治疗大肠癌的组合物及用于制备治疗大肠癌药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种用于预防、改善和治疗包括大肠癌的疾病 状态，防止愈后复发和/或转移，提高愈后生存质量的组合物，及其用于制备治疗大肠癌药 物的用途。
【背景技术】
[0002] 大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是我国第三 大常见恶性肿瘤。其发病率随着生活水平的提高呈现上升趋势，在世界范围内，大肠癌以每 年1023152例新发病例数居常见恶性肿瘤发病率第3位，占恶性肿瘤总发病数的10. 38%。 美国大肠癌的发病人数从1974年的9. 9万例上升到1984年的13万例，10年间累计增加 31. 3%。2004年美国癌症学会统计资料表明，结直肠癌的发病率和死亡率在男性和女性患 者中均已经上升到第3位。在我国，据1973~1975年资料，全国每年约有37500人死于大 肠癌，占全部恶性肿瘤死亡的5. 29%，大肠癌为常见恶性肿瘤死因的第4~6位。1999年 上海市区男性和女性大肠癌的发病率分别达到43. 4/10万和39. 3/10万，已超过肝癌和食 管癌，仅次于胃癌和肺癌而位居第三位。近30年由于强调早期发现、诊断和治疗，结直肠癌 病人的病死率有所下降，但仍有40%的结直肠癌病人最终死于此病。
[0003] 目前，结直肠癌的病因像其他癌瘤一样，至今尚未明了，但已注意到可能与下列因 素有关：
[0004] (1)遗传因素：近年来遗传因素参与的证据正在不断增加。目前已知FAP家系APC 基因突变的遗传性疾病，主要表现在多发性的大肠腺瘤，而HPNCC家系则为错配修复基因 (MMR)突变，其中大部分与hMSHZ及hMLHI突变有关。
[0005] (2)饮食因素：一般认为高动物蛋白、高脂肪和低纤维饮食是结直肠癌的高发因 素。
[0006] (3)大肠癌癌前病变：主要包括大肠腺瘤、腺瘤病和炎性肠病相关异型增生。众多 研究表明，慢性溃疡性结肠炎、大肠腺瘤患者发生结肠癌的危险性比正常人高5~10倍，其 发病年龄越小，病程越长，最终发生结肠癌的危险性越高。据统计，慢性溃疡性结肠炎病史 在10、20、40年内癌变率分别为及43%，而且病变累及大肠的范围也与结肠癌的 发生有密切关系。大肠息肉中，以绒毛状腺瘤和绒毛管状腺瘤癌变率最高（10%~40% )， 随着年龄的增长，其亦逐渐增高。
[0007] (4)其他：近年流行病学调查发现，肠道内的pH值与结肠癌的发生有密切关系。结 肠癌患者粪便PH值显著高于对照组（8. 0:6. 6)。而动物实验亦表明酸化肠道可以抑制OMH 诱发结肠癌的作用。如长期喂饲大鼠活嗜乳酸杆菌，不仅可抑制高脂饮食对OMH诱发结肠 癌作用，也可延长致癌物诱发肿瘤的潜伏期。
[0008] 早期肠癌的临床特征主要为便血和排便习惯改变，在癌肿局限于直肠粘膜时便血 作为唯一的早期症状占85%，可惜往往未被病人所重视，做直肠指检时，多可触及肿块。中、 晚期肠癌患者除一般常见的食欲不振、体重减轻、贫血等全身症状外，尚有排便次数增多， 排便不尽、便意频繁、里急后重等癌肿局部刺激症状，癌肿增大可致肠腔狭窄，甚者出现肠 梗阻征象。
[0009]目前国内外治疗对本病的治疗，遇到以下棘手问题：
[0010] (1)目前，大肠癌的治疗主要以外科根治手术为主，化疗、放疗、中医药治疗及生物 治疗作为其辅助性治疗手段。首次诊断的病人中大约有三分之二接受了根治术，其中超过 一半的患者出现复发或远处转移。对晚期癌肿或有广泛转移的癌肿，不能进行根治性手术， 内科综合治疗常成为主要治疗手段，在可手术的患者中，大肠癌术后仍有较高的复发率。
