生产氨甲基噻唑化合物的方法

专利名称：生产氨甲基噻唑化合物的方法
技术领域：
本发明涉及生产噻唑化合物的方法。
背景技术：
式(3)表示的噻唑化合物<formula>formula see original document page 4</formula>可用作药品和农用化学品的中间体(参见例如，JP 7-14916 B), 其中X'表示氬原子或者卣素原子，其代表化合物是2-氯-5-(氨曱基) 噻唑。为了生产该化合物，已知有几种方法。例如，(a) —种方法， 其中式(l)表示的化合物
与六亚曱基四胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 4-234864 A 和JP 4-21674 A),其中X4口上面所述，且XS表示卣素原子，(b) — 种方法，其中上式(l)表示的化合物与酞酰亚胺钾反应，然后进行肼 降解(参见例如，JP 4- 234864 A)， (c) 一种方法，其中上式(l)表示 的化合物与曱酰胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 5-286936 A)， 以及(d) —种方法，其中上式(l)表示的化合物与氨反应(参见例如，JP 4-234864 A和JP 2000-143648 A)。
在所有上述方法(a)至(c)中，式(3)表示的目标噻唑化合物的产 率低，且这些方法不能满足工业需求。虽然方法(d)优于方法(a)至(c), 即采用了更便宜的氨，但是还需要进一步改进，因为形成了大量作 为副产物的式(4)表示的化合物
<formula>formula see original document page 5</formula>(4)
其中X'如上面所述，即使每摩尔式(l)表示的化合物相应的氨 用量为20摩尔或更多，也是如此，并且式(3)表示的目标噻唑化合 物的产率因此较低。
发明概述
在上述情况下，本发明人深入进行了研究，开发了生产式(3)表 示的漆唑化合物的工业上有利的方法，使用便宜的氨，并抑制作为 副产物的式(4)表示的化合物形成。结果，本发明人发现可以通过以 下步骤生产式(3)表示的目标噻唑化合物，同时抑制作为副产物的式 (4)表示的化合物形成，即，使式(l)表示的化合物与氨和曱醛(同样便 宜且容易获得)反应以获得式(2)表示的六氢三溱化合物
其中乂1如上面所述，然后将所得式(2)表示的化合物与羟胺在 酸性条件下反应。由此完成了本发明。
就是说，本发明提供了生产式(3)表示的噻唑化合物的方法
其中乂1表示氢原子或者卤素原子，该方法包括以下步骤，使式 (l)表示的化合物
(1)
与氨和曱醛反应，其中x'如上所述，且xs表示卣素原子，以
获得式(2)表示的六氢三嗪化合物
其中Xi如上所述，然后使所得式(2)表示的六氢三溱化合物与 羟胺在酸性条件下反应等。 实施本发明的最佳方式 首先说明以下步骤，将式(l)表示的化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>(1)
与氨和曱醛反应，其中乂1表示氢原子或者卣素原子，且乂2表
示卤素原子(以下简写为化合物(l))，以得到式(2)表示的六氢三。秦化
合物<formula>formula see original document page 7</formula>
其中X1如上所述(以下简写为六氢三。秦化合物(2))。 在化合物(l)的结构式中，X1表示氬原子或者卣素原子，且X2 表示卣素原子。卣素原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(l)的例子包括5-(氯曱基)噻唑、2-氯-5-(氯曱基)噻唑、2-氯-5-(溴曱基)噻唑、2-溴-5-(溴曱基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘曱基)噻唑、2-碘-5-(碘曱基)噻唑等。
可以按照例如JP 4-234864 A中所述的已知方法生产化合物(l)。
化合物(l)的形式可以是游离化合物或者酸加成盐。酸加成盐中 酸的例子包括无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸等)和有 机酸(例如醋酸、曱磺酸、三氟曱磺酸、对曱苯磺酸等)。
作为氨，可以使用氨气或者液态氨。或者，可以使用氨水。此 外，可以使用氨溶于有机溶剂(可溶解氨，例如甲醇)中的溶液。从 易操作和产率的角度考虑，优选使用氨在有机溶剂中的溶液。
每摩尔化合物(l)相应的氨用量通常可以是1至30摩尔、优选2 至15摩尔，更优选2至10摩尔。在酸加成盐用作化合物(l)时，通 过考虑酸加成盐中的酸，可以确定氨的用量。
作为曱眵，可以使用曱醛气体。然而，从操作的角度考虑，优 选使用多聚甲醛或者甲醛水，更优选使用多聚曱醛。每摩尔化合物(l) 的曱醛用量通常是1至IO摩尔、优选1至8摩尔，更优选1至5摩
