专利名称：制备腈类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备在3位和5位被羟基或受保护的羟基取代的脂族腈的方法。
在3位和5位被受保护的醇取代的脂族腈是药物合成中的重要中间体。例如，(6S-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯是作为降血脂和降胆固醇药使用的立普妥的活性成分阿托伐他汀((2R-反)-5-(4-氟苯基)(1-甲基乙基)-N，4-二苯基)-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(美国专利4,647,576和4,681,893))合成中的一个关键中间体。
制备脂族腈的一种方法是将相应的伯醇转化成活性中间体，例如磺酰氧基或烷基卤化物，然后氰化形成腈。
用氰化物取代磺酰氧基是本领域熟知的。但是，这种取代在复杂的体系中可能很困难。例如，Sunay，V和Fraser-Reid，B.，TerahedronLetters，27，5335-5338(1986)未能在含1，3-二氧杂环己烷环的化合物中用氰化物取代磺酰氧基。他们还指出，该化合物的甲磺酰磺酰氧基类似物在放置时不稳定。
在美国专利5,103,024中，在含有一个1，3-二氧杂环己烷环的体系中实现了用氰基取代一个被取代的苯基磺酰氧基。然而，该反应极慢，需要进行几天。这被Brower等所证实(Tetrahadron Letters33，2279-2282)，他们指出，用氰化物从(6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯中取代甲磺酰等，或从(6S-甲苯磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R基)乙酸叔丁酯中取代甲苯磺酰基，需要数周才能实现明显的转化。
因此，这类方法进行得极慢，并可能涉及不稳定的中间体，这两点都可能限制其商业应用。
根据本发明，提供了一种制备式(1)化合物的方法 式(1)
其中R1是H，任选取代的酰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2和R3彼此独立地是H或是一个羟基保护基；该方法包括以下步骤(a)式(2)化合物 式(2)在碱存在下与式R4SO2X化合物反应，得到式(3)化合物； 式(3)其中R4是任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X是卤素；和(b)式(3)化合物在相转移催化剂存在下与氰源反应。
式(3)化合物转化成式(1)化合物的方法构成本发明的第二方面。于是，本发明的第二方面提供了一种制备式(1)化合物的方法 式(1)其中
R1是H，任选取代的酰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2和R3彼此独立地是H或羟基保护基团；该方法包括式(3)化合物在相转移催化剂存在下与氰源反应 式(3)其中R4是任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
式(1)、(2)和(3)中的R1优选是式-C(＝O)-Z基团，其中Z是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，更优选是任选取代的C1-12烷基，尤其是任选取代的C1-4烷基。
可以在R1上任选存在的优选取代基是任选取代的烷基，优选C1-4烷基；任选取代的烷氧基，优选C1-4烷氧基；任选取代的芳基，优选苯基；任选取代的芳氧基，优选苯氧基；聚环氧烷基，羧基，磷酸根配位基，磺基，硝基，氰基，卤素，脲基，-SO2F，羟基；酯，优选羧基酯；-NR5R6，-COR5，-CONR5R6，-NHCOR5，砜，以及-SO2NR5R6，其中R5和R6彼此独立地是H、任选取代的烷基、尤其是C1-4烷基、或任选取代的芳基，尤其是苯基，或者在-NR5R6、-CONR5R6和-SO2NR5R6的情形，R5和R6与它们连接的氮原子一起代表一个脂环或芳环体第。可以在R5和R6上任选存在的优选取代基是羧基、磷酸根配位基、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基。R5和R6常常是未被取代的。
R1优选被酯基或者能形成酯的基团(例如羟基或羧基)取代。最好是R1有一个酯基取代基。特别优选R1是一个式-CH2CO2R7基团，其中R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
