专利名称：一种利美尼定的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法，尤其涉及一种利美尼定的制备方法。
背景技术：
利美尼定(Rilmenidin)结构式如(I)所示，是第二代中枢性降压药的代表之一。由法国施维雅公司开发。由于该药物选择性作用于延髓腹外侧核(RVLM)的II-咪唑啉受体，故又称咪唑啉受体拮抗剂。此类药对中枢及外周α-2肾上腺素能受体作用较弱，无明显中枢镇静作用，降压效果稳定可靠。利美尼定的剂量小(0.1毫克)，服用方便(1-2日一次)，副作用较少，对生化和代谢的影响也较小，因此是一个具有很大市场潜力的药物。
对于利美尼定的合成，现有方法主要两种一种是以负载于氧化铝上的氟化钾存在下，2-氯乙基脲为原料与双环丙基甲胺加热环合(Biooranic & MedicinalChemistry Letters 1994，4，2317-22)，化学方程式如下 另一种是以氯代烷基异氰酸酯为原料与双环丙基甲胺经连续的两步反应环合得到(DE 2362754)。但是这两种方法的缺点在于这两种原料都不易得到，在制备这两种原料时，需要经过多步的化学反应，工艺复杂。特别是氯代异氰酸酯价格比较昂贵。
发明内容
为了解决以上的技术问题，降低生产的成本，本发明的目的是提供一种原料价格低廉、反应操作简单的利美尼定的制备方法。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案一种利美尼定的制备方法，该方法由2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺以摩尔比为1∶0.5～1∶6，加热到60℃～160℃进行缩合反应15～30小时，蒸出ROH，冷却，过滤，结晶，得到利美尼定，反应方程式如下 其中R为C1～C5的烷基，R的优选为C1～C3的烷基，R的最优选的为乙基。
其中2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺的摩尔比的优选方案为1∶0.8～1∶1.8，最优选方案为2-烷基噁唑啉和双环丙基甲胺的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5。
上述的反应体系可以在有机溶剂中进行。所选用的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂。优选为二甲基亚砜、甲苯、二氯甲苯中的一种或多种混合溶剂。同时该反应体系还可以添加了甲苯磺酸催化剂，以提高反应回收率。
本发明由于采用了以上的技术方案，通过2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺缩合反应直接制备利美尼定，其中双环丙基甲胺可以由双环丙基甲酮、盐酸羟胺制备，2-乙氧基噁唑啉由尿素、乙醇胺、三氟化硼乙醚与环氧氯丙烷为基本原料制备，这样较好解决了利美尼定的生产过程中原料不易得的技术难题，简化了生产工艺。同时，本发明所采用得基本原料价格低廉，各反应操作简单，大大降低了生产的成本。
图1为本发明双环丙基甲胺的制备工艺流程图；图2为本发明2-乙氧基噁唑啉的制备工艺流程图；图3为本发明利美尼定的制备工艺流程图。
具体实施例方式
下面结合图1～3对本发明的具体实施例做一个详细的说明，其中实施例1、实施例2分别为本发明原料双环丙基甲胺、2-乙氧基噁唑啉的制备工艺。
实施例1如图1所示，双环丙基甲胺的制备包括以下的工艺a、肟的合成反应原理 取双环丙基甲酮400克和盐酸羟胺450克、水1000毫升，搅拌，加入碳酸氢钠500克，加毕，升温至150℃，并保温8小时，冷却，过滤，用水洗涤，甩干，得到粗品323克，收率为71％。
b、氢化反应反应原理 取粗品肟323克、无水乙醇950毫升、雷尔镍255克，用N2置换后，通H2，升温至90℃，P＝3MPa，连续通H2，反应15-20小时，用N2置换后，放料，冷却，加入磷酸调节PH＝5，再冷却过滤得白色结晶双环丙基甲胺的盐酸盐，干燥。在双环丙基甲胺的盐酸盐中加入KOH溶液，冷却，分层，取有机层加入固体KOH，脱水，蒸馏得到粗品双环丙基甲胺215克，收率为75％。
实施例2如图2所示，2-乙氧基噁唑啉的制备包括以下的工艺a、2-噁唑烷酮反应反应原理 取尿素250克，二甲基甲酰胺(DMF)1000毫升，搅拌，加热升温至150℃，开始滴加乙醇胺，保持温度在150℃左右。滴毕，保温反应8小时，降温，减压蒸干二甲基甲酰胺(DMF)，冷却，残余物用乙醇重结晶，所得晶体用酒精洗涤，烘干。得粗品2-噁唑烷酮243克，收率为67％。
b、2-噁唑啉反应反应原理 在氮气保护下加入无水乙醚1500毫升，三氟化硼乙醚350克，搅拌、冷冻，当温度降至10℃时，开始滴加环氧氯丙烷，温度保持在10℃～15。滴加毕，自然升温至18℃反应3小时，冷却，静置，有固体析出，过滤。用无水乙醚洗涤得固体170.7克，收率85％。将二氯甲烷加入另一烧瓶中，根据固体的量称取2-噁唑烷酮78.2克，在氮气保护下搅拌，反应5小时，压回盐水，使其自然升温至20℃，保温8小时，冷却。取含有60克碳酸钠的水溶液1000毫升到烧瓶中，开始滴加上步反应液，用二氯甲烷萃取水相，分取下层有机层。合并有机相，蒸去二氯甲烷，残余液经减压蒸馏得到82.7克，收率为80％。
