形表示Fe片段（一 种二聚化区域），显示二个Fe片段通过二硫键配对形成二聚体。
[0072] -种用于构成该IL-22二聚体的、带有Fe片段的IL-22单体的序列如SEQIDNO: 7 所示，其中第1-223位为人IgG2的Fe片段，第224-239位为连接肽，第240-385位为IL-22。 二个带有Fe片段的IL-22单体，通过Fe的配对作用构成二聚体。
[0073] -种用于构成该IL-22二聚体的、带有Fe片段的IL-22单体的序列如SEQIDNO: 8 所示，其中第1-223位为人IgG2的Fe片段，第224-229位为连接肽，第230-375位为IL-22。 二个带有Fe片段的IL-22单体，通过Fe的配对作用构成二聚体。
[0074] 图4显示了IL-22、IL-22二聚体在体外活性试验中对C〇1〇205细胞的增殖作用。
[0075] 图5显示了IL-22、IL-22二聚体在体外活性试验中对C〇1〇205细胞STAT3的激活 作用。
[0076] 图6显示了IL-22二聚体给药后在大鼠胰腺组织中的分布情况。SD大鼠尾静脉给 予125I标记的IL-22二聚体30iig/kg，单次给药，分别检测给药后2hr、24hr和48hr器官组 织的放射性计数。
[0077] 图7显示了IL-22二聚体给药后在食蟹猴胰腺组织中的分布情况。食蟹猴静脉注 射100iig/kg剂量的IL-22二聚体，单次给药，分别检测给药后2hr器官组织的药物浓度。
[0078] 图8A显示了IL-22二聚体给药后人体血清中淀粉样蛋白浓度随时间的变化。
[0079] 图8B显示了IL-22二聚体给药后人体血清中C反应蛋白浓度随时间的变化。
[0080] 图8C显示了IL-22二聚体给药后人体血清中甘油三酯浓度随时间的变化。
[0081] 图8D显示了IL-22二聚体给药后对人体血清中不同细胞因子浓度的影响。
[0082] 图9A显示了在大鼠胰腺炎模型中IL-22、IL-22二聚体对血清淀粉酶的影响。
[0083] 图9B显示了在大鼠胰腺炎模型中IL-22、IL-22二聚体对血清脂肪酶的影响。
【具体实施方式】
[0084] 本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现IL-22二聚体在静脉注射药物中具 有优异的效果。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0085] 本发明提供了一种按照特定的给药方案施用IL-22二聚体的方法。本发明是基于 意外地发现IL-22二聚体，特别是由IL-22-Fc单体构成的二聚体复合物，静脉给药时的不 良事件显著低于皮下给药。特别地，对个体皮下给予2yg/kg剂量的由IL-22-Fc单体构 成的二聚体复合物，给药后观察到迟发的注射部位不良事件，例如皮肤干燥、红斑或钱币样 湿疹。另一方面，对个体静脉给予由IL-22-Fc单体构成的二聚体复合物显示出极好的安全 性，在大约2iig/kg和10iig/kg剂量下均未观察到注射部位和皮肤的不良事件，甚至剂量 高达30-45iig/kg时，仅观察到有限的不良事件，例如局部皮肤干燥、眼痒、或红斑疹。
[0086] 因此，本发明在一方面提供了对个体(例如人类个体)施用IL-22二聚体的方法，包 括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体的施用量大约为g/ kg至200Iig/kg(例如大约10Iig/kg至大约45Iig/kg)。在另一方面，提供了在个体中治疗 疾病的方法(例如人类个体)，包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22 二聚体的施用量大约为2iig/kg至大约200iig/kg(例如大约10iig/kg至大约45iig/kg)。 同时，还提供了制备用于本发明中所描述的任意一种方法的药盒、单位剂量和制品。
[0087]本发明的方法
[0088] 本发明所描述的方法包括通过静脉给药的方式向对个体给予一种有效量的IL-22 二聚体。合适的IL-22二聚体剂量包括，例如大约2iig/kg至大约200iig/kg、大约5iig/kg 至大约80iig/kg、大约10iig/kg至大约45iig/kg、或大约30iig/kg至大约40iig/kg。在 一些实施例中，IL-22二聚体通过静脉给予的剂量不高于大约10iig/kg、20iig/kg、30iig/ kg、40iig/kg、或 50iig/kg中的任意一项。
[0089] 在一些实施方式中，提供了一种对个体(例如人类个体)施用IL-22二聚体的方法， 包括对个体静脉给予一种IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体的施用量为大约IOiig/kg至大 约45iig/kg。在一些实施方式中，IL-22二聚体的施用量为大约IOiig/kg至大约15yg/ kg、大约 15iig/kg至大约 20iig/kg、大约 20iig/kg至大约 25iig/kg、大约 25iig/kg至大 约30iig/kg、大约30iig/kg至大约45iig/kg。在一些实施方式中，IL-22二聚体的施用量 大约为20iig/kg至大约40iig/kg，包括，例如大约30iig/kg至大约35iig/kg。
