专利名称：取代的3,3－二氨基－2－丙烯腈,它们的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的3，3-二氨基-2-丙烯腈，在下文中也称作氰烯胺，其制备方法，包含该化合物的组合物，这些化合物作为药剂的用途，以及它们在医疗中，例如在中枢神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统疾病的治疗中的用途。
背景技术：
钾通道在膜电位中起重要作用。在不同类型的钾通道中，ATP敏感(KATP-)通道受腺苷三磷酸胞内浓度变化的调节。在各种组织的细胞中都已发现了KATP-通道，诸如在心细胞、胰细胞、骨胳肌、平滑肌、中枢神经元和腺垂体细胞中。这些通道与不同的细胞功能有关，例如激素分泌(胰β细胞分泌胰岛素，腺垂体细胞分泌生长激素和催乳激素)、血管舒张(在平滑肌细胞中)、心动作电位持续、中枢神经系统中神经递质释放。
现已发现KATP-通道的调制剂对于各种疾病的治疗来说是重要的。某些已用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的磺酰脲类药物是通过抑制胰β细胞上的KATP-通道从而刺激胰岛素释放而起作用的。现已发现包含化合物的多相基团的钾通道开启剂能松弛血管平滑肌，因此已用于治疗高血压。
此外，钾通道开启剂可在哮喘和多种其他疾病的治疗中用作支气管扩张药。
另外，已显示钾通道开启剂能促进头发生长，并已用于治疗脱发。
钾通道开启剂还能松弛膀胱平滑肌，因此能用于治疗尿失禁。松弛子宫平滑肌的钾通道开启剂能用于治疗早产。
由于一些KATP-开启剂能拮抗基底或脑动脉的血管痉挛，因此本发明的化合物可用于治疗血管痉挛病，诸如蛛网膜下出血和偏头痛。
钾通道开启剂能使神经元超极化并抑制神经递质释放，因此预期本发明化合物能用于治疗各种中枢神经系统疾病，例如癫痫、局部缺血和神经变性疾病，并可用于治疗疼痛。
最近，已显示二氮嗪(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物)和某些3-(烷基氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通过激活胰β细胞上的KATP-通道而抑制胰岛素释放(Pirotte B.等人，《生物化学与药理学》47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等人，《医药化学杂志》36，3211-3213(1993))。另外还显示二氮嗪能延迟BB-大鼠的糖尿病的发作(Vlahos WD等人，《代谢》40，39-46(1991))。还显示二氮嗪减少了肥胖的zucker大鼠的胰岛素分泌，增加了胰岛素受体的结合，并因此改善了葡萄糖耐受性，减少了体重的增加(Alemzadeh R.等，《内分泌学》133，705-712，1993)。预期这样的钾通道开启剂能用于治疗以胰岛素产生过量为特征的疾病，以及用于治疗和预防糖尿病。
对本发明的说明本发明涉及通式I表示的取代3，3-二氨基-2-丙烯腈，下文中也称作氰烯胺
其中R1是可选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基、芳基烷基氨基或二芳基氨基取代的烷基；可选地被烷基、三氟甲基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的芳烷基、芳基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、卤素、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的杂芳基；
R2和R3独立地为氢，可选地被芳基、杂芳基、5、6或7元杂环系统、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基、芳基烷基氨基或二芳基氨基取代的烷基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的芳基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的杂芳基；或者R2和R3通过-(CH2)n-连接在一起，n为4-7，条件是R2和R3不同时为氢；Z是氢，氰基，烷氧基羰基，可选取代的氨基羰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，它们可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代；和其药学上可接受的盐。
在本发明的范围内包括式I化合物的所有非对映体和对映体，它们中有一些是旋光性的，以及包括其外消旋混合物的它们的混合物。
本发明的范围内还包括式I化合物的所有互变异构型。
盐包括药学上可接受的酸加成盐，药学上可接受的金属盐或可选的烷基化铵盐，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、马来酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸等等，以及与《药物科学杂志》66，2(1977)中所列的药学上可接受的盐有关的酸，该文结合在此作为参考，或者锂、钠、钾、镁盐等等。
本文中所用的术语“5、6或7元杂环系统”是指含有一个、二个或三个选自氮、氧和硫的杂原子，且具有5个环原子的不饱和或饱和单环系统，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑或2，1，3-噻二唑；含有两个或多个氮原子且具有6个环原子的芳族单环系统，例如吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪或四嗪；含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，且具有6或7个环原子的非芳族单环系统，例如吡喃、噻喃、哌啶、二噁烷、噁嗪、异噁嗪、二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathine)、噻嗪、哌嗪、噻二嗪、二噻嗪、噁二嗪或氧代氮杂环庚烷(oxoazepane)。
烷基是指具有1至15个碳原子、优选具有1至6个碳原子的低级直链、环状、二环、稠合或分支烷基。芳基是指苯基或被烷基或苯基取代的苯基，或与环烷基稠合的苯基，或多环芳族系统，诸如萘基、蒽基、菲基、芴基等。亚烷基是指具有1至15个碳原子、优选具有1至6个碳原子的低级直链、环状、稠合或分支亚烷基。杂芳基是指任何可能的同分异构的、未取代或烷基取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，以及其相应的苯并和二苯并衍生物或其他稠合环系统。杂芳基的含义还包括上面列举的杂环系统的部分或完全氢化的衍生物。烷氧基是指-O-烷基，芳氧基是指-O-芳基。氰基是指-CN，羟基是指-OH，氨基是指-NH2，硝基是指-NO2。二烷基氨基是指-N(烷基)2。烷基芳基氨基是指-N(烷基)(芳基，二芳基氨基是指-N(芳基)2。卤素是指-F、-Cl、-Br和-I。芳烷基是指-亚烷基-芳基。烷硫基是指-S-烷基，芳硫基是指-S-芳基。烷氧基羰基是指-CO-O-烷基，氨基羰基是指-CO-N(烷基)2、-CO-N(烷基)(芳基)或-CO-N(芳基)2。酰氨基是指-N(烷基)-CO-烷基或-N(烷基)-CO-芳基。离去基团是指能作为阴电荷部分、或阳电荷基团或原子而存在于溶液中的基团或原子。
本发明化合物与钾通道相互作用，并由此作为ATP调节的钾通道的开启剂或阻断剂，这使得它们能用于治疗各种心血管系统疾病，例如脑局部缺血、高血压、缺血性心脏病、心绞痛和冠心病；肺系统疾病；胃肠系统疾病；中枢神经系统疾病和内分泌系统疾病。
本发明化合物还可用于治疗与骨胳肌血流减少有关的疾病，如雷诺氏病和间歇性跛行。
此外，本发明化合物可用于治疗慢性气道疾病，包括哮喘，并可治疗继发于膀胱流出障碍的逼肌不稳定，并因此可通过帮助结石通过输尿管而治疗肾结石。钾通道开启剂还可松弛膀胱平滑肌，因此，本发明化合物可用于治疗尿失禁。
本发明化合物还可用于治疗与胃肠移动性失调有关的疾病，如过敏性肠综合征。另外，这些化合物可用于治疗早产和痛经。
此外，钾通道开启剂可促进头发生长，因此本发明化合物可用于治疗脱发。
在诸如胰岛细胞增殖症和胰岛瘤等其中胰岛素的过度分泌导致严重低血糖的疾病中，可以用本发明化合物来减少胰岛素分泌。在肥胖中，经常发生高胰岛素血和胰岛素抗性。此状况可导致非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的发展。预期钾通道开启剂、并由此预期本发明化合物可用于对抗该高胰岛素血，并由此预防糖尿病和减轻肥胖。在用钾通道开启剂、以及由此用本发明化合物对高胰岛素血的明显NIDDM治疗中，可有益于恢复葡萄糖敏感性和正常胰岛素分泌。
在胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的早期或前驱糖尿病期，钾通道开启剂以及由此本发明化合物可用于诱导β细胞静息，这可防止该自身免疫疾病的向前发展。
用作KATP-通道阻断剂的本发明化合物可用于治疗NIDDM。
优选地，本发明化合物可用于治疗或预防内分泌系统疾病，如高胰岛素血和糖尿病。
因此，本发明的另一方面涉及通式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐作为治疗上可接受的物质而使用，优选作为治疗上可接受的物质而用于治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病。
另外，本发明还涉及通式I的本发明化合物作为药剂用于治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病的用途。
