专利名称：新的茚并吲哚酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新地茚并吲哚酮化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其作为抗癌剂的用途。
抗癌的治疗需要要求持续开发新的抗肿瘤药剂，目的在于得到活性更强同时耐受性更好的药物。
除了本发明的化合物是新的这一事实以外，它们还表现出特别有利的抗肿瘤特性。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物、其异构体以及其药学可接受酸或碱的加成盐
其中
R表示
*氢原子，
*直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被羧基取代、被直链或支链(C1
-C6)烷氧基羰基取代或被NR10R11基取代(其中R10和R11可相同或不
同，分别表示支链或直链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成
含氮杂环)，
*或支链或直链(C2-C6)链烯基，
R1至R8可相同或不同，分别表示
*氢原子，
*直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被芳基、羧基或直链或支链(C1
-C6)烷氧基羰基取代，
*羟基，
* 直链或支链(C1-C6)酰氧基，
* 式NR12R13基团，其中R12和R13可相同或不同，分别表示氢原子或直链
或支链(C1-C6)烷基，所述烷基任选被式NR14R15基团取代，其中R14
和R15可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)烷基或与它们
所连的氮一起形成含氮杂环，
* 羧基，
* 直链或支链(C1-C6)烷氧基，其任选被芳基取代或被式NR14R15基团
取代，其中R14和R15可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)
烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环，
* 直链或支链(C2-C6)链烯氧基，
* 或R1至R8基团之一与相邻的另一个R1至R8基团一起形成(C1-C2)
亚烷基二氧基，
X表示氧原子或NR16基，其中R16表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的。
R9表示氢原子或芳基、杂芳基、或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中烷基任选含有一个或多个不饱和度并且任选被一个或多个相同或不同的选自芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、氰基和NR17R18(其中R17和R18可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮原子一起形成含氮的杂环)的基团取代。
在药学可接受的酸中，非限制性地可述及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
异构体意指光学异构体和C＝NXR9双键的几何异构体。
在药学可接受的碱中，非限制性地可述及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
芳基意指苯基、联苯基或萘基，其中每个基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(任选被一个或多个卤原子取代)、直链或支链(C2-C6)烯基(任选被苯基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基(任选被苯基取代)、苯氧基、硝基、氰基、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C2)亚烷基二氧基。
杂芳基意指有5-12个环原子、含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族单环或双环基团，其中杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。在这些杂芳基中可非限制性地述及下面的基团噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、噻二唑基。
优选的杂芳基是噻吩基、吡啶基、呋喃基和噻二唑基。
含氮的杂环意指饱和的有5-7个环原子、含一个、两个或三个杂原子的单环基团，这些杂原子中的一个是氮原子，任选存在的其它的杂原子选自氧、氮和硫原子。优选含氮杂环基是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
优选的式(I)化合物是其中X表示氧原子的那些。
优选的式(I)化合物是其中R1至R6和R8可相同或不同、分别表示氢原子、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基的那些。
优选的式(I)化合物是其中R7表示2-二甲基氨基乙氧基或2-(1- 吡咯烷基)乙氧基的那些。
在优选的式(I)化合物中，更为优选的可描述如下- (10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸 的加成盐，- (10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成 盐，- (10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-(1-甲基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸 的加成盐，- (10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-(1-(3-呋喃基)-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接 受的酸的加成盐，- (10Z)-8-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-(1-(3-呋喃基)-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接 受的酸的加成盐，- 和(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚 -10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接 受的酸的加成盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如式(I)，与N-溴化琥珀酰亚胺反应生成式(III)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如前，其与三苯基膦反应生成式(IV)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如前，其与式(V)化合物反应，
其中R5、R6、R7和R8定义如式(I)，得到式(VI)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如前，其在碱的存在下生成式(VII)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如前，其与还原剂作用，必要时，分离出异构体，得到式(VIII)化合物
如果需要，其与式(IX)化合物反应
R′-Z (IX)其中R’表示直链或支链(C1-C6)烷基(任选被芳基取代或被NR9R10基团取代，其中R9和R10可相同或不同，分别表示支链或直链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环)或直链或支链(C2-C6)烯基，Z表示离去基团，例如卤原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团，生成式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R’定义如前，式(VIII)或(X)化合物与式(XI)化合物反应
H2NXR9 (XI)其中X和R9定义如式(I)，得到式(I)化合物，如果必要，依照常规的提纯技术将其纯化，如果需要，依照常规的分离技术将其分离成异构体，如果需要，用药学可接受的酸或碱将其转化为加成盐。
或者可从式(XII)化合物开始
R9-XH (XII)，其中X和R9定义如前，根据Synthesis 1976，pp.682-683或Synthesis 1980，pp.461所公开的方法或从式(XIII)化合物开始
R9-Cl (XIII)其中R9定义如前，根据Tet.Lett.1997，38，p.7233所述的方法得到式(XI)化合物。
除了本发明的化合物是新的这个事实，它们表现出有价值的药物学性能。它们具有细胞毒素特性，这使其可用于癌症的治疗。
本发明还涉及药物组合物，含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物和一种或多种适当的惰性非毒性赋形剂。在根据本发明的药物组合物中，更特别地可述及适合口服、非肠道给药(静脉内、肌内或皮下)或鼻内给药的片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶、可注射的配制品、可饮用的悬浮液等。
使用的剂量可根据病症的性质和严重程度、给药途径、患者的年龄和体重以及任何相关的治疗选定。其在每24小时0.5mg至2g变化，一次或分多次给药。
下述实施例非限制性地详细描述本发明。
使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备的产品。
制备例A至E合成制备本发明化合物中所用的中间体。
实施例中所述的化合物的结构根据常规光谱技术确定(红外、NMR、质谱)。制备例A5-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-硝基苯甲醛
溶于二甲基甲酰胺的10mmol 5-羟基-2-硝基苯甲醛滴加到悬浮于二甲基甲酰胺和异丙基醚的混合物中的20mmol碳酸钾中，然后将反应混合物回流加热2小时。混合物回到室温后，滴加10mmol 2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，然后混合物再回流加热一夜。回到室温后，过滤混合物，蒸发除去滤液中的溶剂，得到预期的油状产品。制备例B2-硝基-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲醛
从5-羟基-2-硝基苯甲醛和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐开始根据制备例A所述的方法得到预期产品。制备例C2-硝基-5-(吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲醛
