专利名称：衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及由以下式(II)的化合物起始制备衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的式(I)化合物的新方法 其中Q代表氧原子、硫原子，Q1代表氧原子或者硫原子，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子、C1-10烷基，环烷基、烷基芳基、芳基烷基，所述烷基、环烷基、烷基芳基或者芳基烷基可任选地被以下基团取代烷基、烷氧基或芳氧基、卤素、羟基、亚磺基、磺酰基、氨基如NH2、NHR3、N(R3)2，其中R3代表烷基、烷氧基或者烷基羰基。
背景技术：
已知衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的式(I)化合物可作为合成药物活性成分的中间体或者作为药物活性成分，例如吡格列酮、罗西格列酮、曲格列酮、环格列酮。
现有技术中已知的制备衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的化合物的方法有-如国际专利申请WO 9837073中所述，在金属氢化物存在下进行还原反应，-如EP 257781中所述，在过渡金属存在下进行还原反应，或者-如国际专利申请WO 9837073中所述，在镁和甲醇存在下进行还原反应。
这些不同方法的缺陷是通常产生大量的杂质，例如在合成吡格列酮时有可能超过10％，使用大量的催化剂和溶剂，有选择性的问题，以及分离式(I)的化合物的问题。
发明内容
根据本发明的方法在制备所述式(I)的化合物时具有以下优点产生很少量的杂质，得到完全的转化率，消除了大量溶剂的使用，反应是选择性的，而且可容易地分离式(I)的产物。因此，根据本发明的方法降低了式(I)化合物在工业生产时的成本。
因此，本发明的目的是提供一种制备衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的式(I)化合物的新方法，其是由式(II)的化合物起始 其中Q、Q1、R1和R2与以上定义相同，该方法的特征在于在过渡金属基催化剂存在下，式(II)的化合物与甲酸反应，该甲酸可在所谓的氢转移反应中作为氢供体，或者在氢化反应中作为溶剂，由此制得相应的式(I)化合物。
具体实施例方式
所用的甲酸可以是100％的甲酸，或者是包含甲酸的溶液，其中甲酸的含量在0.1-99％之间变化，以使所述溶液能够溶解式(II)化合物。所述溶液可以是水溶液或者有机溶液或者它们的混合物。
有利的是，过渡金属基催化剂可用于氢转移反应中或者氢化反应中，其选自于均相或者多相催化剂。
在所述过渡金属基均相催化剂中，例如可以是Ir(COD)Cl、Ru(对甲基异丙基苯)Cl2、Ru(COD)Cl2、Ru(PPh3)3Cl2、RuCl3、Ru(PPh3)4Cl、RuCl3·3H2O、Ru(PPh3)4H2、Rh(PPh3)3Cl、RhCl3·3H2O、Ru(PPh3)4H、Rh(COD)三氟甲烷磺酸盐、(C6H12)3P(COD)吡啶-Ir(F)6、Ir(PPh3)3H2Cl、Ir(PPh3)3HCl2、Ir(PPh3)2H3、Ir(PPh3)3H5、Ir(PPh3)2(CO)X[X＝Cl、Br、I]、Ir(PPh3)2(CO)H、Os(PPh3)3HCl、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(NH4)2Cl4、Pt(PPh3)2Cl2、PtCl4K2、Fe(PPh3)2Cl2、Ni(PBu-n3)2、ReCl5。
所述过渡金属基多相催化剂，可负载或者不负载于载体上，而且例如是Pt、Pt/C、Pt(O)2、Pd、Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/SiO2、Pd/BaCO3、Pd(OH)2/C、Ir、Ir/C、Ru、Ru/C、Rh、Raney Ni、Fe。
根据本发明的方法可在有或者没有辅助溶剂存在下实施。此等辅助溶剂有利地选自于水，烃如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、苯、甲苯和二甲苯，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、和二乙二醇二甲醚，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、和丙酸乙酯，酮如丙酮、二异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、和乙酰基丙酮，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、和甲氧基乙醇，烷基卤化物如二氯甲烷、氯仿、和1，2-二氯乙烷，酸如乙酸、丙酸、丁酸，酰胺如二甲基甲酰胺，亚砜如二甲基亚砜。
根据本发明通过氢化反应制备式(I)化合物的方法的优选实施方案包括在甲酸和催化剂存在下处理式(II)的化合物，其中反应条件如下
-存在或没有如上所述的辅助溶剂；-温度在0-150℃之间；-金属的量/底物的量的比例在1/10000和5％之间；-氢压在0.1-50bar之间；-反应时间在0.5-40小时之间。