根据以上的优选条件，一种优选的式(1)化合物是式(4)化合物
式(4)其中R7是任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
特别优选R7是任选取代的烷基，更优选是任选取代的C1-C12烷基，尤其是任选取代的C1-4烷基。
对于R7，优选的任选存在的取代基与以上对R1列出的相同。
在一项特别优选的实施方案中，R1是-CH2C(＝O)OtBu。
羟基保护基R2和R3优选彼此独立地是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R2和R3与它们所连接的氧原子一起构成一个任选取代的环系。
优选R2和R3与它们所连接的氧原子一起构成一个任选取代的环系。特别优选R2和R3通过它们所连接的氧原子构成一个1，3-二氧杂环己烷环。
可以独立地和任选地存在于R2、R3、R4和Z上的优选取代基与以上对R1列出的相同。
于是，式(1)的另一种优选化合物是式(5)化合物 式(5)其中R8和R9是任选存在的取代基。
优选R8和R9是任选取代的C1-4烷基，更优选是甲基。
对于R8和R9，优选的任选存在的取代基与以上对R1列出的相同。
特别优选R2和R3与它们所连接的氧原子一起形成一个2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷部分，尤其是一个4R，6S-顺-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷部分。
含有酸基或碱性基团的那些式(1)至(5)化合物可以以游离酸或碱的形式或者以盐的形式存在。因此，本文中列出的化学式包括这两种形式的化合物。
根据以上的优选条件，一种特别优选的式(1)化合物是式(6)化合物 式(6)优选的式(2)和式(3)化合物相应地选择。
在步骤(a)和(b)中，优选R4是任选取代的烷基。特别优选R4是C1-4烷基或任选被卤素，特别是被氟取代的C1-4烷基。R4最好是甲基或者一、二或三氟甲基。
在步骤(a)中，X优选是氯。
此方法的步骤(a)优选在对于所用试剂无反应活性的任何有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。合适的溶剂实例包括含卤烃，尤其是含氯烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯；醚类，特别是C1-6烷基醚，例如1-丁基甲基醚和四氢呋喃；和烃类，特别是甲苯；以及它们的混合物。优选该溶剂是二氯甲烷、甲苯或叔丁基甲基醚。更优选该溶剂是甲苯。
在步骤(a)中可以向反应混合物中加入任何相容的碱。优选该碱是胺，更优选是烷基胺；杂芳基碱，例如吡啶，或者基胺；或是无机碱，例如CaO、Na2CO3或K2CO3。特别优选该碱是三烷基胺，尤其是三(C1-4)烷基胺。
此方法的步骤(a)优选在从-20℃到90℃的温度范围内、更优选在5-50℃的范围内进行。特别优选步骤(a)在环境温度下、例如在15-35℃下进行。
此方法的步骤(a)能有利地进行到以至少90％的转化率形成式(3)化合物。
本发明方法的步骤(a)的反应时间将取决于多种因素，例如试剂浓度，各试剂的相对数量，特别是反应温度。典型的反应时间，除了试剂加入时间之外，是从1分钟到48小时，最常见的是5分钟至20小时。
优选氰源是(1)式Y(CN)X化合物，其中Y是X价的阳离子，X是一个正整数，优选为1或2，或(2)一种复合的氰源。该复合氰源可以是一种羟腈、酰氰、氰基甲酸酯、甲苯磺酰氰或其它的芳基或烷基氰、磺酰氰、甲硅烷基氰，例如氰化三甲基硅烷，或是烷基过渡金属氰化物，例如三丁基氰化锡。更优选该氰源是以上定义的式Y(CN)X化合物，其中Y是H；铵，在这里它包括NH4+和胺的铵盐；杂芳基碱，如吡啶；或者是碱金属、碱土金属或过渡金属。最优选的氰源是锂、钠、钾或铵的氰化物，或是季铵氰化物盐。
复合氰源可以是羟腈、酰氰、氰基甲酸酯、甲苯磺酰氰或者其它的芳基或烷基氰、磺酰氰、甲硅烷基氰，例如氰化三甲基硅烷，或者烷基过渡金属氰化物，例如三丁基氰化锡。
优选的相转移催化剂是季铵化合物；冠醚；直链和支链醚，例如聚亚烷基醚，优选烷基封端的聚亚烷基醚，包括四甘醇二甲醚，聚乙二醇DME 500，聚乙二醇DME 2000和三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)；芳基胺；支化的氮基树枝状聚合物；支化的氧基树枝状聚合物或大环化合物；磷鎓盐；以及胍或脒碱，例如1，1，3，3-四甲基胍(TMG)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