从5-羟基-2-硝基苯甲醛和1-(2-氯乙基)吡咯烷开始根据制备例A所述的方法得到预期产品。制备例D5-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲醛
从5-氨基-2-硝基苯甲醛和2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐开始根据制备例A所述的方法得到预期产品。制备例E5-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-硝基苯甲醛
从5-羟基-2-硝基苯甲醛和2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐开始根据制备例A所述的方法得到预期产品。实施例1(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟盐酸盐
步骤A3-溴-5，6-二甲氧基苯并[c]呋喃酮
12mmol N-溴琥珀酰亚胺加入溶于二氯甲烷中的10mmol 5，6-二甲氧基苯并[c]呋喃酮中，然后反应混合物立即用卤素灯加热至回流2小时。然后将混合物降至室温并过滤，随后蒸发滤液，加入甲苯，过滤得到的悬浮液，蒸发滤液得到预期产物。步骤B(5，6-二甲氧基(2-苯并[c]呋喃酮基))三苯基溴化
10mmol三苯基膦加入到溶解在甲苯中的10mmol上述步骤得到的化合物中，然后反应混合物在回流下加热3小时。回到室温后，过滤混合物，然后洗涤得到的滤饼并干燥，得到预期产物。熔点＞260℃步骤C3-[5-2-二甲基氨基乙氧基-2-硝基苯亚甲基]-5，6-二甲氧基苯并[c]呋喃酮
将10mmol三乙胺和随后分批将10mmol上述步骤得到的化合物加入到溶于二甲基甲酰胺中的10mmol制备例A所述的化合物中。然后在50℃加热反应混合物1小时30分钟，随后降至室温并蒸发。然后加入乙醚，混合物搅拌一夜，然后过滤。随后洗涤得到的滤饼，得到预期产物。步骤D2-[5-(2-二甲基氨基乙氧基-2-硝基苯基)-3-羟基-5，6-二甲氧基-1H-二氢茚-1-酮盐酸盐
将10ml 4N氢氧化钠溶液加入溶于甲醇中的10mmol上述步骤得到的化合物中。然后将混合物加热至40℃1小时，随后冷却至0℃，并用4N盐酸溶液(12ml)调节pH至1。在0℃搅拌3小时后，过滤出形成的白色沉淀，洗涤并干燥，得到预期产物。熔点231℃步骤E8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)酮盐酸盐
将10mmol三乙胺加入悬浮在二甲基甲酰胺中的10mmol上述步骤得到的化合物中。得到的溶液随后在阮内镍存在下置于氢气中。过滤除去催化剂后，加入10ml 1N盐酸溶液，然后蒸发除去溶剂。然后将得到的残留物加入乙醇中，随后加入1N盐酸。过滤后，洗涤得到的沉淀并干燥，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值62.605.776.958.80 实验值62.005.726.908.94步骤F(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟盐酸盐
将l0mmol O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐加入溶于甲醇中的10mmol上述步骤得到的化合物中。在室温搅拌6小时后，过滤反应混合物。洗涤滤饼，然后干燥，得到预期产物。熔点226℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值67.735.687.906.66 实验值67.825.747.976.76实施例2(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值60.365.7910.06 8.48 实验值60.355.779.978.52实施例3(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-甲基肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-甲基-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞250℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值61.186.079.73 8.21 实验值60.806.069.59 8.31实施例4(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-烯丙基-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值62.956.169.187.74 实验值62.756.219.017.86实施例5(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-苄基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-苄基-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点165℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值 71.32 6.20 8.91 实验值 71.62 6.42 8.84实施例6(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2b]吲哚-10(5H)-酮O-苯基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-苯基-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点174℃元素微量分析
C％H％N％ 计算值70.88 5.95 9.18 实验值70.59 5.96 9.15实施例7(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(4-硝基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(4-硝基苄基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点216℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值65.115.4610.85 实验值64.965.4710.83实施例8(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3-苯基烯丙基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3-苯基烯丙基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点235℃元素微量分析
C％ H％N％ Cl％ 计算值67.47 6.04 7.876.64 实验值67.32 6.05 7.886.85实施例9(10Z)-5-烯丙基-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟步骤A5-烯丙基-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
11mmol碳酸钾加入到实施例1步骤E所述的化合物(10mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中，然后混合物加热到90℃，加入11mmol烯丙基溴。反应混合物然后保持在60℃一夜，最后蒸发除去溶剂，加入水，过滤得到的悬浮液。然后将滤饼重结晶，得到预期产物。熔点138℃步骤B(10Z)-5-烯丙基-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-烯丙基-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点111℃元素微量分析
C％H％N％ 计算值70.26 6.77 9.10 实验值70.09 6.72 9.11实施例10(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3，4-亚甲基二氧基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点108℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值67.56 5.67 8.15 实验值67.52 5.50 8.05实施例11(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(4-甲氧基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(4-甲氧基苄基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点220℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值69.44 6.238.38 实验值69.15 6.268.33实施例12(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3，5-二甲基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3，5-二甲基苄基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点181℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值72.12 6.668.41 实验值72.16 6.718.35实施例13(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3，4，5-三甲氧基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3，4，5-三甲氧基苄基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点213℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值66.306.28 7.48 实验值66.626.32 7.39实施例14(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-萘基甲基)肟半盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(1-萘基甲基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点147℃元素微量分析