尔。此外，优选地，相对于化合物(l)的氨的用量大于曱醛的用量。
反应的温度范围通常是15至IOO'C,优选20至90'C,且反应 通常在大气压力条件或者在0.5兆帕(表压力)或更低的加压条件下进 行。
反应可以在没有溶剂的条件下进行，但是优选在对该反应呈惰 性的溶剂中进行。溶剂的例子包括醇溶剂(例如曱醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇等)、芳烃溶剂(例如甲苯、二曱苯等)、卣代烃溶剂(例如氯苯、 二氯苯等)、脂肪烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷等)、醚溶剂(例如 二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、疏质子极性溶剂(例如乙腈、丙腈、 二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺等)、水等。这些溶剂可以单独使用 或者组合使用。优选醇溶剂或者水，更优选醇溶剂。每一重量份化 合物(l)所用溶剂的量通常为1至0重量份。
通过将化合物(l)、氨和曱醛混合并接触进行反应，且没有明确 限制其混合顺序。例如，可以混合化合物(l)、氨和曱醛，并在预定 温度下进行反应，或者预先混合化合物(l)和甲醛，再加入氨与它们 反应。或者预先混合氨和甲醛，再加入化合物(l)与它们反应。或者， 可以同时将化合物(l)和氨加入曱醛中进行反应，或者可以同时将化 合物(l)和曱醛加入氨中进行反应。
如有必要，反应可以在季铵盐(例如三乙基苄基氯化铵、三-正國 辛基曱基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四-正-丁基溴 化铵等)或者相转移催化剂(例如冠醚等)的存在下进行。
可看出，通过该反应，曾经形成下式(5)表示的亚曱基亚胺化合
物
<formula>formula see original document page 8</formula>其中乂1如上所述，其是不稳定的中间体，然后通过式。)表示 的亚甲基亚胺化合物的三聚作用生成六氢三嗪化合物(2)。
该反应完成之后，获得包含六氢三嗪化合物(2)的反应混合物， 可以通过例如浓缩处理反应混合物来分离六氢三-秦化合物(2)。或
者，通过冷却反应混合物或者在部分浓缩处理后冷却反应混合物， 六氢三嗪化合物(2)可作为结晶被分离出来。或者，通过向反应混合 物或者浓缩处理后的反应混合物中加入水和疏水性有机溶剂以进行 萃取，并浓缩所得有机层，可以分离六氢三溱化合物(2)。或者，六 氢三。秦化合物(2)可作为酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐等)被分离出 来。
疏水性有机溶剂的例子包括卣代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、 酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮溶剂(例如曱基乙基酮、曱 基异丁基酮等)、芳烃溶剂(例如曱苯、二甲苯等)等。这些溶剂可以 单独使用或者组合使用。溶剂用量没有特殊限制。
或者，包含六氢三溱化合物(2)的反应混合物或者有机层可以用 在随后步骤中生产下文所述的式(3)噻唑化合物，而无须从反应混合 物中分离六氬三,化合物(2)。
如此获得的六氢三嗪化合物(2)的例子包括1,3,5-三{(噻唑-5-基) 曱基}-1,3,5-六氢三嗪、1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1，3，5-六氢三 嗪、1,3,5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基} -1,3,5-六氢三嗪等。
然后说明的步骤是，所得六氢三。秦化合物(2)与羟胺在酸性条件 下反应生成式(3)表示的噻唑化合物
其中Xi如上所述(以下简写为p塞唑化合物(3))。
该步骤是六氢三溱化合物(2)与羟胺在酸性条件下反应以生成噻 唑化合物(3),且通常通过使六氢三。秦化合物(2)与羟胺在酸性条件下 接触并混合来进行。
作为幾胺，可以用其游离化合物，或者可以用酸加成盐，例如 盐酸羟胺(NH20H'HC1)和硫酸羟胺(NH20H)2'H2S04)。作为这种羟 胺，通常使用商业上可获得的雍胺。此外，可以直接使用这种羟胺， 或者可以用其溶液，例如水溶液。相应于每摩尔六氢三溱化合物(2),这种羟胺的用量通常为1至 30摩尔，优选1至U摩尔，更优选1至10摩尔。
六氢三溱化合物(2)与轻胺在酸性条件下接触并混合，通常是在
水溶液或者水和有机溶剂的混合溶剂中进行。相应于每一重量4分六