[0011] (2)化学疗法是晚期大肠癌主要治疗手段之一，其目的是延长患者生存期、降低复 发率及控制肿瘤转移等。作为应用最为广泛的一种癌症疗法，化学疗法目前依然是一种作 用机理明确、相对治疗效果最好的大肠癌治疗手段。同时，近年来结直肠癌的综合疗效由于 5-FU前体药物卡培他滨、植物类抗癌药物伊立替康、第三代钼类抗癌药草酸钼及分子靶向 药物如贝伐单抗、西妥昔单抗的出现得到了显著提高，其总生存时间已经由1993年的6个 月延长至2013年的25. 8个月以上。然而，化学疗法具有一定的局限性，且费用高昂，同时， 还有骨髓抑制、栓塞性静脉炎、心脏毒性、肝脏损害、消化道不良反应等多种毒副作用，长期 实施化学疗法后还会产生严重的耐药情况，这也会影响化疗药物对肿瘤的有效控制。
[0012] (3)Papillon于1975年提出腔内接触放射对早期局限性直肠癌的病变可取得较 好的疗效，然而不是所有的直肠癌病例都对放疗敏感，选择合适的病例进行放疗是关键。目 前，放射治疗主要用于直肠癌的综合治疗，单纯放疗极少使用，多与手术治疗相结合，包括 术前放疗、术中放疗和术后放疗。目前放射治疗主要应用于直肠癌，除对无法完全切除病灶 或伴腹腔内局限性转移的结肠癌可采取术中放疗或术后姑息放疗外，其余类型的结肠癌多 不采用放射治疗。并且多疗程放疗会引起照射部位皮肤灼痛、淋巴引流障碍及放射性肠炎 等副作用，将带给患者更多的痛苦，进一步降低其生存质量。
[0013] (4)中医药抗肿瘤是具有中医特色的肿瘤治疗方式，已引起越来越多的研究者的 重视，中药及中西医结合在大肠癌的治疗中己逐步显示出了其独特的优势。但就目前的情 况来看，中医药抗肿瘤的研究方向主要集中在配合西医治疗方面，以中药配合放化疗来减 轻其毒副作用为主，其单独作用的药效并不明显，且较少从抑制癌前病变、稳定瘤体大小、 延长患者生存期的角度进行研究。同时，中西医结合治疗大肠癌的研究，缺乏前瞻性的对照 研究，研究结果缺乏说服力。并且，各单位、各中心的协作研究开展不多、诊治标准亦不够统 一、临床观察病例样本偏少，缺乏统计意义。有的研究未设立严格的对照组，研究结果缺少 循证医学证据，严重地影响了中医药在肿瘤治疗中的推广。
【发明内容】
[0014] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于治疗大肠癌的组合物及用于制备治疗 大肠癌药物的用途，可以有效抑制癌前病变、改善肠癌患者粘液血便、缓解放射性肠炎、防 止术后癌症复发和/或转移、提高肠癌患者生存质量和延长患者生存期。
[0015] 本发明的解决方案是基于现代医家参合前人认识和临床经验，并发展了的大肠癌 的病因病机理论，更加强调了"湿热瘀毒"在肠癌发病中的重要作用。中医认为饮食不节，恣 食肥甘、烟酒等燥热之品，日久则脾胃功能受损，脾失健运，滋生痰浊，气、血、痰互相搏结， 日久成瘀，致大肠传导功能失常，湿热瘀毒下注，下迫大肠，瘀积成块而为癌毒。湿热内蕴， 下迫大肠，气机不畅，故见腹胀腹痛；湿阻肠道，气机被遏，出现里急后重；瘀毒阻滞脉络， 故见便血；湿热下注膀胱，则见溺黄；舌红，苔黄腻，脉滑数皆为湿热内蕴之象。在中医宝库 中，毒"具有丰富内涵，或言病因、或言治法、或言药性。《仁斋直指附遗方》认为："癌者，上高 下深，岩穴之状，颗粒累垂，毒根深藏"。"毒"是导致恶性肿瘤发生和发展的根本原因之一， 既不同于一般的六淫邪气，亦不同于一般的内生五邪及痰瘀诸邪，是各种病因长期作用于 机体，使经络阻滞、气血逆乱、脏腑失和、浊邪积聚，进而所发生的一种强烈致病物质。在人 体正气亏虚情况下，癌毒作用于大肠粘膜而发病，癌毒具有强侵袭性、快进展性、重消耗性、 易传变性、高致命性等特征，最主要的是消耗性和传变性；瘀即积血也，是指体内血液停滞， 不能正常循行，它既指积于体内的离经之血，又包括阻滞于血脉及脏腑内运行不畅的血液。 现代医家认为"瘀"贯穿于大肠癌病程的始终。积瘀不散而凝结，则可成肿块，直肠指检触 之坚硬不移；瘀血内积，经脉气血运行受阻，不通则痛，则表现为腹痛腹胀；积块阻于大肠， 糟柏排出受阻，故大便变细变扁或便秘，夹湿热毒邪时则泻下秽臭，夹黏液或脓血，或便如 果酱；瘀血阻塞脉络，血液不能循经运行，溢出脉外，故见便血；瘀血影响水液代谢，则见尿 少、浮肿、腹腔积液；瘀血掠夺水谷精微以自养，导致五脏六腑失却气血津液濡润，机能低下 或失调，而出现纳呆、消瘦、乏力症状。随病情进一步发展，瘀毒瘀结愈盛，加之治疗时攻伐 太过，正气亏虚日甚，促进肿瘤的复发和转移。机体日渐虚弱，病及终末。