C％H％N％ Cl％ 计算值 71.20 5.88 7.78 3.28 实验值 71.51 5.94 7.61 3.24实施例15(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-噻吩基甲基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(2-噻吩基甲基)-羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点170℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％ 计算值65.395.708.80 6.71 实验值65.325.838.67 6.73实施例16(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-二苯甲基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-二苯甲基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点234℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值74.57 6.07 7.67 实验值73.81 6.05 7.42实施例17(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3-苯基-2-丙炔基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点200℃元素微量分析
C％H％ N％
计算值72.71 5.908.48
实验值72.79 5.948.47实施例18(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点230℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值63.225.759.227.78 实验值62.755.848.977.96实施例19(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(对甲苯基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(对甲苯基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点190℃元素微量分析
C％H％N％ Cl％ 计算值 66.205.95 8.276.98 实验值 66.645.89 8.207.07实施例20(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3，5-二甲氧基苯基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3，5-二甲氧基苯基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点155℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值62.875.827.586.40 实验值62.395.997.396.66实施例21(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[4-((E)-苯乙烯基)苄基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[4-((E)-苯乙烯基)苄基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃实施例22(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(4-苯氧基苄基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(4-苯氧基苄基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点182℃元素微量分析
C％H％ N％ 计算值 72.455.907.45 实验值 72.415.847.45实施例23(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[(联苯-4-基)甲基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[(联苯-4-基)甲基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值69.915.877.196.07 实验值69.395.757.176.18实施例24(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值67.135.956.525.50 实验值66.915.896.545.60实施例25(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-吡啶基甲基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(2-吡啶基甲基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点235℃元素微量分析
C％ H％ N％Cl％ 计算值63.715.7411.016.96 实验值63.745.6610.586.96实施例26(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮N-苯基腙盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和N-苯基肼盐酸盐开始，得到预期产物。熔点200℃实施例27(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[(2E)-5-苯基-2-戊-4-炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[(2E)-5-苯基-2-戊-4-炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞250℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值68.875.787.536.35 实验值68.885.817.536.46实施例28(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮N-(4-甲氧基苯基)腙盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和N-(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐开始，得到预期产物。熔点200℃元素微量分析
C％ H％ N％Cl％ 计算值60.105.7810.0212.67 实验值60.305.689.79 12.34实施例29(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(4-氟苄基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(4-氟苄基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点162℃实施例308-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[二-(4-氟苯基)甲基]肟倍半盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[二-(4-氟苯基)甲基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值64.055.106.59 8.16 实验值63.384.806.62 8.33实施例318-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-3-丁烯基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(1-苯基-3-丁烯基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值67.946.257.676.47 实验值68.066.137.606.68实施例32(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮0-[3-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[3-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点236℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值66.245.747.486.31 实验值65.725.697.425.63实施例33(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(2-苯基乙炔基)-2-丁炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(2-苯基乙炔基)-2-丁炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点185℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值69.535.667.376.22 实验值70.015.537.316.48实施例34(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点190℃实施例35(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[3-(2-噻吩基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[3-(2-噻吩基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃实施例36(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-((E)-苯乙烯基)-3-丁烯基]肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-((E)-苯乙烯基)-3-丁烯基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点176℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值73.726.567.82 