在另一方面，本发明涉及制备上述化合物的方法。该方法包含用作钾通道开启剂的有机化合物、特别是治疗上重要的那类化合物、即不同取代的氰烯胺的固相和组合合成。本发明中公开的新合成顺序给出了得到一类新的、用作钾通道开启剂的氰烯胺的途径。
下列术语具有以下普遍含义1.底物是指任何不溶或部分不溶的物质，化合物可共价连接其上。底物可从由任何种类的有机或无机聚合或寡聚物组成的组中选择，例如不同交联度的聚苯乙烯，聚乙二醇(PEG)，连接于聚苯乙烯的聚乙二醇(例如TentaGel)，聚丙烯酰胺，聚酰胺，多糖或硅酸盐。可选地，底物的所给部分可连接在标记物上，标记物即能在大量底物部分中明确地鉴定出此底物部分的物质或装置。
2.连接体有至少两个反应部位的分子，这使其可共价连接到其他分子或底物上。连接体与底物间的或连接体与和其连接的其他分子间的或该连接体自身的键，必须是可随着与诸如选定化学激活剂等激活剂的选择性接触或其他特定条件而裂开的，例如，用强酸处理或接受电磁辐射或用金属催化。
3.阵列利用相同合成反应顺序以平行方式同时合成的、具有共同结构元素的化合物的N单一化合物或N混合物的集合。在化合物的阵列中单一化合物的精确结构，或在混合物的阵列中混合物的成分，可利用产生该化合物或混合物的反应物的顺序来确定，并可从记录的反应方案中推断出来。该阵列的空间布置情况是不相干的。
4.氰烯胺含有结构元素RR’N-CR”＝CR-CN的有机化合物。
5.保护基与分子或底物化学键合、并可随着与诸如选定化学激活剂等激活剂的选择性接触或其他特定条件而除去的物质，例如通过用强酸处理或接受电磁辐射或用金属催化而除去。
6.组合合成通过顺序加入试剂而平行合成单一化合物或混合物阵列的有序策略。
7.简写下列频繁使用的简写形式含义如下AcOH冰醋酸DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DIC二异丙基碳化二亚胺DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，“水溶性碳化二亚胺”FMoc芴基甲氧基羰基NMPN-甲基吡咯烷酮R有机基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃本发明还提供了治疗上有用化合物的合成方法。本发明还提供了作为治疗上一类重要化合物的氰烯胺衍生物阵列的迅速组合合成和筛选方法。本发明还提供了氰烯胺的固相合成，它去除了纯化和分离步骤，因此大大提高了合成效率。本说明书还描述了固相合成法向非寡聚有机化合物的重要扩展。
参照本说明书的其余部分可进一步理解本发明的性质和优点。
本发明申请还包括，优选以平行和同时的方式迅速制备和筛选通式I表示的大量不同取代的氰烯胺
其中Z、R1、R2和R3如上所定义或通式II表示的大量不同取代的氰烯胺
其中Su是底物，L是化学键或连接体，
R1、R2和R3如上所定义。
反应方案1全面阐述了氰烯胺的固相合成。方案1
在该合成中，底物Su可以是任何不溶或部分不溶的物质，化合物可以共价连接其上。优选地，底物可从由聚苯乙烯，聚乙二醇(PEG)，连接于聚苯乙烯的聚乙二醇(例如TentaGel)，聚酰胺，多糖和硅酸盐组成的组中选择。根据所选底物的类型，可以使用不同类型的溶剂或保护基。
底物键合醇1可以用适当的通式NC-CH2-COX的氰乙酸衍生物酰化，在NC-CH2-COX中，X是离去基，优选用就地产生的对称酸酐酰化(Zaragoza，F.，《四面体快报》1995，36，8677-8678)。另一方面，其他就地产生或分离的氰乙酸衍生物也可以用作酰化剂，诸如从氯甲酸烷基酯和氰乙酸得到的混合酸酐，或咪唑酰胺(imidazolide)，或其他类型的活化酯，诸如N-羟基苯并三唑酯或N-羟基琥珀酰酯，或对本领域技术人员来说显而易见的其他活化酯。该酯化反应可以可选地在催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下进行，反应得到通式为{底物}-{连接体}-O-CO-CH2-CN的衍生物。
然后，所得树脂键合氰乙酸衍生物2可用过量的、在适当的溶剂如NMP、DMF或THF中的、通式为R1-NCS的芳香或脂族异硫氰酸酯处理，该反应在碱、优选为二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
然后所得中间产物3可用在合适溶剂中的EDC和通式R2R3NH的脂族或芳香伯胺或仲胺处理，合适的溶剂如NMP、DMF、乙腈、DCM、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯等，优选DMF。另一方面，也可以使用其他冷凝剂(例如苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)六氟磷酸鏻(“BOP”)，羰基二咪唑，N-乙基-N’-3-(三甲铵丙基)-碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺，二环己基碳化二亚胺，等等)，单独使用或在催化剂如甲苯磺酸吡啶鎓盐或叔胺盐的存在下使用。该反应与已公开的将硫脲转化为氰基胍的方法密切相关(K.S.Atwal，S.Z.Ahmed，B.C.O’Reilly，《四面体快报》1989，30，7313-7316)。
底物键合氰烯胺II的连接体的断裂可以将氰烯胺衍生物I释放到溶液中。断裂条件将取决于所选底物和连接体的类型。例如，在聚苯乙烯树脂与Wang连接体或Rink连接体的情况下，用纯TFA或TFA/DCM混合物处理该载体键合氰烯胺II，可使该连接体裂开。由此可得到为其氰基脒-三氟乙酸酯互变体的氰烯胺I，当用碱或缓冲液处理时，它可以可逆地互变异构为中性氰烯胺。
另一方面，也可对氰烯胺衍生物II进行进一步化学转化。含有NH基的那些氰烯胺II可以通过用过量活化羧酸衍生物或用异氰酸酯或用异硫氰酸酯或用磺酰氯处理而在氮上酰化，分别得到相应的甲酰胺、脲、硫脲或磺酰胺。这些反应都可用对本领域技术人员来说显而易见的常规方法进行。
另一方面，也可对氰烯胺衍生物I进行进一步化学转化，得到高产率和纯的粗产物，以使这些衍生物不必进一步纯化就符合它们的筛选的需要。例如，含有NH基的那些氰烯胺衍生物可以通过用过量活化羧酸衍生物或用异氰酸酯或用异硫氰酸酯或用磺酰氯处理而在氮上酰化，分别得到相应的甲酰胺、脲、硫脲或磺酰胺。这些反应都可用对本领域技术人员来说显而易见的常规方法进行。
利用该合成方法，可以在平行固相合成用装置的帮助下构造氰烯胺衍生物II或I的阵列。这可以是Geysen等研制的pin法(《免疫方法学杂志》1987，102，259-274)，或是带有数种固相合成用反应器的装置(容器有可渗透壁)，它允许试剂和溶剂的自动或手工加入，以及通过在这些反应器的可渗透壁的内侧和外侧间同时或单独施用不同压力而将溶剂从反应器中去除。
这样的阵列可以在多有机合成器(例如“Advanced ChemTech”的“ACT 496”)上制备，通过在碱的存在下，使位于单独容器中的氰基乙酰化底物在特定条件下，单独与通式为R1-NCS的不同异硫氰酸酯反应而完成。然后所得中间产物3在EDC的存在下与在DMF中的通式为R2R3NH的不同胺反应，得到不同氰烯胺衍生物II的阵列。从该载体上断裂将得到相应的氰烯胺I的阵列。
本发明还提供了氰烯胺衍生物的混合物的阵列的合成。这可利用“分裂与混合”法(Sepetov，N.F.，Krchnák，V.，Stankova，M.，Wade，S.，Lam，K.S.，和Lebl，《美国国家科学院院报》1995年，92，5426-5430)完成，或利用相应试剂的混合物完成。
利用本发明主要可构造两种不同类型的氰烯胺I或II的阵列完全组合阵列(FCA)和非完全组合阵列(NFCA)。
我们用FCA指取代氰烯胺的阵列，其中一系列选定构件(R基)的所有可能的组合形式都已实现。例如，通过选择n异硫氰酸酯和m胺，使n×m＝N，并合成所有可能的异硫氰酸酯/胺的组合，就可制备N氰烯胺的FCA。构件的选择可以根据该阵列的成员的预期性能进行。
我们用NFCA指氰烯胺的阵列，其中仅实现了一系列选定构件的所有可能组合形式的选择部分。例如，首先选择n异硫氰酸酯和m胺，使n×m＞N，然后从所有理论上可能的n×m氰烯胺中，通过将所有可能的n×m氰烯胺分到具有相似预期性能的N组氰烯胺中，并从每组中选择一种氰烯胺从而选择出N氰烯胺，然后进行合成，由此制备N氰烯胺的NFCA。构件和氰烯胺的选择可以根据该阵列的成员的预期性能进行。为了制备这样的化合物的阵列，底物自身的精确位置没有给出有关在该特定成批底物上制备的化合物的任何结构信息。因此，该底物的空间布置情况是不相干的。结构信息将从加入到每批底物中的试剂的顺序记录中得到。在FCA或NFCA的每一制备步骤中，记录在容器的阵列中每一底物-容器的精确位置以及加入到该容器中的不同试剂的结构，以便总是能推断出从一所给容器中得到的氰烯胺的精确结构。
然后，通过将各个氰烯胺就它们结合特定受体的能力、或诱导特定生物过程的能力、或催化生化或化学反应的能力等进行比较，从而对所得氰烯胺的阵列进行筛选。这基本上可以两种不同方式完成。一种可能性是例如针对可溶性受体来筛选该底物键合氰烯胺II。例如，该受体可以是放射性标记的肽或酶，它们可容易地允许通过洗去所用的过量放射性配体，并测定每种底物键合氰烯胺II-肽复合物的剩余放射性，从而测定所给底物键合氰烯胺II与此肽的结合强度。另一方面，作为另一个例子，可以通过对比在所给底物键合氰烯胺II存在和不存在的条件下该生物过程或化学反应发生的速率，从而测量不同底物键合氰烯胺II对该生物过程或化学反应的催化活性。
第二种进行筛选的可选方法在于当底物键合氰烯胺II的连接体已断裂后，利用合适的相似多孔操作的带电及索引性(charged andindexed)微量滴定板，在溶液中针对可选的底物键合受体或酶来筛选氰烯胺I。可溶性小分子的筛选是常规且众所周知的。一般使用放射性检测法，其中研究所给受体的放射性标记的天然配体和欲测试化合物对该受体的竞争性结合情况。