氬三噪化合物(2)的水或者水和有机溶剂混合溶剂的用量通常为0.5 至20重量份。在使用水和有机溶剂的混合物时，水和有机溶剂混合 比率没有特殊限制。有机溶剂的例子包括芳烃溶剂(例如曱苯、二甲 苯等)、卣代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、醚溶剂(例如二乙醚、二 异丙醚、曱基叔丁基醚、四氢呋喃等)、醇溶剂(例如甲醇、乙醇、 异丙醇等)等。
羟胺在酸性条件下反应时，所用酸的例子包括矿物酸(例如盐 酸、硫酸、磷酸等)和有机羧酸(例如乙酸、丙酸、柠檬酸等)。优选 矿物酸，更优选盐酸或硫酸。酸的用量没有特殊限制，只要羟胺和 六氢三嗪化合物(2)可以在酸性条件下接触并混合即可。
可以将羟胺加入六氢三。秦化合物(2)中，或者可以将六氢三嗪化 合物(2)加入羟胺中。羟胺反应的温度通常范围是O至IOCTC,优选0 至5(TC。
在羟胺与六氬三。秦化合物(2)在酸性条件下反应之后，如有必 要，维持反应混合物预定的时间，可以获得噻唑化合物(3)的酸加成 盐溶液，然后通过例如浓缩该溶液，可以分离p塞唑化合物(3)的酸加 成盐。
羟胺与六氬三漆化合物(2)在酸性条件下反应时，形成作为羟胺 和曱醛的反应产物的甲醛肟或者其三聚体，以及噻唑化合物(3)的酸 加成盐。因此优选的是，例如，通过加入碱，如有必要，加入石威性 条件下的疏水有机溶剂，萃取上述包含噻唑化合物(3)酸加成盐的溶 液，分成包含噻唑化合物(3)的有机层和包含曱醛肟或其三聚体的水 层。通过浓缩所得的有机层，可以分离出较高纯度的噻唑化合物(3)。 分离的噻唑化合物(3)可以通过与酸(如盐酸)反应转化成酸加成盐(如 盐酸盐)，碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠等)，碱的用
量通常是使上述萃取处理中水层pH范围为8至14,优选10至14。 疏水有机溶剂的例子包括芳烃溶剂(例如甲苯、二曱苯等)、卣代烃 溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)， 以及酮溶剂(例如曱基乙基酮、曱基异丁基酮等)等。这些溶剂可以 单独使用或者组合使用。溶剂的用量没有特殊限制。
此外，通过将上述萃取处理获得的包含瘗唑化合物(3)的有机层 与酸的水溶液混合，接着使混合物分层，获得包含噻唑化合物(3)酸 加成盐的水溶液。通过直接浓缩包含瘗唑化合物(3)酸加成盐的水溶 液，或者部分浓缩该水溶液，可以分离噻唑化合物(3)的酸加成盐。 或者，可以向包含噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液中加入几乎不溶 解遙唑化合物(3)酸加成盐的不足溶剂(insufficient solvent), ^吏噻唑化 合物(3)酸加成盐结晶沉淀。酸水溶液的例子包括盐酸、硫酸、乙酸、 曱磺酸等的水溶液。水溶液的用量使萃取水层的pH范围通常为2.5 至5.5，优选3至5。顺便提一下，如果所得包含噻唑化合物(3)酸加 成盐的水溶液是有色的，那么该水溶液可以进行脱色，例如，通过 向该水溶液中加入脱色剂(如活性碳)。
如此获得的噻唑化合物(3)的例子包括5-(氨甲基)噻唑、2-氯-5-(氨曱基)噻唑、2-溴_5_(氨甲基)噻唑等。
实施例
以下实施例会进一步更详细地说明本发明，但不解释为对范围 或者本发明的限制。所有百分比和份数都是按重量计算，除非另有 说明。使用高效液相色谱(LC)方法进行分析。
实施例1
向不锈钢高压釜中装入3.69份(含量92%)多聚曱醛、21.8份 12.8%氨/曱醇溶液、1.4份甲醇以及6.96份(含量:97.6%)2-氯-5-(氯 曱基)噻唑，搅拌该混合物进行反应，在内部温度40。C下进行3小时， 然后在50。C下进行3小时，再在7(TC下进行1小时。将所得包含l,3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-l, 3, 5-六氢三嗪的反应混合物冷却到内部温 度5CTC,并减压浓缩。向所得浓缩残留物中加入24.4份水，并将该
混合物减压浓缩。向所得浓缩残留物中加入28.4份曱苯以在内部温 度70。C下进行萃取，从而获得36.5份包含1，3,5-三{(2-氯噻唑-5-基) 曱基卜l, 3， 5-六氢三嗪的甲苯层，以及水层。向甲苯层加入10.4份 水，在2.5小时内加入13.9份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量23.8%)。 在2小时内向混合物中加入4.2份35%盐酸，同时保持内部温度为 20至3(TC。混合物在相同温度下保持搅拌30分钟，并进行降解处 理。向该混合物中加入20.9份27%氢氧化钠水溶液以调节pH至 13.6,并将所得混合物分层以获得有机层和水层。水层用甲苯萃取 三次，所得甲苯层与前面得到的有机层合并。在用2.3份14%氢氧 化钠水溶液洗涤合并的有机层后，加入9.1份水，再加入3.6份35 0/o重量的盐酸以调节pH至4.6。分离层，并减压浓缩18.1份得到的 水层，获得14.7份浓缩残留物。向浓缩残留物中加入水，获得15.7 份(含量41.8 % )包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨 甲基)噻唑盐酸盐的产率为87.6%(按2-氯-5-(氯曱基)噻唑计)，双{(2-氯噻唑-5-基)曱基}胺的产率为0.1 %(按2-氯-5-(氯曱基)噻唑计)。 参照实施例1