实验值73.346.587.52实施例37(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丁炔基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(1-苯基-2-丁炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点216℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 73.06 6.13 8.25 实验值 72.86 6.22 8.06实施例38(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(对甲苯基)-2-丙炔基]肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(对甲苯基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点220℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 73.06 6.13 8.25 实验值 72.80 6.12 8.17实施例39(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[(1R)-1-苯基-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[(1R)-1-苯基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例40(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[(1S)-1-苯基-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[(1S)-1-苯基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例418-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(4-氟苯基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(4-氟苯基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点(Z/E混合物86/14)210℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值65.955.337.695.75 实验值65.145.287.536.00实施例42(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丁炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(2-丁炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点230℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值63.896.01 8.946.73 实验值63.985.98 8.916.54实施例43(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-噻吩基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(3-噻吩基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例44(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3-丁炔基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(3-丁炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点158℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 69.27 6.28 9.69 实验值 68.81 6.15 9.19实施例45(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(2-噻吩基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(2-噻吩基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例46(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(1-甲基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点253℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值63.896.00 8.94 实验值63.566.04 8.89实施例47(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-吡啶基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(3-吡啶基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点164℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值 61.16 5.31 9.84 实验值 61.14 5.52 9.72实施例48(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-氰基甲基肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-氰基甲基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点242℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值 60.45 5.51 12.26 实验值 60.48 5.44 12.07实施例49(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2，3，4，5，6-五氟苄基)羟胺
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-(1-苯基-2-丁炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点177℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值56.24 4.217.03 实验值55.98 3.867.09实施例50(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(4-氰基苯基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(4-氰基苯基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点183℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.84 5.2510.06 实验值 66.60 5.059.90实施例51(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[(4-氯-1，2，3-噻二唑-5-基)甲基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(4-氯-1，2，3-噻二唑-5-基)甲基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点(Z/E混合物90/10)211℃元素微量分析
C％ H％ N％S％ 计算值52.37 4.5812.725.82 实验值52.33 4.6512.346.02实施例52(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E所述的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点225℃实施例53(10Z)-2，3-二甲氧基-5-甲基-8-[2-(1-哌啶基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮肟盐酸盐步骤A2，3-二甲氧基-8-[2-(1-哌啶基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1的步骤C至步骤E所述的方法，从实施例1的步骤B所述的化合物和制备例B所述的化合物开始，得到预期产物。熔点＞260℃步骤B2，3-二甲氧基-5-甲基-8-[2-(1-哌啶基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例9的步骤A所述的方法，从上述步骤所述的化合物开始，用碘代甲烷代替烯丙基溴，得到预期产物。熔点200℃步骤C(10Z)-2，3-二甲氧基-5-甲基-8-[2-(1-哌啶基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点250℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值63.766.21 8.92 实验值63.656.36 8.73实施例54(10Z)-2，3-二甲氧基-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟步骤A2，3-二甲氧基-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1的步骤C至步骤E所述的方法，从实施例1的步骤B所述的化合物和制备例C所述的化合物开始，得到预期产物。熔点254℃步骤B(10Z)-2，3-二甲氧基-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-烯丙基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点169℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 69.78 6.53 9.39 实验值 69.55 6.39 9.46实施例55(10Z)-2，3-二甲氧基-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-叔丁基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例54的步骤A得到的化合物和O-叔丁基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点197℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 69.96 7.17 9.06 实验值 69.66 7.35 9.04实施例56(10E)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，4-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-苄基肟盐酸盐步骤A8-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，4-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1的步骤A至步骤E所述的方法，从4，7-二甲氧基苯并[c]呋喃酮和制备例A所述的化合物开始，得到预期产物。