根据本发明通过氢转移反应制备式(I)化合物的方法的优选实施方案包括在甲酸和催化剂存在下处理式(II)的化合物，其优选的反应条件如下-存在或没有如上所述的辅助溶剂；-温度在0-150℃之间；-金属的量/底物的量的比例在1/10000和5/100之间；-反应时间在0.5-40小时之间。
通过以下由式(II)的化合物起始制备式(I)的化合物的方法的实施例，本发明的其他优点和特征将变得更为明显。构成反应底物的式(II)化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。
实施例1根据氢化反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在0.5L的Buchi中引入20g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、10g的Pd/C(10％)和200ml的95-97％甲酸。
用氮气然后氢气进行清洗。
在8bar的氢压下，于75-80℃加热6小时。
将反应物冷却至室温(20-25℃)。过滤催化剂，并用60ml的甲酸淋洗。
在40℃下真空浓缩滤液至40ml。在该浓缩液中加入80ml的水、和60ml的甲酸。溶液的pH值为0.93。
在所述溶液中加入101g30％的氢氧化钠溶液，直至pH值为3.25。在20℃下搅拌该溶液10分钟，然后过滤产物。
如下在乙醇中洗涤粗产物。
将产物溶解在172ml的乙醇中形成溶液，加热回流30分钟，冷却至10℃，然后过滤产物。
于50℃下真空干燥后，得到19.1g的白色产物。
Rdt97.4％。
实施例2通过均相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向50ml的圆底烧瓶中引入1g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、61g的氯-1，5-COD铱和10ml的95-97％甲酸。
在回流下加热橙色溶液6小时。
对于反应溶液，HPLC图谱表示转化率为97％。
将反应溶液浓缩至2ml。
添加9ml的水，然后过滤产物。
实施例3通过多相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向50ml的圆底烧瓶中引入2.5g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、3g的5％Rh/C(湿度为57.8％，2.5％的铑金属/底物)和10ml的99％甲酸。
在回流下加热溶液5小时。
反应溶液的HPLC图谱表示转化率为78％。
将反应溶液浓缩至5ml。
添加9ml的水，然后过滤产物。
实施例4通过多相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向50ml的圆底烧瓶中引入2.5g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、3g的5％Rh/C(湿度为53.2％，2.5％的钯金属/底物)和10ml的99％甲酸。
在回流(105℃)下加热溶液21小时。
反应溶液的HPLC图谱表示转化率为66％。
将反应溶液浓缩至5ml。
添加19ml的水，然后过滤产物。
实施例5通过多相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向500ml的圆底烧瓶中引入20g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、0.6g的Pt(O)2(2.5％的铂金属/底物)和200ml的99％甲酸。
在84℃的温度下加热溶液19.5小时。
反应溶液的HPLC图谱表示转化率为98.3％，形成产物。
过滤反应溶液并浓缩至40ml。
添加140ml的水，添加30％的苏打溶液将pH调节至3.2。
过滤产物。
产物通过在乙醇中重结晶进行纯制。
在50℃下真空干燥后，分离出19.7g的产物。
Rdt96.5％。
实施例6通过多相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向100ml的四氯化碳中引入5g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、0.148g的Pt(O)2(2.5％的铂金属/底物)和35ml的99％甲酸。
在80-85℃的温度下加热溶液19.5小时。
反应溶液的HPLC图谱表示转化率为98.4％，形成产物。
如上所述分离产物，产率为96.5％。
实施例7通过多相催化剂根据氢转移反应制备{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4在氮气下，向100ml的四氯化碳中引入5g的{[(乙基-5-吡啶基-2-)乙氧基-4-]亚苄基}-5-噻唑烷-2，4-二酮-2，4、0.203g的Pt(O)2(3.4％的铂金属/底物)和50ml的99％甲酸。
在80-85℃的温度下加热溶液16小时。
反应溶液的HPLC图谱表示转化率为98％，形成产物。
如上所述分离产物，产率为94.5％。
权利要求