优选的季铵化合物是四烷基铵盐，其中各烷基通常独立地含1-18个碳原子，以及烷基芳基铵类化合物，例如三烷基芳基铵。优选的阴离子包括氢氧根、硫酸根和卤离子，尤其是氯离子和溴离子。
优选的季铵化合物的实例包括四甲基氯化铵，四乙基溴化铵，四乙基氢氧化铵，四丙基溴化铵，四丙基氢氧化铵，四丁基溴化铵，四丁基氟化铵，四丁基硫酸铵，四丁基碘化铵，四丁基三溴化铵，苄基三乙基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，四乙基碘化铵，四认基溴化铵，四庚基氯化铵，四(十六烷基)溴化铵，四己基溴化铵，四己基氯化铵，四甲基氢氧化铵，四甲基碘化铵，四(十八烷基)溴化铵，四戊基溴化铵，四戊基氯化铵，三(十二烷基)甲基溴化铵，三(十三烷基)甲基氯化铵，三(十二烷基)甲基碘化铵，三乙基己基溴化铵，三乙基甲基溴化铵，三乙基甲基氯化铵，三甲基苯基溴化铵，三甲基苯基氯化铵，三甲基苯基碘化铵，三甲基苯基三溴化铵。
如果相转移催化剂是一种季胺，则它可以以氰化物盐的形式存在，并因此起着氰源和相转移催化剂的双重作用。这类化合物的实例是四乙基氰化铵和四丁基氰化铵。
磷鎓催化剂的实例包括但不限于溴化四丁基磷鎓，氯化四丁基磷鎓，氢氧化四丁基磷鎓，溴化四乙基磷鎓，氯化四乙基磷鎓，溴化四(十八烷基)磷鎓，溴化四苯基磷鎓，氯化四苯基磷鎓，碘化四苯基磷鎓。
更优选该相转移催化剂是一种冠醚，线性冠醚，支化的氮基树枝状聚合物，支化的氧基树枝状聚合物或大环，最优选的是冠醚。所选择的冠醚的本性将随步骤(b)中使用的氰源而变。特别是要随Y的本性而变。例如，当Y是钠时，优选的冠醚是15-冠-5，而当Y是钾时，优选的冠醚是二环己烷并-18-冠-6。可以使用的其它冠醚的实例包括二苯并-18-冠-6，二苯并-21-冠-7，二苯并-24-冠-8，二苯并-30-冠-10，二环己烷并-18-冠-6，18-冠-6，21-冠-7，24-冠-8，30-冠-10，苯并-18-冠-6，环己基-18-冠-6。
如果需要，可以使用两种或多种不同的相转移催化剂的混合物。
步骤(b)和本发明的第二方面可以在对于所用试剂无反应活性的任何溶剂或溶剂混合物存在或不存在下进行。
在步骤(b)和本发明第二方面中使用的溶剂优选含水和/或有机溶剂或有机溶剂的混合物。优选的有机溶剂是与水混溶的有机溶剂、与水不混溶的有机溶剂及其混合物。
当溶剂含水时，它可以是含水的缓冲液，优选pH范围为6-14，更优选为pH8-12，尤其是pH9-11。
合适的与水混溶的有机溶剂包括醚类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙腈，甲醇和环丁砜。
合适的与水不混溶的有机溶剂包括甲苯，2，2，4-三甲基戊烷，己烷，庚烷，辛烷，环己烷，甲基环己烷，链烷烃、支链烷烃、烯烃和芳炔。
对于步骤(b)和本发明的第二方面，优选的溶剂体系是水，优选含10-99％重量水的水和起始物油的混合物，或是优选含5-80％重量乙腈的乙腈与N，N-二甲基甲酰胺的混合物。
步骤(b)和本发明第二方面的一种特别优选的溶剂体系是pH范围优选为9-11的缓冲水溶液。
步骤(b)和本发明第二方面可以在氧存在下进行，但优选在无氧条件使步骤(b)或本发明的第二方面在氮气或惰性气体的气氛下进行。
步骤(b)和本发明第二方面优选在从-20℃至98℃的温度下，更优选在45-95℃的温度下进行。尤其优选步骤(b)在60-90℃的温度下进行。
步骤(b)和本发明方法的第二方面可以有利地以至少50％的转化率形成化合物(1)。
本发明方法的步骤a的反应时间将取决于多种因素，例如试剂的浓度，各试剂的相对用量，催化剂的本性，特别是反应温度。典型的反应时间，除了试剂的加入时间之外，是从1小时至300小时，以1-48小时最为常见。
在步骤(b)之前可以先将步骤(a)的产物分离。然而，优选将步骤(a)的产物用于步骤(b)中而不作任何进一步的加工或纯化。
本发明的一项优选的实施方案是一种制备式(6)化合物的方法 式(6)该方法包括以下步骤(a)使式(7)化合物 式(7)
在溶剂中于碱存在下和式R4SO2X化合物反应，得到式(8)化合物； 式(8)其中R4是一个任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X是卤素；(b)使式(8)化合物与式YCN化合物(其中Y是H、氨、叔胺、杂芳族碱、芳基胺或是一种碱金属、碱土金属或过渡金属)或者与一种复合氰源在相转移催化剂存在下进行反应。
