是C3C6环烷基；苄基；
其中，G是有5或6个原子的氢芳基或杂芳基，其中的杂原子选自O，S和N；及
其中n＝0或1；C6-C10芳基；或有5-10个选自C，S，N和O原子的杂芳基；其中，芳基和杂芳基可以任意地和分别被1或2个彼此独立的下列取代基取代氢，CH3，(CH2)pCF3，卤素，CONR5R4，COOR5，COR5，(CH2)pNR5R4，(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4，(CH2)pSO2R5和(CH2)pSO2NR5，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及p是0，1或2；(C1-C2烷基)-(C6-C10芳基)；或(C1-C2烷基)杂芳基，其中杂芳基部分有5-10个选自C，S，N和O的原子，而且，其中芳基或杂芳基可以任意地和分别被1或2个彼此独立的下列取代基取代氢，CH3，CONR5R4，COOR5，COR5，(CH2)qNR5R4，(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4，(CH2)qSO2R5，(CH2)qSO2NR5和(CH2)qOR4，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及q是0，1或2；A是
其中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是彼此独立的上述R1，而且，每个A的苯环取代基可以任意且独立地被1或2个取代基Z1和Z2取代，Z1和Z2彼此独立地选自氢，CH3，(CH2)rCF3，卤素，CONR2R3，CO2R2，COR2，(CH2)rNR2R3，(CH2)rCH3(CH2)rSOR2，(CH2)rSO2R2和(CH2)rSO2NR2R3，其中，R2和R3是彼此独立的上述R1，及r是0，1或2；X是O，S或NR19，其中R19定义同R1；B是有5-10个选自C，S，N和O原子的取代的或未取代的芳香，杂芳香，氢芳香或杂氢芳香部分，它可以任意且独立地被1或2个下列取代基取代氢，CH3，(CH2)tCF3，卤素，(CH2)tCONR5R4，(CH2)tNR5R4，(CH2)tCOR5，(CH2)tCOOR5，OR5，(CH2)tSOR5，(CH2)tSO2R5和(CH2)tSO2NR5R4，其中，R4和R5是彼此独立的上述R1，及t是0，1，2或3；以及式(I)化合物的可药用盐，及其异构体，水合物，异构形式和前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自苄基；
其中，G是有5或6个原子的氢芳基或杂芳基，其中的杂原子选自O，S和N；及
其中n＝0或1；A选自
其中R6，R7，R8，R9，R16，R17和R18是彼此独立的上述R1，而Z1，Z2和X彼此独立地定义如上；B选自苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡咯基(pyrryl)，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，环己基，环己烯基，环戊基，环戊烯基，二氢茚基，茚基，四氢萘基，四氢喹啉基(tetrahydroquinyl)，四氢异喹啉基，四氢呋喃基，吡咯烷基和吲唑啉基(indazolinyl)，它们分别可以任意和独立地被1或2个独立的下列取代基取代氢，CH3，CF3，卤素，-(CH2)tCONR5R4，-(CH2)tNR5R4，-(CH2)tCOR5，-(CH2)tCO2R5和-OR5，其中，t是0或1，R4和R5定义如R1。
3.权利要求2的化合物，其中R1是(C1-C2烷基)苯基和氢；A是
其中R6，R7，R8，R9分别为亚乙基，而Z1和Z2定义如上；B是苯基或萘基；及m和n分别是1，或者m是1而n是0。
4.权利要求1的式(I)化合物，选自
5.上述任一权利要求的化合物，为其盐酸盐，酒石酸氢盐或三氟乙酸盐形式。
6.上述任一权利要求的化合物用于治疗。
7.根据权利要求6的化合物，其中所说治疗针对疼痛。
8.根据权利要求6的化合物，其中所说治疗涉及胃肠道疾病。
9.根据权利要求6的化合物，其中所说治疗涉及脊椎损伤。
10.根据权利要求6的化合物，其中所说治疗涉及交感神经系统疾病。
11.权利要求1的式(I)化合物用于制备治疗疼痛的药物的用途。
12.权利要求1的式(I)化合物用于制备治疗胃肠道疾病的药物的用途。
13.权利要求1的式(I)化合物用于制备治疗脊椎损伤的药物的用途。
14.权利要求1-5之一的化合物，其进一步的特征是它们被同位素标记。
15.权利要求14化合物用作诊断剂的用途。
16.权利要求1的同位素标记的式(I)化合物。
17.一种诊断剂，其含有权利要求1的式(I)化合物。
18.一种药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1的式(I)化合物及药理学和药物学可接受的载体。
19.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，包括(i)式(IV)酮
其中，R1，m和n同权利要求1的式(I)中的定义，用式(V)取代的芳基胺W-NH2(V)其中，W同权利要求1的式(I)中的定义，任意在溶剂存在下进行还原性氨化反应，得到式(II)化合物，
其中，R1，m和n同上面式(I)中的定义，W是上面式(I)中定义的A或B；(ii)式(II)中的R1和W在由(IV)和(V)制备(II)之后或期间任意被改性；(iii)步骤(i)获得的式(II)化合物在催化剂任意存在下通过与式(III)芳基化剂反应来进行芳基化反应，W-Z (III)其中，W是上述式(I)中定义的A或B，而Z是合适的取代基，得到权利要求1的式(I)化合物；及(iv)R1及A和B上的取代基任意被进一步改性。
20.式(II)化合物，
其中，R1，m和n同权利要求1的式(I)中的定义，W是权利要求1的式(I)中定义的A或B。
21.权利要求17的式(II)化合物，选自
22.治疗疼痛的方法，给需要进行疼痛治疗的患者使用有效量的权利要求1的式(I)化合物。
23.治疗胃肠道疾病的方法，给患有所说胃肠道疾病的患者使用有效量的权利要求1的式(I)化合物。
24.治疗脊椎损伤的方法，给患有所说脊椎损伤的患者使用有效量的权利要求1的式(I)化合物。
全文摘要
本申请公开和要求保护通式(Ⅰ)化合物及其可药用盐,其中m是0或1,n是1或2,以及含有该新化合物的药物组合物及其在治疗,特别是在治疗疼痛方面的用途。
文档编号A61K31/00GK1241178SQ9718083
公开日2000年1月12日 申请日期1997年12月9日 优先权日1996年12月20日
发明者B·佩尔曼, E·罗伯特斯 申请人:阿斯特拉制药公司