熔点230℃步骤B(10E)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，4-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-苄基肟盐酸盐根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-苄基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点218℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值66.205.95 8.276.98 实验值66.415.90 8.176.97实施例57(10E)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，4-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例56的步骤A得到的化合物和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点226℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值67.735.687.906.66 实验值67.435.657.896.83实施例58(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-亚甲二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1所述的方法，从5，6-亚甲基二氧基2-苯并[c]呋喃酮、制备例A所述的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值62.80 5.04 9.55 实验值62.33 5.13 9.45实施例59(10E)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1所述的方法，从4，6-二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮、制备例A所述的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点254℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值63.225.759.22 实验值63.426.179.16实施例60(10E)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐步骤A8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1的步骤A至步骤E所述的方法，从4，6-二甲氧基苯并[c]呋喃酮和5-羟基-2-硝基苯甲醛开始，得到预期产物。熔点230℃步骤B(10E)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点174℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 62.42 4.457.28 实验值 62.90 4.557.21实施例615-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟步骤A5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例9的步骤A所述的方法，从实施例60步骤A中所述的化合物开始，用2-氯-N，N-二甲基乙胺代替烯丙基溴，得到预期产物。步骤B5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点(E/Z混合物92/8)128℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值72.71 5.908.48 实验值72.36 5.988.19实施例62(10E)-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-1，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-烯丙基肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例61的步骤A中所述的化合物和O-烯丙基羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点212℃实施例63(10Z)-2，3-二甲氧基-8-羟基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐步骤A8-羟基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1步骤C至E所述的方法，从实施例1步骤B中所述的化合物和5-羟基-2-硝基苯甲醛开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-2，3-二甲氧基-8-羟基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点156℃实施例64(10Z)-2，4-二甲氧基-8-羟基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1步骤A至F所述的方法，从5，7-二甲氧基苯并[c]呋喃酮、5-羟基-2-硝基苯甲醛和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点175℃元素微量分析
C％H％ N％ 计算值68.964.638.04 实验值68.814.627.84实施例65(10E)-1，4-二甲氧基-8-羟基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟
根据实施例1步骤A至F所述的方法，从4，7-二甲氧基苯并[c]呋喃酮、5-羟基-2-硝基苯甲醛和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％H％ N％ 计算值68.964.638.04 实验值68.314.727.82实施例66(10Z)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-二甲基氨基乙基)肟盐酸盐步骤A2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1步骤C至E所述的方法，从实施例1步骤B中所述的化合物和2-硝基苯甲醛开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-二甲基氨基乙基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(2-二甲基氨基乙基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点189℃元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％ 计算值62.766.0210.46 8.82 实验值62.875.9710.37 8.90实施例67(10Z)-5-烯丙基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-二甲基氨基乙基)肟步骤A5-烯丙基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例9步骤A所述的方法，从实施例66步骤A中所述的化合物开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-5-烯丙基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-二甲基氨基乙基)肟
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(2-二甲基氨基乙基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点111℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值71.096.7110.36 实验值71.186.8610.17实施例68(10Z)-2，3-二甲氧基-8-羟基-5-甲基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟
根据实施例53的步骤B和C所述的方法，从实施例63的步骤A中所述的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点134℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 69.60 5.017.73 实验值 69.28 4.877.59实施例69(10Z)-8-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟二盐酸盐
根据实施例1的步骤C至F所述的方法，从实施例1的步骤B中所述的化合物、制备例D中所述的化合物和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例70(10Z)-2，3-二甲氧基-8-羟基-5-甲基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟
根据实施例53所述的方法，从实施例1的步骤B中所述的化合物、5-羟基-2-硝基苯甲醛和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点237℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值73.96 5.066.39 实验值73.66 5.016.45实施例71(10Z)-8-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟二盐酸盐