本发明方法的一项更优选的实施方案是一种制备式(6)化合物的方法，其中包括以下步骤(a)使式(7)化合物在甲苯中于三乙胺存在下和甲磺酰氯反应，得到式(9)化合物 式(9)(b)使式(9)化合物与式YCN化合物(其中Y是H、氨、钠或钾)在冠醚存在下反应。
式(1)至(9)化合物可以以互变异构形式和本说明书中所述之外的其它盐的形式存在。这些互变异构体和盐都包括在本发明的范围之内。
下面进一步说明本发明，其中所有的份数和百分数除非另外说明，均指重量。
对比实施例1
(6S-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备步骤(a)(6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备
将一只烘箱干燥过的3口3升烧瓶装上顶置搅拌器和温度计，用氮气回充3次使其置于惰性的氮气氛下。向烧瓶中加入甲磺酰氯(55.3ml)的二氯甲烷(1升)溶液，用盐水/冰浴在搅拌下冷却至0℃。在1小时内逐滴加入(6S-羟甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4R基)乙酸叔丁酯(93g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液，随后在30分钟内加入三乙胺(149ml)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。将反应混合物在0℃放置2小时，然后除去冷浴，在环境温度下搅拌24小时。得到的橙色溶液用水(3×1.2升)洗，用无水硫酸钠干燥。将溶液减压浓缩，得到深棕色粘稠油状物，它在放置时固化，产率97％。该物质不作进一步纯化，直接用下步骤(b)氰化步骤中。步骤(a)的产物可以利用从己烷中重结晶进一步纯化成白色固体。
步骤(b)
标题产物的制备 向装有顶置搅拌器和温度计的经烘箱干燥的3口一升烧瓶中装入步骤(a)的产物((6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯)(33.4g)和氰化钠(24.3g)，然后利用氮气回充3次使其置于氮气氛下。加入二甲基亚砜(500mL)，将反应混合物在搅拌下温热至45℃保持192小时。将反应混合物倒入水(1000ml)中使反应猝停，然后用乙醚(3×400ml)萃取。将乙醚萃取液合并，依次用水(3×400ml)和盐水(2.5M，400ml)洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，形成的残余物从己烷中重结晶，得到所要的化合物，为灰白色粉末，产率51％。
实施例1(6S-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备步骤(a)(6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备
在氮气氛下向带有分流头的1升反应瓶中加入(6S-羟甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯(100g)的甲苯溶液。加入无水甲苯(186g)和三乙胺(34.45g)，使温度保持低于30℃。然后在1小时内向该溶液逐滴加入甲磺酰氯(28.5g)，使反应混合物冷却，保持温度为22±6℃，然后在22±6℃下保持1小时。加水(300ml)，将反应混合物搅拌1.5小时。取出有机相，用5％的碳酸氢钠溶液(500ml)洗，用水洗2次(2×250ml)，然后用10％盐水(500ml)洗。用旋转蒸发仪在35℃以下除去反应混合物中的溶剂。以92-95％的产率得到产物(69.9至72.2g)。
步骤(b)(6S-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备步骤(a)的产物((6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯)用来配制在水中的60％浆体(116.7g浆体)。在35℃下向此浆中加入氰化钾(18.1g)和二环己烷并-18-C-6冠醚(10.02g)。将反应混合物热至80℃，保持在此温度直至由GLC判断反应完全(24小时)。反应产率为80％。将产物溶于甲苯(57g)中，分离两相。甲苯层依次经过两个预先用甲苯润湿的Fullers Earth柱(26mm×42mm)以去除冠醚并将产物脱色。蒸馏除去甲苯，并且换成己烷(133.7g)。然后将产物在55℃下溶于己烷(20％w/w)并在2小时内冷却至-10℃使其结晶。将白至浅黄色的晶体过滤，用冷己烷进行置换洗涤，得到33.4g产物，产率60％。