[0090] 在一些实施方式中，IL-22二聚体每周给药一次。在一些实施方式中，IL-22二聚 体的给药为每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或24周一次。在一些实施方式中，11-22二聚 体的给药为每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或12月一次。在一些实施方式中，几-22二聚体仅 施用一次。在一些实施方式中，IL-22二聚体的给药不多于为每周一次、每月一次、每两个 月一次、或每六个月一次。
[0091] 在一些实施方式中，提供了一种对个体(例如人类个体)施用IL-22二聚体的方法， 包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为g/ kg至大约200iig/kg(如大约IOiig/kg至大约45iig/kg)。在一些实施方式中，提供了一 种对个体(例如人类个体）施用IL-22二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量的 IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为2iig/kg至大约200iig/kg(如大约10iig/ kg至大约45iig/kg)其中，IL-22二聚体通过静脉推注给予。在一些实施方式中，提供了 一种对个体(例如人类个体）施用IL-22二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量的 IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为g/kg至大约200iig/kg(如大约IOiig/ kg至大约45iig/kg)其中，IL-22二聚体通过静脉滴注给予。
[0092] 在一些实施方式中，提供了一种对个体(例如人类个体)施用IL-22二聚体的方法， 包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为g/ kg至大约200iig/kg(如大约IOiig/kg至大约45iig/kg)。在一些实施方式中，提供了 一种对个体(例如人类个体）施用IL-22二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量 的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为2iig/kg至大约200iig/kg(例如大约 IOyg/kg至大约45iig/kg)，其中，IL-22二聚体的给药至少大约每周一次，例如至少大约 每周2、3、4、5、6、7次。在一些实施方式中，提供了一种对个体(例如人类个体）施用IL-22 二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用 量大约为2iig/kg/day至大约200iig/kg/day(例如大约10iig/kg/天至大约45iig/kg/ 天)，其中，IL-22二聚体被连续地给予，例如通过输液泵。在一些实施方式中，提供了一种对 个体(例如人类个体）施用IL-22二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22 二聚体，其中，IL-22二聚体施用量大约为2iig/kg至大约200iig/kg(如大约10iig/kg至 大约45iig/kg)，其中，IL-22二聚体的给药不多于大约每周一次，例如不多于大约每两周 一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十周一次、每十二 周一次中的任意一项。在一些实施方式中，提供了一种对个体(例如人类个体）施用IL-22 二聚体的方法，包括对个体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中，IL-22二聚体施用 量大约为2iig/kg至大约200iig/kg(如大约10iig/kg至大约45iig/kg)，其中，IL-22二 聚体的给药不多于大约每月一次，例如不多于大约每两个月一次、每三个月一次、每四个月 一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次中的 任意一项。在一些实施方式中，IL-22二聚体的给药不多于大约每2、3、4、5、6、或7年一次。 [0093] 本发明所描述的方法可以用于预防和/或治疗各种疾病，包括但不限于，代谢性 疾病、脂肪肝、病毒性肝炎、MODS(多器官功能障碍综合症)、神经障碍、和胰腺炎。
[0094] 在一些实施方式中，提供了一种治疗个体(例如人类个体）疾病的方法，包括对个 体静脉给予一种有效量的IL-22二聚体，其中IL-22二聚体的施用量为大约2iig/kg至大 约200iig/kg(如大约IOiig/kg至大约45iig/kg)。如本发明所用，术语"治疗对象"或"个 体"是指鼠、人及其他哺乳动物。
[0095] 在一些实施方式中，治疗对象是16岁或以下、18岁或以下、25岁或以下、35岁或以 下、45岁或以下、55岁或以下、65岁或以下、或75岁或以下。在一些实施方式中，治疗对象 是16岁或以上、18岁或以上、25岁或以上、35岁或以上、45岁或以上、55岁或以上、65岁或 以上、或75岁或以上。
[0096] 在一些实施方式中，被施用了IL-22二聚体的个体未出现注射部位的不良事件。 在一些实施方式中，被施用了IL-22二聚体的个体未出现注射部位的皮肤干燥、红斑或钱 币样湿疹，其他安全评价指标，如体格检查、实验室检查、体重、生命体征、心电图和腹部超 声未出现明显异常。
[0097] 在一些实施方式中，提供了一种治疗个体(例如人类个体）代谢性疾病的方法，包 括对