根据实施例1的步骤C至F所述的方法，从实施例1的步骤B中所述的化合物、制备例D中所述的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点155℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 59.41 5.9811.08 实验值 59.37 5.8410.87实施例72(10Z)-8-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-(2-噻吩基)-2-丙炔基)肟二盐酸盐
根据实施例1的步骤C至F所述的方法，从实施例1的步骤B中所述的化合物、制备例D中所述的化合物和O-(1-(2-噻吩基)-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点201℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％ 计算值59.285.499.545.46 实验值59.335.459.685.05实施例73(10Z)-5-甲基-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(3-丁炔基)肟
根据实施例53所述的方法，从实施例1的步骤B中所述的化合物、5-甲氧基-2-硝基苯甲醛和O-(3-丁炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％H％ N％ 计算值70.755.687.17 实验值70.405.697.13实施例74(10Z)-5-甲基-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟步骤A2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1步骤C至E所述的方法，从实施例1步骤B中所述的化合物和5-甲氧基-2-硝基苯甲醛开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-5-甲基-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟
根据实施例53的步骤B和C所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点199℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 70.20 5.36 7.44 实验值 70.38 5.39 7.37实施例75(10Z)-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟
根据实施例1步骤F所述的方法，从实施例74的步骤A得到的化合物和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点203℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值73.96 5.06 6.39 实验值73.94 5.03 6.28实施例76(10Z)-5-甲基-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟
根据实施例53步骤B和C所述的方法，从实施例74的步骤A得到的化合物和O-(1-苯基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞250℃元素微量分析
C％H％N％ 计算值 74.325.35 6.19 实验值 74.055.36 6.21实施例77(10Z)-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟
根据实施例1步骤F所述的方法，从实施例74的步骤A得到的化合物和O-(2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点＞250℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 69.60 5.01 7.73 实验值 68.99 5.08 7.69实施例78(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐步骤A(5，6-二乙氧基(2-苯并[c]呋喃酮基))三苯基溴化
根据实施例1步骤A和B所述的方法，从5，6-二氧基苯并[c]呋喃酮开始，得到预期产物。步骤B8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二乙氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1的步骤C至E所述的方法，从上述步骤得到的化合物和制备例A中所述的化合物开始，得到预期产物。步骤C(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二乙氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点225℃元素微量分析
C％H％ N％ 计算值 65.515.867.64 实验值 65.515.887.64实施例79(10Z)-8-(2-二乙基氨基乙氧基)-2，3-二乙氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤C到F所述的方法，从实施例78的步骤A得到的化合物、制备例E中所述的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点201℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.48 6.28 7.27 实验值 66.16 6.28 7.26实施例80(10Z)-2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-二甲基氨基乙基)肟二盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例74的步骤A得到的化合物和O-(2-二甲基氨基乙基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点242℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 56.41 5.82 8.97 实验值 57.07 5.77 8.99实施例81(10Z)-8-(2-二乙基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤B得到的化合物、制备例E中所述的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点238℃元素微量分析
C％H％ N％ 计算值 65.515.86 7.64 实验值 65.225.97 7.77实施例82(10Z)-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤C至F所述的方法，从实施例1的步骤B得到的化合物、制备例C中所述的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点230℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 65.75 5.52 7.67 实验值 65.95 5.47 7.92实施例83(10Z)-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-2，3-二乙氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤C至F所述的方法，从实施例78的步骤A得到的化合物、制备例C中所述的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点232℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.72 5.957.29 实验值 66.29 6.067.21实施例84(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例53的步骤B和C所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点242℃元素微量分析
C％H％N％ 计算值 64.985.64 7.84 实验值 64.705.29 8.00实施例85(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二乙氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例78的步骤B得到的化合物和O-(1-甲基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点210℃元素微量分析
C％H％N％ 计算值 65.126.48 8.44 实验值 64.796.49 8.50实施例86(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-亚乙基二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐步骤A8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-亚乙基二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1步骤A至E所述的方法，从5，6-亚乙基二氧基(2-苯并[c]呋喃酮和制备例A中所述的化合物开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-亚乙基二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例87(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐步骤A8-(2-二甲基氨基乙氧基)茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮盐酸盐