实施例2步骤(a)(6S-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备此步骤按照实施例1步骤(a)进行。
步骤(b)(6S-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4R-基)乙酸叔丁酯的制备向反应器中在35℃下加入氰化钾(20.8g)、二环己烷并冠醚18-C-6(16.6g)、步骤(a)的产物(70g)和0.1M硼酸盐缓冲液(pH10，46.5g)。将反应混合物加热至80℃，保持35小时，然后加水(100g)，将混合物搅拌后令其沉降，去掉100ml下层相。将反应混合物的温度调节至35℃，加入冠醚18-C-6(16.6g)和水(46.5g)，将反应混合物重新加热至80℃并在该温度保持30小时。将产物溶于甲苯(100ml)，分离两相。甲苯相用水(4×50ml)洗以除去残留的氰化物。该产物通过一只氧化铝柱(3cm×12cm)作进一步的纯化。然后蒸馏(＜40℃)除去甲苯，交换成庚烷(133.7g)。将产物自庚烷(15％w/w)中重结晶，先在55℃下溶解，然后在2小时内冷却至-10℃。将白色至浅黄色的晶体过滤，得到的浆体用水冷的己烷洗后干燥，得到27.8g产物。
权利要求
1.一种制备式(1)化合物的方法 式(1)其中R1是H，任选取代的酰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2和R3彼此独立地是氢或一个羟基保护基团；该方法包括以下步骤(a)使式(2)化合物 式(2)在溶剂中于碱存在下和式R4SO2X化合物反应，得到式(3)化合物 式(3)其中R4是一个任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X是卤素；和(b)式(3)化合物与氰源在相转移催化剂存在下反应。
2.权利要求1的一种方法，其中式(1)化合物具有化学式(4) 式(4)其中R7是任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
3.权利要求1的方法，其中式(1)化合物具有化学式(5) 式(5)其中R8和R9是任选存在的取代基。
4.前述任一项权利要求的制备式(6)化合物的方法 式(6)该方法包括以下步骤(a)使式(7)化合物 式(7)在溶剂中和碱存在下与式R4SO2X化合物反应，得到式(8)化合物 式(8)其中R4是任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X是卤素；(b)式(8)化合物与一种氰源在相转移催化剂存在下反应。
5.前述任一项权利要求的方法，其中R4是甲基或是一、二或三氟甲基。
6.前述任一项权利要求的方法，其中步骤(a)中的溶剂是二氯甲烷、甲苯或叔丁基甲基醚。
7.前述任一项权利要求的方法，其中氰源是(1)一种式Y(CN)X化合物，其中Y是一个价数为X的阳离子，X是正整数，优选是1或2，或是(2)一种复合的氰源。
8.前述任一项权利要求的方法，其中相转移催化剂是冠醚。
9.前述任一项权利要求的制备式(6)化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)式(7)化合物在甲苯中和三乙胺存在下与甲磺酰氯反应，得到式(9)化合物 式(9)(b)式(9)化合物与式YCN化合物在冠醚存在下反应，其中Y是H、氨、锂、钠或钾。
10.一种制备式(1)化合物的方法 式(1)其中R1是H，任选取代的酰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2和R3彼此独立地是H或羟基保护基团；该方法包括式(3)化合物与氰源在相转移催化剂存在下反应 式(3)其中R4是任选取代烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
全文摘要
提供了一种制备式(1)化合物的方法，其中R
文档编号C07C255/37GK1522242SQ02813106
公开日2004年8月18日 申请日期2002年6月27日 优先权日2001年7月3日
发明者A·J·布拉克尔, I·N·霍森, J·W·维芬, A J 布拉克尔, 维芬, 霍森 申请人:艾夫西亚有限公司