在玻璃压力釜中加入29.3份2-氯-5-(氯曱基)噻唑(含量95.7 %)、 15.8份多聚甲醛(含量95%)和87.3%份13%氨/甲醇溶液，并 在70。C的内部温度下搅拌该混合物3小时，使其反应。反应期间内 部压力(表压力)的最大值为0.08兆帕。反应完成后，将包含2-氯-5-(次 甲基氨基甲基)p塞哇(2-chloro-5-(methylideneaminomethyl)thiazole)的反 应混合物冷却至内部温度5°C，过滤收集沉淀的固体。减压干燥所 收集的固体，获得21.9份1，3,5-三{ (2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪。
MS(FD): m/z 480单各向同性峰(C1 x 3同位素模式)。
H-NMR ( CDC13, 270 MHz , 5/ppm) 3.50( brs , 2H) , 3.82( s , 2H) , 7.33(s , 1H ) BC-NMR ( CDC13, 68 MHz , 5/ppm) 48.85, 72.34, 138.73, 139.29, 151.71。
实施例2
向烧瓶中加入5份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1，3，5-六氢三 嗪、15份甲苯和3.2份35%盐酸，该混合物在内部温度60。C下保持 搅拌30分钟。将混合物冷却至内部温度35°C，加入18.3份硫酸羟 胺水溶液(硫酸盐含量14%)。向混合物中加入13.2份27%氬氧化 钠水溶液以调节pH至12.2,分层后获得包含2-氯-5-(氨曱基)塞唑的 曱苯层，以及水层。所得水层用15份甲苯萃取两次，将所得曱苯层 与前面得到的包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的曱苯层合并，获得49.4份(含 量8.5%)的包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的曱苯溶液。2-氯-5-(氨甲基) 噻唑的产率为95.1 %(按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3,5-六氢三
嗪计)。
实施例3
向烧瓶中加入28份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3,5-六氢三 溱、126份曱苯、30.2份水和18.1份35%盐酸，该混合物在内部温 度25。C下保持搅拌30分钟。向该混合物中加入59.2份石克酸羟胺水 溶液(硫酸盐含量24%),该混合物在内部溫度25。C下保持搅拌30 分钟。向混合物中加入84份27%氢氧化钠水溶液以调节pH至13 或更高，分层后获得包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的有机层，和水层。 所得水层用曱苯萃取三次，并将所得甲苯层与前面得到的包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的有机层合并。在用11.6份14%氢氧化钠水溶液洗 涤该合并的有机层之后，向其中加入41.9份水，再加入H.9份35 %盐酸以调节pH至4.6。然后分层，获得包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑 盐酸盐的水层。水层浓缩之后，加入0.3份活性碳进行脱色。滤除 活性碳之后加入水，获得84.2份(含量36.2%)包含2-氯-5-(氨甲基) 溶唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑盐酸盐的产率为94.9%(按 1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3,5-六氢三嗪计)。
实施例4
依照实施例3相同的方式，除了用17.1份50%硫酸代替实施例 3中的1S.1份35%盐酸，获得85.3份(含量35.7 %)包含2-氯-5-(氨