根据实施例1步骤A至E所述的方法，从2-苯并[c]呋喃酮和制备例A中所述的化合物开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从上述步骤得到的化合物和O-[1-(3-呋喃基)-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例88(10Z)-g-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-亚乙基二氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-甲基-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例86的步骤A得到的化合物和O-[1-甲基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例89(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-[1-甲基-2-丙炔基]肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例87的步骤A得到的化合物和O-[1-甲基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例90A(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[(1S)-1-甲基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％H％N％ 计算值 63.896.00 8.94 实验值 63.485.88 8.72实施例90B(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟二甲磺酸盐
实施例90A的盐酸盐化合物与碱反应，然后与甲磺酸成盐，得到预期产物。熔点＞260℃元素微量分析
C％H％ N％ S％ 计算值 51.835.64 6.72 10.25 实验值 51.795.69 6.68 10.41实施例90C(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟富马酸盐
实施例90A的盐酸盐化合物与碱反应，然后与富马酸成盐，得到预期产物。实施例90D(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟酒石酸盐
实施例90A的盐酸盐化合物与碱反应，然后与酒石酸成盐，得到预期产物。实施例91(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1R)-1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[(1R)-1-甲基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。元素微量分析
C％H％ N％ 计算值 63.896.008.94 实验值 63.775.958.74实施例92(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例87的步骤A得到的化合物和O-(1-甲基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点232-233℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 67.39 5.90 10.25 实验值 67.15 5.62 10.39实施例93(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1R)-1-环丙基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-(1-环丙基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点234℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值 65.38 6.10 8.47 实验值 64.57 5.99 8.30实施例94(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-环丙基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例87的步骤A得到的化合物和O-(1-环丙基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点225℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 68.88 6.01 9.64 实验值 68.46 5.89 9.51实施例95(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-戊基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-(1-戊基-2-丙炔基)羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点207℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.21 6.90 7.99 实验值 66.51 6.86 8.00实施例96(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-戊基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[(1S)-1-戊基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点202℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.21 6.90 7.99 实验值 66.01 6.68 8.18实施例97(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1R)-1-戊基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[(1R)-1-戊基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点202℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 66.21 6.90 7.99 实验值 65.66 6.83 8.33实施例98(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-乙基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[1-乙基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点244℃元素微量分析
C％ H％N％ 计算值 64.52 6.25 8.68 实验值 64.17 6.24 8.73实施例99(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-异丙基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[1-异丙基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点235℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 65.12 6.48 8.44 实验值 65.13 6.36 8.56实施例100(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-异丁基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[1-异丁基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。熔点202℃元素微量分析
C％ H％ N％ 计算值 65.68 6.69 8.21 实验值 65.39 6.64 8.22实施例101(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-乙炔基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和O-[1-乙炔基-2-丙炔基]羟胺盐酸盐开始，得到预期产物。实施例102(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-三苯甲基肟盐酸盐步骤AO-三苯甲基羟胺盐酸盐
根据Tet.Lett.1997，38，p.7233所述的方法，从三苯甲基氯开始，得到预期产物。步骤B(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-三苯甲基肟盐酸盐
根据实施例1的步骤F所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和上述步骤得到的化合物开始，得到预期产物。实施例103(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1，1-二甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例102所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和3-氯-3-甲基-1-丁炔开始，得到预期产物。实施例104(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-乙基-1-甲基-2-丙炔基)肟盐酸盐
根据实施例102所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和如J.Org.Chem.，1955，20，p.95所述制备的3-氯-3-甲基-1-戊炔开始，得到预期产物。实施例105(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-乙炔基环戊基)肟盐酸盐
根据实施例102所述的方法，从实施例1的步骤E得到的化合物和1-氯-1-乙炔基环戊烷开始，得到预期产物。本发明化合物的药理学研究实施例106体外细胞毒性使用五种细胞系
-2种鼠白血病L1210和P388。
-1种非小细胞人肺癌，A549。
-1种人结肠癌，HT29。
-1种人表皮样癌，A-431。
细胞在RPMI 1640完全培养基中培养，该培养基含有10％胎牛血清、2mM谷酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mMHepes，pH7.4。将细胞分布在微皿上，并暴露于细胞毒素化合物下。然后培养细胞4个双倍周期(2天L1210、P388，或4天A549、HT29、A-431)。然后用比色测定法、微生物四唑分析法(Cancer Res.，1987，47，939-942)测量存活细胞的数量。
结果用IC50表示，即与未处理细胞相比将被处理细胞的增殖抑制50％的产品的浓度。举例说明，实施例1和18的化合物具有下表所示的IC50值实施例107对细胞周期的作用(L1210)