例如，可以筛选氰烯胺的钾通道开启剂活性。这可通过以下方法实现首先用86Rb+处理大鼠的主动脉，然后用氰烯胺I处理。释放到溶液中的放射性86Rb+和该组织中剩余的放射性的比率与所测试氰烯胺I的钾通道开启剂活性成比例。文献中已描述了此类型的分析(参见例如，T.Nakajima，T.Izawa，T.Kashiwabara，S.Nakajima，Y.Munezuka，《化学与药学通报》1994，42，2475-2490)。
氰烯胺I还可在溶液中制备。所用方法如下图所示
受体取代的乙腈在碱的存在下与异硫氰酸酯反应。所得硫代酰胺在脱硫剂如氧化汞(II)或EDC的存在下用伯胺或仲胺处理，得到氰烯胺I。其中Z＝叔丁氧基羰基的氰烯胺I用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理，可制得未取代的氰乙脒。由此将酯基水解，接着脱羧，得到相应的氰乙脒三氟乙酸盐。在先技术2-氰基-3-(二甲氨基)-3-芳基氨基-2-丙烯腈的一些衍生物已请求保护为血管紧张素II拮抗剂(EP 591891，《化学文摘》1995年，122，81364；《化学文摘》1994年，121，300890)。例如
含有该亚结构单元的其他化合物已请求保护为抗血栓形成药(EP547517，《化学文摘》1993年，119，249845；《化学文摘》1993年，119，180666)，例如
几种3-(芳基氨基)-3-(烷基氨基)-2-氰基-2-丙烯腈-2-丙烯酰胺已请求保护为杀真菌剂和除草剂(EP 10396，《化学文摘》1982年，97，140276；《化学文摘》1980年，93，144701)，例如以下几种
胺RR’NH与通式为NC-CH2-C(OR)＝NH的丙二腈的单亚氨酸酯反应得到RR’N-C(NH2)＝CH-CN型化合物，其中两个氨基之一限制为NH2(Cocco，M.T.；Congiu，C.；Maccioni，A.；Plumitallo，A.，《杂环化学杂志》1989年，26，1859-1862；Klemm，K.；Pruesse，W.；Baron，L.；Daltrozzo，E.，《化学报告》1981年，114，2001-2018；Cocco，M.T.；Onnis，V.，《合成》1993年，2，199-201；Fanshawe，W.J.等人，《有机化学杂志》1964年，29，308-311；Troschuetz，R.；Dennstedt，T.，《药理学文献》(Weinheim Ger.)1994年，327，85-90)。
另一种方法是O-烷基化氰基乙酰胺与脂族胺反应(G.J.Durant等人，专利CH 606026，《化学文摘》1979年，90，87449，G.J.Durant，专利US 4024260，《化学文摘》1977年，87，135327)。还报道了3，3-二甲氧基丙烯腈与胺的反应，该反应可逐步进行，以制备通式为RR’N-C(NR”R)＝CH-CN的化合物(G.J.Durant，专利US 4277485，《(化学文摘》1981年，95，156591)，并可用于制备雷尼替丁类似物。
另外，已报道3，3-二氯丙烯腈与胺反应可得到通式为(RR’N)2C＝CH-CN的氰烯胺，它有两个相同的胺部分RR’N-(Hashimoto等人，《有机化学杂志》1970年，35，828-831；TakedaChem.Ind.Ltd.，JP 7022328，1970年，《化学文摘》73，98434z)。除此以外，还公开了这些化合物的一些特殊合成方法(例如，Sasaki，T.；Kojima，A.，《英国化学会志，C部分》1970年，476-480；Clark，j.，Parvizi，B.；Southon，I.W.，《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》1976年，125-130；Smith；Kline and French Lab.Lim，FR 2229417，DE2423813，《化学文摘》82，170943；Meyer，K.，Justus Liebigs Ann.Chem.，1978年，1491；Elagamey，A.G.A.；El-Taweel，F.M.A.，J.Prakt.Chem.，1991年，333，333-338)。
在先技术中已记载了数种不同的制备2-受体取代的3，3-双(烷基/芳基氨基)-2-丙烯腈的合成方法(Elvidge，J.A.等，《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》1983年，1741-1744；Yatsishin，A.A.等，《有机化学杂志》1979年，15，1381-1384；Hartke，K.，《应用化学》1964年，76，781)。
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11.J.A.Ellman，苯并二氮杂化合物在固体载体上的固相和组合合成，美国专利5,288,514；1994年2月22日。
药理学方法这些化合物与钾通道相互作用的能力可以用多种方法来确定。当使用膜片钳术(Hamill，O.P.，Marty A.，Nefer E.，Sakman B.和SigworthF.J.，Plügers Arch.1981年，391，85-100)时，可以记录通过细胞单通道的离子电流。
这些化合物作为钾通道开启剂的活性还可以按照以下方法用大鼠主动脉环的松弛来量测将大鼠主动脉弓与横隔膜之间的胸主动脉部分切割并封藏为环制品，如Taylor P.D.等人在《英国药理学杂志》1994年，111，42-48页中所述。
经过2g张力下的45分钟平衡期后，利用所需浓度的苯福林使这些制品收缩到最大应答的80％。当苯福林应答上升到稳定水平时，利用半对数摩尔增量以2分钟间隔向该浴中累积加入小体积潜在血管舒张剂。松弛用收缩张力的百分数表示。化合物的效能用引起50％组织松弛所需的浓度表示。
在胰b-细胞中，KATP-通道的开放可以通过测量随后的胞质游离Ca2+浓度的变化来确定，可按照Arkhammer P.等人在《生物化学杂志》1987年，262，5448-5454中记载的方法进行。从β细胞系中流出的86Rb+RIN 5F细胞系在添加了10％胎牛血清的、带有Glutamax I的RPMI 1640(来自GibcoBRL，Scotland，UK)中生长，并保持在37℃下，5％CO2/95％空气的气氛中。这些细胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(来自GibcoBRL，Scotland，UK)分离，再悬浮于培养基中，加入1mCi/mL86Rb2+并以在100μl/孔中50000细胞/孔的密度再涂覆到微量滴定板(96孔类3596，无菌的，来自Costar Corporation，MA，USA)中，使其在用于测定前生长24小时。
这些滴定板用林格缓冲液(150mM NaCl，10mM Hepes，3.0mMKCl，1.0mM CaCl2，20mM蔗糖，pH7.1)洗涤4次。加入80μL林格缓冲液和溶于DMSO的1μL对照或测试化合物。在室温下加盖培养1小时后，将50μL上清液转移到PicoPlates(Packard InstrumentCompany，CT，USA)中，并加入100μL MicroScint40(PackardInstrument Company，CT，USA)。这些滴定板在TopCount(PackardInstrument Company，CT，USA)中以32P程序计数，每孔1分钟。
利用四参数对数曲线y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a＝浓度为0时的估计活性，b＝斜率因子，c＝曲线中间的浓度，d＝浓度无穷大时的估计活性，通过SlideWrite(Advanced Graphics Software，Inc.，CA，USA)计算EC50和Emax。当该曲线在浓度无穷大时翻转时，EC50＝C，Emax＝d。
本发明化合物在宽剂量范围内都是有效的。一般每天约0.05mg至约1000mg的剂量就可得到令人满意的结果，优选每天约0.1mg至约500mg。最优选的剂量是每天约5mg至200mg。精确的剂量将取决于给药的方式，剂型，欲治疗的主体以及欲治疗主体的体重，主管医师或兽医的选择和经验。
可以使用任何能有效地将活性化合物传送到合适或预期作用部位的给药途径，诸如口服或胃肠外给药，如直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药，优选口服途径。
典型组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，结合药学上可接受的赋形剂，赋形剂可以是载体或稀释剂，或是用载体稀释，或者封装在胶囊、扁囊、纸或其他容器等形式的载体中。可以使用药物组合物的常规制备技术来制备这些组合物。例如，活性化合物通常将与载体混合，或用载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、扁囊、纸或其他容器等形式的载体中。当用载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体，它们作为活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以吸附在颗粒固体容器如扁囊中。一些合适的载体的实例是水，盐溶液，醇，聚乙二醇，多羟基乙氧基化蓖麻油，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸单甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该制剂还可包括湿润剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。采用本领域中熟知的方法，可以将本发明制剂配制成在对患者给药后，活性成分能快速、持续或延迟释放的形式。
可以将该药物制剂灭菌，如果需要，还可与不会跟活性化合物发生有害反应的辅助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等混合。