曱基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑盐酸盐的产率为94.4 %(按1，3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪计)。 实施例5
向烧瓶中加入28份1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1，3,5-六氢三 嗪、126份曱苯、30.2份水、59.2份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量24 %),并向其中逐滴加入18.1份35%盐酸，同时保持内部温度为20 至30°C。然后混合物在内部温度25。C下保持搅拌30分钟。然后， 向其中加入85份27%氬氧化钠水溶液以调节pH至13或更高，分 层以获得包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的有机层，和水层。水层用甲苯 萃取三次，并将所得曱苯层与前面得到的有机层合并。合并的有机 层用11.5份14%氢氧化钠水溶液洗涤。然后加入41.8份水，再加 入17.8份35%盐酸以调节pH至4.7。分离层，浓缩得到的水层， 并加入0.3份活性碳进行脱色。滤除活性碳之后加入水，获得84.8 份(含量36.9%)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨 曱基)噻唑盐酸盐的产率为96.8%(按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5_基)曱基}-1,3，5-六氢三嗪计)。
实施例6
依照实施例5相同的方式，除了用17.1份50%硫酸代替实施例 5中的18.1份35%盐酸，获得85.1份(含量36.1 %)包含2-氯-5-(氨 曱基y塞唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑盐酸盐的产率为95.2 % (按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基} -1,3,5-六氬三。秦计)。
实施例7
向烧瓶中加入5份1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3,5-六氢三 ,、15份曱苯、15份水和3.3份35%盐酸，该混合物在内部温度60 。C下保持搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度25。C之后，向其 中加入2.3份(含量97%)盐酸羟胺。向该混合物中加入11.6份27 u/o氬氧化钠水溶液以调节pH至12.3,分层以获得18.3份(含量l7.5 %)包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑的产 率为72%(按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3,5-六氢三嗪计)。 实施例8
向烧瓶中加入5份1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3,5-六氢三 嗪、15份甲苯和3.3份35%盐酸，该混合物在内部温度6(TC下保持 搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度25。C之后，加入10.6份的 硫酸羟胺水溶液(好u酸盐含量24%)。向该混合物中加入12.4 ^分27 。/o氬氧化钠水溶液以调节pH至12.3,分层以获得18.9份(含量18.5 %)包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的曱苯溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑的产 率为75.8 1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪计)。
实施例9
依照实施例8相同的方式，除了用9份盐酸羟胺水溶液(盐酸盐 含量24%)代替实施例8中的10.6份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量 24%),获得18.6份(含量17.5%)包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的曱苯 溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为70.2%(按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1,3，5-六氢三嗪计)。
实施例10