实施例3如图3所示，将2-甲氧基噁唑啉17.7克，双环丙基甲胺35克加入到90毫升二氯甲烷中，回流反应25小时。冷却后倒入分液漏斗中，依次用碳酸氢钠水溶液50毫升洗一次，饱和食盐水50毫升洗，50毫升水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到白色固体利美尼定26.5克，收率84％，熔点105℃-107℃。
实施例4将2-甲氧基噁唑啉170克，双环丙基甲胺260克加入到400毫升二氯乙烷中，回流反应15小时。冷却后倒入分液漏斗中，依次用碳酸氢钠水溶液50毫升洗一次，饱和食盐水50毫升洗，50毫升水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到白色固体利美尼定166克，收率54.8％。
实施例5将2-乙氧基噁唑啉80克，双环丙基甲胺75克加入到200毫升甲苯中，回流反应10小时。冷却后倒入分液漏斗中，依次用碳酸氢钠水溶液50毫升洗一次，饱和食盐水50毫升洗，50毫升水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到白色固体利美尼定84.8克，收率72.1％。
实施例6将2-乙氧基噁唑啉38克，双环丙基甲胺50克加入100毫升二甲亚砜中，130℃反应15小时。冷却后加入300毫升乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中，依次用碳酸氢钠水溶液50毫升洗一次，饱和食盐水50毫升洗，50毫升水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到白色固体利美尼定53.5克，收率90％。
实施例7将2-乙氧基噁唑啉38克，双环丙基甲胺50克加热到130℃反应10小时。冷却后加入300毫升乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中，依次用碳酸氢钠水溶液50毫升洗一次，饱和食盐水50毫升洗，50毫升水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到白色固体利美尼定40.4克，收率68％。
实施例8取2-乙氧基噁唑啉82.7克、双环丙基甲胺422克，搅拌，升温到130℃反应10小时，蒸出乙醇，加入正乙烷，冷却，过滤，结晶，冰正乙烷洗涤，得白色固体利美尼定91.3克，收率为76％。
权利要求
1.一种利美尼定的制备方法，其特征在于该方法由2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺以摩尔比为1∶0.5～1∶6，加热到60℃～160℃进行缩合反应5～30小时，蒸出ROH，冷却，过滤，结晶，得到利美尼定，反应方程式如下 其中R为C1～C5的烷基。
2.如权利要求1所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于R为C1～C3的烷基。
3.如权利要求2所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于R为乙基。
4.如权利要求1所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于2-烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺的摩尔比为1∶0.8～1∶1.8。
5.如权利要求4所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于2-烷基噁唑啉和双环丙基甲胺的摩尔比为1∶1.2～1∶1.5。
6.如权利要求1所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于所述的反应在有机溶剂中进行。
7.如权利要求6所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二氯甲苯、二.甲苯中的一种或多种混合溶剂。
8.如权利要求7所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二氯甲苯中的一种或多种混合溶剂。
9.如权利要求1所述的一种利美尼定的制备方法，其特征在于所述的缩合反应中添加了催化剂甲基苯磺酸。
全文摘要
本发明涉及一种药物的制备方法，尤其涉及一种利美尼定的制备方法。该方法由2－烷氧基噁唑啉和双环丙基甲胺缩合反应，蒸出ROH，冷却，过滤，结晶，得到利美尼定，较好解决了利美尼定的生产过程中原料不易得的技术难题，简化了生产工艺。同时，发明所采用得基本原料价格低廉，各反应操作简单，大大降低了生产的成本。
文档编号C07D233/48GK1629144SQ20041005413
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月31日 优先权日2004年8月31日
发明者邓一建 申请人:浙江联盛化学工业有限公司