对于胃肠外应用来说，尤其合适的是可注射溶液或悬浮液，优选溶于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或结合剂或类似物质的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适于口服应用。片剂、糖衣丸或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以应用甜味载体的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。
适用于该方法的典型片剂可以用常规压片技术制备，它含有活性化合物5.0mg乳糖(Lactosum)67.8mg，欧洲药典微晶纤维素Avicel31.4mg安伯来特Amberlite 1.0mg硬脂酸镁 0.25mg，欧洲药典由于本发明化合物具有高活性，因此它们可以给予需要的哺乳动物，特别是人，以治疗、预防、消除、减轻或改善上文提到的多种疾病，尤其是内分泌系统疾病如高胰岛素血和糖尿病。这样的哺乳动物还包括动物，无论是家养动物，例如家庭宠物，还是非家养动物，如野生动物。
实施例实施例1.三氟乙酸N-(4-甲氧基苄基)-N’-苯基氰乙脒的合成向Wang树脂(20.0g，19.2mmol，Novabiochem，载荷量0.96mmol/g)的DCM悬液(100mL)中加入氰乙酸(30.0g，353mmol)和DMF(100mL)。边搅拌边分批加入DIC(25mL)，由此发生放热反应。当DIC加完后，加入4-二甲氨基吡啶(10mL 1M DMF溶液)，所得混合物在室温下搅拌15小时。然后该混合物过滤，树脂用DMF、DCM和甲醇充分洗涤。干燥后，得到约20g Wang树脂-O-CO-CH2-CN。
向该树脂(0.30g，约0.3mmol，膨胀于DCM中)中加入DMF(4mL)、二异丙基乙胺(0.8mL)和异硫氰酸苯酯(0.54mL，4.5mmol)。所得混合物振摇16小时，过滤，用DMF洗涤(3×6mL)，然后加入EDC(0.95g，4.95mmol)、DMF(5mL)和4-甲氧基苄胺(0.40mL，3.03mmol)的混合物。该混合物振摇24小时，过滤，树脂用DMF、甲醇、DCM和10％ AcOH的DCM溶液仔细洗涤。然后将其悬浮于DCM(3mL)和TFA(2mL)中并振摇35分钟。加入四氯化碳(5mL)，过滤并用DCM洗涤后，将滤液浓缩。由此得到84mg(71％)三氟乙酸N-(4-甲氧基苄基)-N’-苯基氰乙脒，为油状，其在室温下在48小时内缓慢结晶。重结晶(乙酸乙酯/甲醇/庚烷)得到22mg标题化合物，为无色晶体，mp161-163℃。
LCMS(Lichrosorb RP18，乙腈/水梯度，于214nm监测)于7.2分钟洗脱MH+计算值280，实测值280.1H NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d61∶1)δ3.82(s，br，3H)，3.89(s，br，2H，可与D2O交换)，4.60(s，br，2H)，6.95(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.55(m，5H)，10.25(s，br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.26(t)，46.17(t)，55.10(q)，113.98(d)，125.66(d)，126.71(d)，127.62(d)，129.19(d)，137.50(s，br).
154.36(s，br)，159.29(s).分析计算 C19H18F3N3O3(393.36)C，58.01；H，4.61；N，10.68.实测值C，57.98；H，4.68；N，10.47.实施例22-氰基-3-(3-甲基丁氨基)-3-(苯氨基)-2-丙烯腈在0℃下，向丙二腈(0.34g，5.15mmol)的DMF溶液(5mL)中先加入异硫氰酸苯酯(0.60mL，5.02mmol)，再加入三乙胺(1.4mL)。所得混合物在O℃下搅拌25分钟，然后加入新制备的EDC(2.90g，15.1mmol)、3-甲基丁胺(1.20mL，10.3mmol)和DMF(10mL)的混合物。在室温下搅拌2天后，将该混合物倒入冰水(50mL)和浓盐酸(3.0mL)的混合物中。萃取该产物(2×30mL乙酸乙酯)，合并后的有机萃取物洗涤(2×30mL盐水)、干燥(硫酸镁)并浓缩。剩余的油与甲醇(3mL)混合，由此沉淀出固体。20小时后，将该固体过滤并真空干燥。得到0.60g(47％)标题化合物，为浅黄色晶体。从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到0.40g分析纯样品，mp183-185℃。
LCMSMH+计算值255。实测值255.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(d，J＝7Hz，6H)，1.40(q，J＝7Hz，2H)，1.57(nonett，J＝7Hz，1H)，3.18(m，2H)，7.10(m，3H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.87(s，br，1H)，9.33(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝22.06，24.90，35.34，37.38，41.92，118.11，121.46，124.16，129.15，138.81，161.43.分析计算 C15H18N4(254.34)C，70.84；H，7.13；N，22.03实测值C，70.88；H，7.28；N，21.90.实施例3. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-(3-甲基丁氨基)丙烯酸叔丁酯的合成向2-{N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫代氨基甲酰基}氰乙酸叔丁酯(1.12g，2.7mmol，用氰乙酸叔丁酯和3，5-双(三氟甲基)异硫氰酸苯酯制备)的DCM溶液(15mL)中加入3-甲基丁胺(1.0mL，8.60mmol)、硫酸镁(0.5g)和氧化汞(II)(2.0g)。所得混合物在室温下搅拌14小时，用DCM(30mL)稀释，用硅藻土过滤，用冰冷的稀盐酸洗涤，用盐水洗涤(2×20mL)，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物从庚烷中结晶，得到0.29g(23％)标题化合物，为无色结晶，mp 128-129℃。从母液又得到0.25g(20％)产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(d，J＝7Hz，6H)，1.41(s，9H)，1.43(q，J＝7Hz，2H)，1.57(nonett，J＝7Hz，1H)，3.18(q，br，J＝7Hz，2H)，7.63(s，2H)，7.70(s，1H)，8.91(s，br，1H)，9.52(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝21.96，24.95，28.02，37.50，41.84，61.55，79.66，115.53，118.67，119.87，123.05(q，J＝282Hz)，130.44(q，J＝33Hz)，142，11，160.46，167.93.分析计算C21H25F6N3O2(465.44)C，54.19；H，5.41；N，9.03实测值C，54.27；H，5.57；N，8.84.实施例4. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-3-(3-甲基丁氨基)-2-丙烯腈的合成向3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-(3-甲基丁氨基)丙烯酸叔丁酯(194mg，0.417mmol)的DCM溶液(2mL)中加入三氟乙酸(2mL)。室温下30分钟后，将该溶液浓缩，残余物再溶于四氯化碳(10mL)中并再次浓缩。该产物用快速色谱法纯化(6g硅胶，庚烷/乙酸乙酯梯度)。得到45mg(30％)油状标题化合物。LCMSMH+＝366。LCMS确定，该化合物与用固相合成法得到的产物相同。实施例5. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-(3-甲基丁氨基)-2-丙烯腈的合成在0℃下，向丙二腈(0.33g，5.00mmol)的DCM溶液中先加入3，5-双(三氟甲基)异硫氰酸苯酯(1.41g，5.20mmol)，再加入三乙胺(1.0mL)。该混合物在室温下搅拌1小时45分钟后，加入DCM(5mL)、3-甲基丁胺(1.0mL，8.60mmol)、硫酸镁(0.57g)和氧化汞(II)(2.54g，11.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌17小时，由此其变黑。然后将该混合物过滤(硅藻土)，用DCM(60mL)稀释，用水(100mL)和浓盐酸(2.0mL)的冰冷混合物洗涤，用盐水洗涤(3×50mL)，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物用柱色谱法纯化(50g硅胶，庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到1.22g(63％)泡沫状标题化合物。该泡沫可从甲苯/庚烷中结晶，得到1.08g几乎无色的结晶，mp158-159℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.87(d，J＝7Hz，6H)，1.45(q，J＝7Hz，2H)，1.60(nonett，J＝7Hz.