1.一种制备衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的式(I)化合物的新方法，其是由式(II)的化合物起始 其中Q代表氧原子、硫原子，Q1代表氧原子或者硫原子，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子、C1-10烷基，环烷基、烷基芳基、芳基烷基，所述烷基、环烷基、烷基芳基或者芳基烷基可任选地被以下基团取代烷基、烷氧基或芳氧基、卤素、羟基、亚磺基、磺酰基、氨基如NH2、NHR3、N(R3)2，其中R3代表烷基、烷氧基或者烷基羰基；该方法的特征在于在过渡金属基催化剂存在下，式(II)的化合物与甲酸反应，该甲酸可在氢转移反应中作为氢供体，或者在氢化反应中作为溶剂，由此制得相应的式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，甲酸是100％的甲酸，或者是包含甲酸的溶液，其中甲酸的含量在0.1-99％之间变化，该溶液可以是水溶液或者有机溶液或者它们的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述过渡金属基催化剂是均相或者多相催化剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述过渡金属基均相催化剂选自于Ir(COD)Cl、Ru(对甲基异丙基苯)Cl2、Ru(COD)Cl2、Ru(PPh3)3Cl2、RuCl3、Ru(PPh3)4Cl、RuCl3·3H2O、Ru(PPh3)4H2、Rh(PPh3)3Cl、RhCl3·3H2O、Ru(PPh3)4H、Rh(COD)三氟甲烷磺酸盐、(C6H12)3P(COD)吡啶-Ir(F)6、Ir(PPh3)3H2Cl、Ir(PPh3)3HCl2、Ir(PPh3)2H3、Ir(PPh3)3H5、Ir(PPh3)2(CO)X[X＝Cl、Br、I]、Ir(PPh3)2(CO)H、Os(PPh3)3HCl、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(NH4)2Cl4、Pt(PPh3)2Cl2、PtCl4K2、Fe(PPh3)2Cl2、Ni(PBu-n3)2、ReCl5。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述过渡金属基多相催化剂选自于Pt、Pt/C、Pt(O)2、Pd、Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/SiO2、Pd/BaCO3、Pd(OH)2/C、Ir、Ir/C、Ru、Ru/C、Rh、Raney Ni、Fe。
6.如权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物与甲酸的反应是在有过渡金属基催化剂以及辅助溶剂存在下进行的。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述辅助溶剂选自于水，烃如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、苯、甲苯和二甲苯，醚如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二异丙基醚、和二乙二醇二甲醚，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、和丙酸乙酯，酮如丙酮、二异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、和乙酰基丙酮，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、和甲氧基乙醇，烷基卤化物如二氯甲烷、氯仿、和1，2-二氯乙烷，酸如乙酸、丙酸、丁酸，酰胺如二甲基甲酰胺，亚砜如二甲基亚砜。
8.如权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物与作为溶剂的甲酸的反应是在有氢气、过渡金属基催化剂存在下通过氢化反应实施的，其中反应条件如下-存在或没有辅助溶剂；-温度在0-150℃之间；-金属的量/底物的量的比例在1/10000和5％之间；-氢压在0.1-50bar之间；-反应时间在0.5-40小时之间。
9.如权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物与作为氢供体的甲酸的反应是在所谓的氢转移反应中实施的，其中存在过渡金属基催化剂，而且反应条件如下-存在或没有辅助溶剂；-温度在0-150℃之间；-金属的量/底物的量的比例在1/10000和5/100之间；-反应时间在0.5-40小时之间。
全文摘要
本发明涉及由以式(II)的化合物起始制备衍生于噻唑烷二酮、噁唑烷二酮或者乙内酰脲的式(I)化合物的方法其中Q代表氧原子、硫原子；Q
文档编号C07D233/78GK1491218SQ02804969
公开日2004年4月21日 申请日期2002年2月14日 优先权日2001年2月14日
发明者米歇尔·比利亚尔, 伊冯·德里安, 托尼·平图斯, 平图斯, 德里安, 米歇尔 比利亚尔 申请人:Ppg-Sipsy公司