L1210细胞在各种浓度的测试化合物存在下在37℃培养21小时。然后用70％乙醇(v/v)固定，用PBS洗涤2次，在含有100μg/mlRNAse和50μg/mlpropidium碘化物的PBS中在20℃培养30分钟。然后用流式细胞计数器法分析在细胞周期各个阶段细胞的分布。结果表示为与对照组相比，21小时后在G2+M阶段聚积的细胞的百分比(对照组20％)。例如，0.25μM浓度的实施例1和18的化合物导致21小时后在G2+M阶段聚积的细胞比例为75％。实施例108体内活性化合物对P388白血病的抗肿瘤活性
细胞系P388(鼠白血病)由National Cancer Institute(Frederick，USA)提供。在第0天用i.p.途径将肿瘤细胞(106细胞)接种到重量18-20g雌性BDFI小鼠(Iffa-Credo，法国)的腹膜腔(6只动物的组)。在第1、5、9天经静脉以所示计量给药。
抗肿瘤活性表示为％T/C
例如，实施例1和18的化合物以50mg/kg的剂量非常有效；其倍增了被处理动物的存活时间(T/C≥200％)。实施例109体内活性化合物对已形成的C38结肠癌的抗肿瘤活性
重约30mg的C38结肠癌的碎片在第0天移植到B6D2F1小鼠(Iffa-Credo，法国)的皮下。
肿瘤生长后，小鼠被分成对照组(18只)和处理组(6-7只)，它们有相似的肿块尺寸。将产品以最大耐受剂量(MTD)、MTD/2和MTD/4连续3周每周1次(在10、17和24日)静脉注射给药。
每周测量肿块2次，根据公式计算肿块体积
体积(mm3)＝长度(mm)×宽度2(mm2)/2
抗肿瘤活性表示为％T/C
V0和Vt分别表示肿块的最初体积和在第t次测量时的体积。
最佳剂量表示产生最低T/C而没有毒性(过早死亡或减重大于20％)。
例如，实施例18的化合物自25mg/kg的剂量起非常有效(T/C＝24％)。实施例110药物组合物制备1000片含有10mg药量的配方实施例1的化合物...............................................10g羟丙基纤维素..................................................2g小麦淀粉......................................................10g乳糖..........................................................100g硬脂酸镁......................................................3g滑石粉........................................................3g
权利要求
1.式(I)化合物、其异构体以及其药学可接受酸或碱的加成盐
其中
R表示
*氢原子，
*直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被羧基取代、被直链或支
链(C1-C6)烷氧基羰基取代或被NR10R11基取代(其中R10和R11可相同或不同，分别表示支链或直链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环)，
*或支链或直链(C2-C6)链烯基，
R1至R8可相同或不同，分别表示
*氢原子，
*直链或支链(C1-C6)烷基，其任选被芳基、羧基或直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基取代，
*羟基，
*直链或支链(C1-C6)酰氧基，
*式NR12R13基团，其中R12和R13可相同或不同，分别表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，所述烷基任选被式NR14R15基团取代，其中R14和R15可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环，
*羧基，
*直链或支链(C1-C6)烷氧基，其任选被芳基取代或被式NR14R15基团取代，其中R14和R15可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环，
*直链或支链(C2-C6)链烯氧基，
*或R1至R8基团之一与相邻的另一个R1至R8基团一起形成(C1 -C2)亚烷基二氧基，
X表示氧原子或NR16基，其中R16表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以是直链或支链的，
R9表示氢原子或芳基、杂芳基、或直链或支链的(C1-C6)烷基，其中烷基任选含有一个或多个不饱和度并且任选被一个或多个相同或不同的选自芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、氰基和NR17R18(其中R17和R18可相同或不同，分别表示直链或支链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮原子一起形成含氮的杂环)的基团取代，
其中异构体认为是光学异构体和C＝NXR9双键的几何异构体，
其中
芳基意指苯基、联苯基或萘基，其中每个基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(任选被一个或多个卤原子取代)、直链或支链(C2-C6)烯基(任选被苯基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基(任选被苯基取代)、苯氧基、硝基、氰基、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C2)亚烷基二氧基，
杂芳基意指有5-12个环原子、含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族单环或双环基团，其中杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
含氮的杂环意指饱和的有5-7个环原子、含一个、两个或三个杂原子的单环基团，这些杂原子中的一个是氮原子，任选存在的其它的杂原子选自氧、氮和硫原子。
2.根据权利要求1的式(1)化合物，其中X表示氧原子。
3.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中R1至R6和R8可相同或不同、分别表示氢原子、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基。
4.根据权利要求1-3任一项的式(1)化合物，其中R7表示2-二甲基氨基乙氧基或2-(1-吡咯烷基)乙氧基。
5.根据权利要求1的式(1)化合物，其为(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-苯基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
6.根据权利要求1的式(1)化合物，其为(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
7.根据权利要求1的式(1)化合物，其为10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-甲基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
8.根据权利要求1的式(1)化合物，其为(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-(3-呋喃基)-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
9.根据权利要求1的式(1)化合物，其为(10Z)-8-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-(1-(3-呋喃基)-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
10.根据权利要求1的式(1)化合物，其为(10Z)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮O-((1S)-1-甲基-2-丙炔基)肟、其异构体和其与药学可接受的酸的加成盐。
11.制备根据权利要求1的式(1)化合物的方法，其特征在于
式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如式(I)，
与N-溴化琥珀酰亚胺反应生成式(III)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如前，
其与三苯基膦反应生成式(IV)化合物
其中R1、R2、R3和R4定义如前，
其与式(V)化合物反应，
其中R5、R6、R7和R8定义如式(I)，
得到式(VI)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如前，
其在碱的存在下生成式(VII)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如前，
其与还原剂作用，必要时，分离出异构体，得到式(VIII)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如前，
如果需要，其与式(IX)化合物反应
R′-Z (IX)
其中R’表示直链或支链(C1-C6)烷基(任选被芳基取代或被NR9R10基团取代，其中R9和R10可相同或不同，分别表示支链或直链(C1-C6)烷基或与它们所连的氮一起形成含氮杂环)或直链或支链(C2-C6)链烯基，Z表示离去基团，诸如例如卤原子或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团，
生成式(X)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R’定义如前，
式(VIII)或(X)化合物与式(XI)化合物反应
H2NXR9 (XI)
其中X和R9定义如式(I)，
得到式(I)化合物，如果必要，根据常规的提纯技术将其纯化，如果需要，根据常规的分离技术将其分离成异构体，如果必要，用药学可接受的酸或碱将其转化为加成盐。
12.药物组合物，含有一种根据权利要求1-10任一项的化合物本身或结合一种或多种药学可接受的的惰性非毒性赋形剂作为活性成分。
13.根据权利要求12的药物组合物用作抗癌剂。
全文摘要
式(I)化合物、其异构体以及其药学可接受酸或碱的加成盐，其中R表示氢原子、任选被取代的烷基或烯基，R1至R8可相同或不同，分别表示氢原子或任选被取代的烷基、羟基、酰氧基、任选被取代的氨基、羧基、任选被取代的烷氧基、链烯氧基或R1至R8基团之一与相邻的另一个R1至R8基团一起形成亚烷基二氧基，X表示氧原子或NR16基，其中R16表示氢原子或烷基、芳基或芳基烷基，R9表示氢原子或芳基、杂芳基、或任选被取代的饱和的或不饱和的烷基。
文档编号C07D491/056GK1390834SQ0212130
公开日2003年1月15日 申请日期2002年6月13日 优先权日2001年6月13日
发明者M·维日比茨基, M-F·布萨德, A·鲁索, G·阿塔西, J·希克曼, A·皮埃尔, S·莱昂斯, N·吉尔博德, L·克劳斯－贝尔捷 申请人:瑟维尔实验室