1H)，3.31(m，2H)，7.72(s，2H)，7.78(s，1H)，8.22(s，br，1H)，9.79(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝22.04，24.99，36.85，37.14，59.66，116.52，117.52，121.21，123.02(q，J＝275Hz)，131.02(q，J＝33Hz)，141，35，161.27.分析计算C17H16F6N4(390.33)C.
52.31；H，4.13；N，14.35.实测值C，52.80；H，4.29；N，13.83.实施例6. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]3-(3-甲基丁氨基)-2-(4-氯苯磺酰基)-2-丙烯腈的合成向3，5-双(三氟甲基)异硫氰酸苯酯(1.44g，5.31mmol)的DCM(15mL)和乙腈(5mL)溶液中先加入4-氯苯磺酰乙腈(1.10g，5.10mmol)，然后加入三乙胺(1.0mL)。所得混合物在室温下搅拌2小时15分钟，然后加入异戊胺(0.65mL，5.59mmol)、氧化汞(II)(2.70g，12.47mmol)和硫酸镁(0.8g)。继续搅拌2天。然后将该混合物过滤，倒入冰水(200mL)和浓盐酸(2mL)的混合物中，使相分离，水层用DCM(20mL)萃取2次，合并后的萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物用柱层析(100g硅胶，用庚烷/乙酸乙酯10∶0-3∶1梯度洗脱)得到317mg(12％)油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79(d，J＝7Hz，6H)，1.39(q，J＝7Hz，2H)，1.50(nonett，J＝7Hz，1H)，3.31(m，2H)，7.27(s，2H)，7.67-7.80(m，5H)，8.13(s，br，1H)，9.76(s，1H)；LCMS洗脱于16.23min，MH+540.实施例7. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-[3-(2-氧代氮杂环庚烷(oxoazepan)-1-基)丙氨基]丙烯酸叔丁酯向3，5-双(三氟甲基)异硫氰酸苯酯(2.83g，10.4mmol)、DCM(20mL)和氰乙酸叔丁酯(1.65mL，11.6mmol)的混合物中加入DBU(4.0mL，26.8mmol)，由此发生放热反应。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后加入硫酸镁(2.0g)、异戊胺(2.35mL)和氧化汞(II)(6.80g，31.4mmol)。搅拌25小时后，该混合物与硅藻土混合，过滤，滤液与0.5M盐酸混合。再次过滤后，萃取滤液(3×100mL DCM)，合并后的萃取液用盐水洗涤(2×300mL，强烈乳化)，干燥(硫酸镁)并浓缩。用柱层析(80g硅胶，用庚烷/乙酸乙酯10∶0-2∶3梯度洗脱)得到2.23g(39％)标题化合物，为无色固体，以及0.72g(15％)3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-(3-甲基丁氨基)丙烯酸叔丁酯。该标题化合物样品通过重结晶进一步纯化。为无色固体，mp.167-168℃(乙酸乙酯)。LCMS洗脱于15.4min，MH+549；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，9H)，1.43(m，4H)，1.57(m，2H)，1.71(q，J＝7Hz，2H)，2.35(m，2H)，3.20(q，J＝7Hz，2H)，3.31(m，2H)，7.66(s，2H)，7.68(s，1H)，8.95(s，br，1H)，9.52(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝22.93，27.93，28.11，28.32，29.23，36.44，41.55，44.47.48.38，61.93，79.66，115.36，118.75，119.89，123.18(q，J＝275 Hz)，131.02(q，J＝33Hz)，142.33，160.59，167.95，174.74.分析计算 C25H30F6N4O3(548.53)C，54.74；H，5.51；N，10.21实测值C，54.62；H，5.66；N，9.97.实施例8. 3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-3-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙氨基]丙烯腈的合成在0℃下，向3-[3，5-双(三氟甲基)苯氨基]-2-氰基-3-[3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙氨基]丙烯酸叔丁酯(203mg，0.37mmol)的DCM溶液(6.0mL)中加入TFA(6.0mL)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用DCM(30mL)稀释后，使相分离，萃取水层(3×20mL DCM)，合并后的萃取液用盐水洗涤(2×50mL)，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到190mg(100％)油状标题化合物(异构体的混合物)。
LCMS洗脱于9.97min，MH+449).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.45-1.80(m，8H)，2.40(m，2H)，2.95(m，1H)，3.21(m，2H)，3.35(m，6H)，3.58(s，br，1H)，7.35-7.70(m，3H).实施例9. 2-氰基-3-(4-甲氧基苄氨基)-3-(苯氨基)丙烯酸叔丁酯的合成在0℃下，向氰乙酸叔丁酯(1.3mL，9.12mmol)的DMF溶液(10mL)中先加入异硫氰酸苯酯(1.2mL，10.0mmol)，然后加入三乙胺(2.80mL)。所得混合物在0℃搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，然后加入EDC(5.77g，30.1mmol)、DMF(30mL)和4-甲氧基苄胺(2.65mL，20.3mmol)。在室温下搅拌9小时后，在60℃下搅拌14小时，然后在室温下搅拌2天，将该混合物倒在冰(150ml)和浓盐酸(4mL)上。萃取(3×30mL乙酸乙酯)，将合并后的萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩得到油状物，其用柱层析(50g硅胶，用庚烷/乙酸乙酯1∶0-1∶4梯度洗脱)纯化，得到0.43g(12％)标题化合物，为无色固体，mp.158-159℃(乙酸乙酯/庚烷)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，9H)，3.72(s，3H)，4.22(s，br，2H)，6.89(d，J＝8Hz，2H)，7.02-7.16(m，5H)，7.32(m，2H)，8.95(s，br，0.5H)，9.18(s，0.5H).分析计算 C22H25N3O3(379.46)C，69.64；H，6.64；N，11.07.实测值C，69.51；H，6.80；N.10.89.实施例10.一个80种不同氰烯胺阵列的自动合成已用下列方式制备了一个80种不同氰烯胺阵列将100mg Wang树脂键合氰乙酸(如实施例1所述制备)同等分配到多有机合成器-“Advanced Chem Tech”的“ACT 496”的80个反应器中。然后如实施例1中所述，80个反应器中的每一个用8种不同芳香异硫氰酸酯之一处理，即4-三氟甲基异硫氰酸苯酯，2-三氟甲基异硫氰酸苯酯，2，3-二氯异硫氰酸苯酯，3-氯-4-氟异硫氰酸苯酯，2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯，2，4-二氟异硫氰酸苯酯，4-氰基异硫氰酸苯酯和3，5-双(三氟甲基)异硫氰酸苯酯。然后所得硫代酰胺以能实现异硫氰酸酯-胺的所有可能的组合的方式，用10种不同伯胺处理，即2-甲基丙胺，1，2-二甲基丙胺，异丙胺，1，3-二甲基丁胺，2，2-二甲基丙胺，丁胺，4-叔丁基环己胺，1，2，2-三甲基丙胺，外-2-降冰片基胺和环己基甲胺。充分洗涤后，所得树脂键合氰烯胺通过用50％TFA的DCM溶液处理(30分钟)而从底物上裂开，得到一个纯度为70-＞90％(HPLC)的80种不同氰烯胺阵列。这些样品再用甲醇溶解数次，并再次浓缩，以除去微量TFA。最后再将这些样品溶于甲醇(2mL)和三乙胺(0.05mL)，再次浓缩并再溶于DMSO(3.5mL)。将所得溶液用于筛选。
按照上面给出的方法，已制得以下氰烯胺衍生物I
MH+No R1-NR2R3预计值 实测值1 4-(三氟甲基)苯基2-(甲基丙基)氨基2 4-(三氟甲基)苯基(1，2-二甲基丙基)氨基3 4-(三氟甲基)苯基异丙基氨基4 4-(三氟甲基)苯基(1，3-二甲基丁基)氨基5 4-(三氟甲基)苯基(2，2-二甲基丙基)氨基6 4-(三氟甲基)苯基丁氨基7 4-(三氟甲基)苯基(4-叔丁基环己基)氨基 366 3668 4-(三氟甲基)苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基9 4-(三氟甲基)苯基2-外-降冰片基氨基10 4-(三氟甲基)苯基(环己基甲基)氨基11 2-(三氟甲基)苯基2-(甲基丙基)氨基12 2-(三氟甲基)苯基(1，2-二甲基丙基)氨基13 2-(三氟甲基)苯基异丙基氨基14 2-(三氟甲基)苯基(1，3-二甲基丁基)氨基15 2-(三氟甲基)苯基(2，2-二甲基丙基)氨基16 2-(三氟甲基)苯基丁氨基284 28417 2-(三氟甲基)苯基(4-叔丁基环己基)氨基18 2-(三氟甲基)苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基19 2-(三氟甲基)苯基2-外-降冰片基氨基20 2-(三氟甲基)苯基(环己基甲基)氨基21 2，3-二氯苯基 2-(甲基丙基)氨基22 2，3-二氯苯基(1，2-二甲基丙基)氨基23 2，3-二氯苯基异丙基氨基24 2，3-二氯苯基(1，3-二甲基丁基)氨基25 2，3-二氯苯基(2，2-二甲基丙基)氨基 298 29826 2，3-二氯苯基丁氨基27 2，3-二氯苯基(4-叔丁基环己基)氨基28 2，3-二氯苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基29 2，3-二氯苯基2-外-降冰片基氨基30 2，3-二氯苯基(环己基甲基)氨基31 2-甲氧基-4-硝基苯基 