向烧瓶中加入5份1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三 嗪、15份甲苯和3.2份35%盐酸，该混合物在内部温度6(TC下保持 搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度35。C之后，向其中加入18.3 份的含硫酸羟胺的水溶液(硫酸盐含量14%)。向该混合物中加入13.2 份27。/。氢氧化钠水溶液以调节pH至12.2，分层以获得18.3份(含量 17.3 %)包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑的 产率为71.6%(按1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)曱基}-1，3,5-六氢三嗪计)。
对比实施例1
向不锈钢高压釜中装入15.7份2-氯-5-(氯曱基)噻唑(含量95.7 %)和25.4份24°/。氨/甲醇溶液，并在内部温度70'C下搅拌该混合物 3小时进行反应。反应期间内部压力(表压力)的最大值为0.28兆帕。 将所得反应混合物转移至另一烧瓶中，并用约15份甲醇洗涤内壁 后，减压浓缩反应混合物，获得26.1份浓缩残留物，向该浓缩残留 物中加入甲醇，获得228份包含2-氯-5-(氨曱基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨曱基)噻唑的产率为41.4%(按2-氯-5-(氯曱基)噻唑计)，双{(2-氯噻唑-5-基)曱基}胺的产率为24.5 %(按2-氯-5-(氯曱基)噻唑计)。 工业实用性
依照本发明，可有利于用作药品和农用化学品中间体的噻唑化 合物的工业生产，同时抑制副产物的生成。
权利要求
1.一种生产式(3)表示的噻唑化合物的方法id="icf0001" file="S2006800198410C00011.gif" wi="61" he="16" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，X1表示氢原子或者卤素原子，该方法包括，使式(1)表示的化合物id="icf0002" file="S2006800198410C00012.gif" wi="64" he="17" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>与氨和甲醛反应，其中X1如上所述，且X2表示卤素原子，从而获得式(2)表示的六氢三嗪化合物id="icf0003" file="S2006800198410C00013.gif" wi="76" he="62" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，X1如上所述，然后使所得式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应。
2. 权利要求1的方法，其中每摩尔式(2)表示的六氢三嗪化合物 相应的羟胺用量为1至IO摩尔。
3. 权利要求l的方法，其中甲醛为多聚甲醛或者甲醛水形式。
4. 权利要求1的方法，其中每摩尔式(l)表示的化合物相应的甲 醛用量为1至IO摩尔。
5. 权利要求l的方法，其中每摩尔式(l)表示的化合物相应的氨用量为2至IO摩尔。
6. 权利要求1的方法，其中，在式(2)表示的六氢三溱化合物与 羟胺反应之后，用疏水性有机溶剂在碱性条件下萃取该反应混合物， 以分离包含式(3)表示的噻唑化合物的有机层。
7. —种生产式(3)表示的噻唑化合物的方法与羟胺在酸性条件下反应，其中，X4。上所述。<formula>formula see original document page 3</formula>
8.权利要求7的方法，其中，在式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺反应之后，用疏水性有机溶剂在碱性条件下萃取该反应混合物，以分离包含式(3)表示的噻唑化合物的有机层。
全文摘要
一种生产式(3)噻唑化合物的方法其中X¹是氢原子或者卤素原子，该方法包括使式(1)化合物与氨和甲醛反应，其中X¹如上所述，且X²表示卤素原子，以获得式(2)的六氢三嗪化合物其中X¹如上所述，并使所得六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应。依照该方法，可使用便宜的氨，在工业上有利地生产式(3)噻唑化合物，同时抑制式(4)副产物的形成其中X¹如上所述。
文档编号C07D277/28GK101189217SQ20068001984
公开日2008年5月28日 申请日期2006年4月5日 优先权日2005年4月7日
发明者世古信三, 田中一幸, 高野尚之 申请人:住友化学株式会社