[0016] 在大肠癌发生、发展过程中，癌毒、血瘀和湿热相伴而生，毒瘀互结，湿毒胶着凝 结，是导致癌瘤盘根错节，难以愈除的主要原因。血瘀与癌毒是形影不离的双胞胎，相伴而 生，进退同步。癌毒犹如种子，靶器官犹如土壤，那么瘀毒、湿热等病理因素犹如养料，只有 在具备瘀毒、湿热等病理环境的情况下，癌毒方能在靶器官中着根生长，形成癌灶。因此， "湿热瘀毒"是大肠癌的中医病因病机关键。
[0017] 本发明的解决方案综合了古今医家对大肠癌病因病机之认识并参考现代药理研 究，筛选出祛瘀解毒、清热祛湿、止血排脓的天然植物草药及虫类药，根据组方理论，按照一 定的配比制备而成，提供一种能够有效抑制癌前病变、改善肠癌患者粘液血便、缓解放射性 肠炎、防止术后癌症复发和/或转移、提高肠癌患者生存质量和延长患者生存期的用于治 疗大肠癌的组合物及用于制备治疗大肠癌药物的用途。
[0018] 一种用于治疗大肠癌的组合物，包括含治疗有效量的以下组分：
[0019] 组分A: 土鳖虫和盐蛇干中的任意一种或两种；
[0020] 组分B:桃仁和莪术中的任意一种或两种；
[0021] 组分C:苦参和败酱草中的任意一种或两种；
[0022] 组分D: 土茯苓和丹皮中的任意一种或两种；
[0023] 组分E:地榆和半枝莲中的任意一种或两种；
[0024] 组分F:槐花和山慈燕中的任意一种或两种；
[0025] 组分G:蒲公英和蚤休中的任意一种或两种；
[0026] 所述组合物以低于中毒剂量的组分配比提供。
[0027] 关于本发明组合物中所用的每一种中药材生药组分，本发明所用的"治疗有效量" 是指提供组合物的减轻炎症性能的生药材量。
[0028] 作为一种较佳的组分和重量配比方案，所述组合物还可以进一步包括薏苡仁和玄 参中的任意一种或两种组分。
[0029] 中药组分的介绍
[0030] 土鳘虫：eupolyphaga或steleophaga，鳘蠊科昆虫地鳘或冀地鳘的雌虫干燥体， 全国均有，江苏产品最佳，用药部位为雌虫干燥体。味咸、性寒，具有破血逐瘀，化癥消痞的 功效。
[0031] 盐蛇干：盐蛇干为爬行类壁虎科（Geckonidae)动物蹼趾壁虎（Gecko chinensis Gray)或同属它种壁虎的干燥虫体，又名守宫、天龙。其味咸、性寒，有小毒。功能驱风镇惊、 解毒散结。主治中风偏瘫、历节风痛、风痰惊痫、瘰疫恶疮等病症。
[0032] 桃仁：persicae semen，蔷薇科植物桃或山桃的干燥成熟种子。各地均产，用药部 位为干燥成熟种子。味苦、性平，具有活血化瘀、润肠通便、止咳平喘的功效。
[0033] 莪术：别称速药、莪茂、青姜、黑心姜、姜黄，拉丁文学名=Curcuma zedoaria(Christm. )Rosc.，莪术为姜科、姜黄属多年生宿根草本，株高约1米；根莖圆柱 形，肉质具樟脑般香味，淡黄色或白色；根细长或末端膨大成块根。栽培或野生于林荫下，中 国多地、印度至马来西亚有分布。有破血祛瘀、行气止痛的作用。
[0034] 苦参：sophorae flavescentis radix,豆科植物苦参的干燥根。各地均产，用 药部位为干燥根。味苦、性寒，具有清热燥湿，杀虫利尿的功效。主要有效成分为苦参碱 (Matrine，MT)和氧化苦参喊（Oxymatrine，0ΜΤ)。
[0035] 败酱草：败酱科植物黄花败酱（Patrinia scabiosaefolia fisch.)、白花败酱 (Patrinia villosa Juss)的干燥全草。大部分地区均产，主要产于四川、河北、河南、东北 三省等地。用药部位为干燥全草。
[0036] 土获考:：smilacis glabrae rhizoma，百合科植物光叶菝葜的干燥块莖。长江流域 及南部各省均有分布。用药部位为干燥块茎。甘淡、性平，具有解毒、除湿、利关节的功效。
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