2-(甲基丙基)氨基 291 29132 2-甲氧基-4-硝基苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基33 2-甲氧基-4-硝基苯基 异丙基氨基34 2-甲氧基-4-硝基苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基35 2-甲氧基-4-硝基苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基36 2-甲氧基-4-硝基苯基 丁氨基37 2-甲氧基-4-硝基苯基 (4-叔丁基环己基)氨基38 2-甲氧基-4-硝基苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基39 2-甲氧基-4-硝基苯基 2-外-降冰片基氨基40 2-甲氧基-4-硝基苯基 (环己基甲基)氨基 331 33141 2，4-二氟苯基2-(甲基丙基)氨基42 2，4-二氟苯基(1，2-二甲基丙基)氨基266 26643 2，4-二氟苯基异丙基氨基44 2，4-二氟苯基(1，3-二甲基丁基)氨基45 2，4-二氟苯基(2，2-二甲基丙基)氨基46 2，4-二氟苯基丁氨基47 2，4-二氟苯基(4-叔丁基环己基)氨基48 2，4-二氟苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基49 2，4-二氟苯基2-外-降冰片基氨基50 2，4-二氟苯基(环己基甲基)氨基51 3-氯-4-氟苯基 2-(甲基丙基)氨基52 3-氯-4-氟苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基 282 28253 3-氯-4-氟苯基 异丙基氨基54 3-氯-4-氟苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基55 3-氯-4-氟苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基56 3-氯-4-氟苯基 丁氨基57 3-氯-4-氟苯基 (4-叔丁基环己基)氨基 350 35058 3-氯-4-氟苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基59 3-氯-4-氟苯基 2-外-降冰片基氨基60 3-氯-4-氟苯基 (环己基甲基)氨基61 4-氰基苯基 2-(甲基丙基)氨基62 4-氰基苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基 255 25563 4-氰基苯基 异丙基氨基64 4-氰基苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基65 4-氰基苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基66 4-氰基苯基 丁氨基67 4-氰基苯基 (4-叔丁基环己基)氨基68 4-氰基苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基69 4-氰基苯基 2-外-降冰片基氨基70 4-氰基苯基 (环己基甲基)氨基71 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-(甲基丙基)氨基 352 35272 3，5-双(三氟甲基)苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基73 3，5-双(三氟甲基)苯基 异丙基氨基338 33874 3，5-双(三氟甲基)苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基 380 38075 3，5-双(三氟甲基)苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基 366 36676 3，5-双(三氟甲基)苯基 丁氨基77 3，5-双(三氟甲基)苯基 (4-叔丁基环己基)氨基 434 43478 3，5-双(三氟甲基)苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基79 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-外-降冰片基氨基 390 39080 3，5-双(三氟甲基)苯基 (环己基甲基)氨基81 苯基(4-甲氧基苄基)氨基28028082 3-氟苯基丙氨基22022083 3-氟苯基己氨基26226284 3-氟苯基炔丙基氨基21621685 3-氟苯基(3-甲基丁基)氨基 24824886 3-吡啶基丙氨基20320387 3-吡啶基己氨基24524588 3-吡啶基炔丙基氨基19919989 3-吡啶基(3-甲基丁基)氨基 23123190 3，4-二氯苯基 丙氨基27127191 3，4-二氯苯基 己氨基31331392 3，4-二氯苯基 炔丙基氨基26726793 3，4-二氯苯基 (3-甲基丁基)氨基 29929994 3，5-双(三氟甲基)苯基 丙氨基33833895 3，5-双(三氟甲基)苯基 己氨基38038096 3，5-双(三氟甲基)苯基 炔丙基氨基33433497 3，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基 36636698 苯基苯氨基23623699 苄基(4-甲氧基苄基)氨基294294100苯基1-吡咯烷基2142141013-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基 297297102 4-氯-3-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基 331331103 3-乙酰苯基 (3-甲基丁基)氨基 271271104 2-氯-5-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基 331331105 3，4-二氰基苯基 (3-甲基丁基)氨基 279279106 4-溴-2-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基 376376107 4，6-二甲基-2-嘧啶基 (3-甲基丁基)氨基 259259108 4-乙酰苯基 (3-甲基丁基)氨基 271271109 3，5-二氯苯基 (3-甲基丁基)氨基 298298110 3-氯-4-甲苯基 (3-甲基丁基)氨基 277277111 1 2，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基 366366112 3，5-二氯苯基 (2-甲基丙基)氨基 284284113 3-氯-4-甲苯基 (2-甲基丙基)氨基 263263114 2，5-双(三氟甲基)苯基 (2-甲基丙基)氨基 351351115 3，5-双(三氟甲基)苯基 (3-苯基丙基)氨基 413413116 3，5-双(三氟甲基)苯基 (2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基 434434117 3，5-双(三氟甲基)苯基 N，N-二丙氨基 379379118 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-(4-氯苯基)乙氨基 433433119 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-(2-吡啶基)乙氨基 400120 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-甲基-1-哌啶基377377121 3，5-双(三氟甲基)苯基 N，N-双(2-甲基丙基)氨基407407122 3，5-双(三氟甲基)苯基 1-吡咯烷基 349349123 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-(1-咪唑基)丙氨基 403403124 3，5-双(三氟甲基)苯基 N-甲基-N-(3-吡啶基)甲氨基 400400125 3，5-双(三氟甲基)苯基 (3-氨基-2，2-二甲基丙基)氨基 380380126 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙氨基 420420127 3，5-双(三氟甲基)苯基 (4-甲氧基苄基)氨基 415415128 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-羟基-1-哌啶基379129 3，5-双(三氟甲基)苯基 四氢异喹啉-1-基411411130 3，5-双(三氟甲基)苯基 2，6-顺-二甲基-4-吗啉基393393131 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-[(3-三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基 508508132 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-叔丁基-1-哌啶基 419419133 3，5-双(三氟甲基)苯基 1-氮杂环庚烷基 377377134 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-苯甲酰基-1-哌啶基467467135 苯基 四氢异喹啉-1-基275275136 苯基 4-(甲基苯基)氨基 249249137 3-氰基苯基4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基 363363138 3-乙酰苯基四氢异喹啉-1-基 317317139 3-氰基苯基N-乙基-N-苯氨基 289289140 苯基 (4-氯苯基)氨基 270270
权利要求
1.通式I化合物
其中R1是可选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基、芳基烷基氨基或二芳基氨基取代的烷基；可选地被烷基、三氟甲基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的芳烷基、芳基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、卤素、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的杂芳基；R2和R3独立地为氢；可选地被芳基、杂芳基、5、6或7元杂环系统、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基、芳基烷基氨基或二芳基氨基取代的烷基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的芳基；可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代的杂芳基；或者R2和R3通过-(CH2)n-连接在一起，n为4-7，条件是R2和R3不能同时为氢；Z是氢，氰基，烷氧基羰基，可选取代的氨基羰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，它们可选地被烷基、芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、硝基、烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、氰基、烷氧基羰基或氨基羰基取代；和其药学上可接受的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是可选取代的芳基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1是可选取代的苯基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R1是被一个或两个卤素、全卤代甲基或氰基取代的苯基。
5.按照上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是氢。
6.按照权利要求1的化合物，其中式I化合物选自以下成员
NoR1-NR2R3Z1 4-(三氟甲基)苯基2-(甲基丙基)氨基 H2 4-(三氟甲基)苯基(1，2-二甲基丙基)氨基H3 4-(三氟甲基)苯基异丙基氨基 H4 4-(三氟甲基)苯基(1，3-二甲基丁基)氨基H5 4-(三氟甲基)苯基(2，2-二甲基丙基)氨基H6 4-(三氟甲基)苯基丁氨基 H7 4-(三氟甲基)苯基(4-叔丁基环己基)氨基 H8 4-(三氟甲基)苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基 H9 4-(三氟甲基)苯基2-外-降冰片基氨基H104-(三氟甲基)苯基(环己基甲基)氨基 H112-(三氟甲基)苯基2-(甲基丙基)氨基 H122-(三氟甲基)苯基(1，2-二甲基丙基)氨基H132-(三氟甲基)苯基异丙基氨基 H142-(三氟甲基)苯基(1，3-二甲基丁基)氨基H152-(三氟甲基)苯基(2，2-二甲基丙基)氨基H162-(三氟甲基)苯基丁氨基 H172-(三氟甲基)苯基(4-叔丁基环己基)氨基 H182-(三氟甲基)苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基H192-(三氟甲基)苯基2-外-降冰片基氨基 H202-(三氟甲基)苯基 (环己基甲基)氨基H212，3-二氯苯基 2-(甲基丙基)氨基 H222，3-二氯苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基 H232，3-二氯苯基 异丙基氨基 H242，3-二氯苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基 H252，3-二氯苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基 H262，3-二氯苯基 丁氨基 H272，3-二氯苯基 (4-叔丁基环己基)氨基H282，3-二氯苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基H292，3-二氯苯基 2-外-降冰片基氨基 H302，3-二氯苯基 (环己基甲基)氨基H312-甲氧基-4-硝基苯基2-(甲基丙基)氨基H322-甲氧基-4-硝基苯基(1，2-二甲基丙基)氨基 H332-甲氧基-4-硝基苯基异丙基氨基 H342-甲氧基-4-硝基苯基(1，3-二甲基丁基)氨基 H352-甲氧基-4-硝基苯基(2，2-二甲基丙基)氨基 H362-甲氧基-4-硝基苯基丁氨基 H372-甲氧基-4-硝基苯基(4-叔丁基环己基)氨基H382-甲氧基-4-硝基苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基H392-甲氧基-4-硝基苯基2-外-降冰片基氨基 H402-甲氧基-4-硝基苯基(环己基甲基)氨基H412，4-二氟苯基 2-(甲基丙基)氨基H422，4-二氟苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基 H432，4-二氟苯基 异丙基氨基 H442，4-二氟苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基 H452，4-二氟苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基 H462，4-二氟苯基 丁氨基 H472，4-二氟苯基(4-叔丁基环己基)氨基H482，4-二氟苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基H492，4-二氟苯基2-外-降冰片基氨基 H502，4-二氟苯基(环己基甲基)氨基H513-氯-4-氟苯基2-(甲基丙基)氨基H523-氯-4-氟苯基(1，2-二甲基丙基)氨基 H533-氯-4-氟苯基异丙基氨基 H543-氯-4-氟苯基(1，3-二甲基丁基)氨基 H553-氯-4-氟苯基(2，2-二甲基丙基)氨基 H563-氯-4-氟苯基丁氨基 H573-氯-4-氟苯基(4-叔丁基环己基)氨基H583-氯-4-氟苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基H593-氯-4-氟苯基2-外-降冰片基氨基 H603-氯-4-氟苯基(环己基甲基)氨基H614-氰基苯基 2-(甲基丙基)氨基H624-氰基苯基 (1，2-二甲基丙基)氨基 H634-氰基苯基 异丙基氨基 H644-氰基苯基 (1，3-二甲基丁基)氨基 H654-氰基苯基 (2，2-二甲基丙基)氨基 H664-氰基苯基 丁氨基 H674-氰基苯基 (4-叔丁基环己基)氨基H684-氰基苯基 (1，2，2-三甲基丙基)氨基H694-氰基苯基 2-外-降冰片基氨基 H704-氰基苯基 (环己基甲基)氨基H713，5-双(三氟甲基)苯基2-(甲基丙基)氨基H723，5-双(三氟甲基)苯基(1，2-二甲基丙基)氨基 H733，5-双(三氟甲基)苯基异丙基氨基 H743，5-双(三氟甲基)苯基(1，3-二甲基丁基)氨基 H753，5-双(三氟甲基)苯基(2，2-二甲基丙基)氨基 H76 3，5-双(三氟甲基)苯基丁氨基 H77 3，5-双(三氟甲基)苯基(4-叔丁基环己基)氨基 H78 3，5-双(三氟甲基)苯基(1，2，2-三甲基丙基)氨基 H79 3，5-双(三氟甲基)苯基2-外-降冰片基氨基H80 3，5-双(三氟甲基)苯基(环己基甲基)氨基 H81 苯基 (4-甲氧基苄基)氨基 H82 3-氟苯基 丙氨基 H83 3-氟苯基 己氨基 H84 3-氟苯基 炔丙基氨基 H85 3-氟苯基 (3-甲基丁基)氨基H86 3-吡啶基 丙氨基 H87 3-吡啶基 己氨基 H88 3-吡啶基 炔丙基氨基 H89 3-吡啶基 (3-甲基丁基)氨基H90 3，4-二氯苯基丙氨基 H91 3，4-二氯苯基己氨基 H92 3，4-二氯苯基炔丙基氨基 H93 3，4-二氯苯基(3-甲基丁基)氨基H94 3，5-双(三氟甲基)苯基丙氨基 H95 3，5-双(三氟甲基)苯基己氨基 H96 3，5-双(三氟甲基)苯基炔丙基氨基 H97 3，5-双(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基H98 苯基 苯氨基 H99 苄基 (4-甲氧基苄基)氨基 H100苯基 1-吡咯烷基 H1013-(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基H1024-氯-3-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基H1033-乙酰苯基 (3-甲基丁基)氨基H1042-氯-5-(三氟甲基)苯基(3-甲基丁基)氨基H105 3，4-二氰基苯基 (3-甲基丁基)氨基H106 4-溴-2-(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基H107 4，6-二甲基-2-嘧啶基(3-甲基丁基)氨基H108 4-乙酰苯基 (3-甲基丁基)氨基H109 3，5-二氯苯基 (3-甲基丁基)氨基H110 3-氯-4-甲苯基 (3-甲基丁基)氨基H1112，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基H112 3，5-二氯苯基 (2-甲基丙基)氨基H113 3-氯-4-甲苯基 (2-甲基丙基)氨基H114 2，5-双(三氟甲基)苯基 (2-甲基丙基)氨基H115 3，5-双(三氟甲基)苯基 (3-苯基丙基)氨基H116 3，5-双(三氟甲基)苯基 (2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基 H117 3，5-双(三氟甲基)苯基 N，N-二丙氨基 H118 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-(4-氯苯基)乙氨基 H119 3，5-双(三氟甲基)苯基 2-(2-吡啶基)乙氨基 H120 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-甲基-1-哌啶基 H121 3，5-双(三氟甲基)苯基 N，N-双(2-甲基丙基)氨基 H122 3，5-双(三氟甲基)苯基 1-吡咯烷基 H123 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-(1-咪唑基)丙氨基 H124 3，5-双(三氟甲基)苯基 N-甲基-N-(3-吡啶基)甲氨基 H125 3，5-双(三氟甲基)苯基 (3-氨基-2，2-二甲基丙基)氨基H126 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙氨基 H127 3，5-双(三氟甲基)苯基 (4-甲氧基苄基)氨基 H128 3，5-双(三氟甲基)苯基 3-羟基-1-哌啶基 H129 3，5-双(三氟甲基)苯基 四氢异喹啉-1-基 H130 3，5-双(三氟甲基)苯基 2，6-顺-二甲基-4-吗啉基 H131 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-[(3-三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基 H132 3，5-双(三氟甲基)苯基 4-叔丁基-1-哌啶基 H133 3，5-双(三氟甲基)苯基 1-氮杂环庚烷基 H1343，5-双(三氟甲基)苯基 4-苯甲酰基-1-哌啶基 H135苯基 四氢异喹啉-1-基 H136苯基 4-(甲基苯基)氨基H1373-氰基苯基 4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基 H1383-乙酰苯基 四氢异喹啉-1-基 H1393，5-双(三氟甲基)苯基 3-(2-氧-1-氮杂环庚烷基)丙氨基H1403，5-双(三氟甲基)苯基 3-(2-氧-1-氮杂环庚烷基)丙氨基 叔丁氧基羰基1413，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基 氰基1423，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基 叔丁氧基羰基1433，5-双(三氟甲基)苯基 (3-甲基丁基)氨基 (4-氯苯基)磺酰基144苯基 (4-甲氧基苄基)氨基 叔丁氧基羰基145苯基 (3-甲基丁基)氨基 氰基1463-氰基苯基 N-乙基-N-苯氨基 H147苯基 (4-氯苯基)氨基 H及其药学上可接受的盐。
7.按照上述权利要求任一项所述的化合物，它是活性的钾通道开启剂。
8.一种药物组合物，它包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型，和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于治疗内分泌系统疾病如糖尿病的药物组合物，它包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型，和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.按照权利要求8或9的药物组合物，它为口服剂量单位或胃肠外剂量单位形式。
11.按照权利要求8或9的药物组合物，其中所述化合物的给药剂量为每天约0.05mg至1000mg，优选每天约0.1mg至500mg，尤其是每天50mg至200mg。
12.权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型，它们在医疗中的应用。
13.权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型，它们在内分泌系统疾病如糖尿病的治疗或预防中的医疗应用。
14.权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型作为药物的用途。
15.权利要求1-6任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
16.权利要求1-6任一项所述的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的药学上可接受的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构型在制备用于治疗或预防内分泌系统疾病如糖尿病的药物中的用途。
17.治疗或预防需要这种治疗的主体的内分泌系统疾病如糖尿病的方法，它包含给予所述主体有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物。
18.一种制备用于治疗或预防内分泌系统疾病如糖尿病的药物的方法，该方法包含将权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐加入到盖仑剂型中。
19.如本文中所述的任何新特性或特性的组合。
20.通式II化合物
其中Su为底物，L是化学键或连接体，R1、R2和R3如上所定义。
21.按照权利要求20的化合物，它用于筛选钾通道开启剂。
22.制备按照权利要求1的化合物的方法，它包含以下步骤a)用通式为NC-CH2-COX、其中X是羟基或离去基的氰乙酸衍生物将式Su-L-O-H表示的底物键合醇酰化，其中Su和L如权利要求20中所定义；b)所得式Su-L-O-CO-CH2-CN表示的底物键合中间产物，其中Su和L如权利要求20中所定义，在碱的存在下，与通式为R1-NCS、其中R1如权利要求20中所定义的脂族或芳族异硫氰酸酯反应；c)所得式Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)表示的底物键合中间产物，在脱硫剂的存在下，与通式为R2R3NH、其中R2和R3如权利要求1中所定义的胺反应，以制备式II化合物，d)使所得式II底物键合化合物处于裂解条件下，以制备式I化合物。
23.按照权利要求22的方法，它进一步包含以下步骤将最后的式I产物直接针对特异性受体或酶进行筛选。
24.制备按照权利要求20的化合物的方法，它包含以下步骤a)用通式为NC-CH2-COX、其中X是羟基或离去基的氰乙酸衍生物将式Su-L-O-H表示的底物键合醇酰化，其中Su和L如权利要求20中所定义；b)所得式Su-L-O-CO-CH2-CN表示的底物键合中间产物，其中Su和L如权利要求20中所定义，在碱的存在下，与通式为R1-NCS、其中R1如权利要求20中所定义的脂族或芳族异硫氰酸酯反应；c)所得式Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)表示的底物键合中间产物，在脱硫剂的存在下，与通式为R2R3NH、其中R2和R3如权利要求1中所定义的胺反应，以制备式II化合物。
25.按照权利要求24的方法，它进一步包含以下步骤将最后的式II产物直接针对特异性受体或酶进行筛选。
26.按照权利要求20-25任一项所述的方法，其中脱硫剂是EDC。
27.按照权利要求20-26任一项所述的方法，其中用于异硫氰酸酯与氰乙酸酯反应的碱为叔胺。
28.按照权利要求20-27任一项所述的方法，其中氰乙酸衍生物为对称酸酐。
29.一个阵列，它包含m种不同式I化合物，它们位于m个容器中的选定已知位置上，其中m是等于或大于2的整数。
30.一个阵列，它包含m种不同式II化合物，其中m是等于或大于2的整数，它们位于一种或多种底物的选定已知位置上。
31.按照权利要求29或30的阵列，其中m在60至100之间，优选80。
32.一个阵列，它包含一种式I化合物或n种不同式I化合物，其中n为等于或大于2的整数，它们位于m个容器的选定已知位置上，或位于底物的选定已知位置上，和一种式II化合物或m-n种不同式II化合物，其中m是等于或大于2的整数，且m＞n，它们位于一种或多种底物的选定已知位置上。
33.按照权利要求32的阵列，其中m在60至100之间，优选80。
34.一个阵列，它包含p种不同式I化合物的混合物，它们位于p个容器中的选定已知位置上，其中p是等于或大于2的整数。
35.一个阵列，它包含p种不同式II化合物的混合物，其中p是等于或大于2的整数，它们位于一种或多种底物的选定已知位置上。
36.按照权利要求34或35的阵列，其中p在60至100之间，优选80。
37.一个阵列，它包含一种式I化合物的混合物或r种不同式I化合物的混合物，其中r为等于或大于2的整数，它们位于p个容器的选定已知位置上，或位于底物的选定已知位置上，和一种式II化合物的混合物或p-r种不同式II化合物的混合物，其中p是等于或大于2的整数，且p＞r，它们位于一种或多种底物的选定已知位置上。
38.按照权利要求37的阵列，其中p在60至100之间，优选80。
39.制备按照权利要求30或31的阵列的方法，它包含在一种或多种底物的选定已知位置上进行的以下步骤a)每一种单独的式Su-L-OH表示的底物键合醇，其中Su和L如权利要求20中所定义，各自用通式为NC-CH2-COX、其中X是羟基或离去基的氰乙酸衍生物同时酰化；b)每一种所得式Su-L-O-CO-CH2-CN表示的底物键合酯，其中Su和L如权利要求20中所定义，在碱的存在下，各自与通式为R1-NCS、其中R1如权利要求20中所定义的异硫氰酸酯反应；c)每一种所得式Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR1)表示的底物键合中间产物，在脱硫剂的存在下，各自用通式为R2R3NH、其中R2和R3如权利要求1中所定义的胺烷基化，以制备连接在一种或多种底物上的式II化合物。
40.制备按照权利要求33或35的阵列的方法，它在权利要求39的方法上进一步包含以下步骤d)使所得m种式II底物键合化合物处于裂解条件下以制备位于m个容器中的选定已知位置上的m种式I化合物，其中m是等于或大于2的整数。
41.制备按照权利要求32或33的阵列的方法，它在权利要求39的方法上进一步包含以下步骤d)使所得m种式II底物键合化合物处于裂解条件下，以制备位于m个容器中的选定已知位置上、或位于底物的选定已知位置上的n种式I化合物和m-n种式II化合物。
42.按照权利要求39、40或41任一项所述的方法，其中用于权利要求39中b)步骤的异硫氰酸酯与氰乙酸反应的碱是叔胺。
43.按照权利要求39-42任一项所述的方法，其中氰乙酸衍生物是对称酸酐。
44.按照权利要求39-43任一项所述的方法，它进一步包含直接针对特异性受体或酶筛选最终产物。
45.按照权利要求29或31的式I化合物的阵列，其中Z是氢，R1是苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，2，3-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-甲氧基-4-硝基苯基，2，4-二氟苯基，4-氰基苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3-氟苯基，3-吡啶基，3，4-二氯苯基或苄基。
46.按照权利要求29、31或44任一项所述的式I化合物的阵列，其中R2是2-甲基丙基，1，2-二甲基丙基，异丙基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丙基，丁基，4-叔丁基环己基，1，2，2-三甲基丙基，外-2-降冰片基和环己基甲基，4-甲氧基苄基，苯基，丙基，己基，炔丙基或3-甲基丁基，或者R2和R3通过-(CH2)n-连接在一起，n为4-7。
47.按照权利要求29-38任一项所述的阵列用于针对特异性受体或酶筛选式I化合物的用途。
48.按照权利要求29-38任一项所述的阵列用于针对钾通道筛选式I化合物的用途。
全文摘要
本发明公开了通式(Ⅰ)表示的取代氰烯胺,其中Z、R
文档编号A61K31/4402GK1259119SQ98805818
公开日2000年7月5日 申请日期1998年5月6日 优先权日1997年5月7日
发明者F·Z·多瓦尔德, J·B·翰森 申请人:诺沃挪第克公司