新插烯酸衍生物的制作方法

专利名称：：新插烯酸衍生物的制作方法新插烯酸衍生物本发明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物，射A是-CH2-,-O-或-NR'-，其中R'是氢或C"烷基，或R'和R4形成C2.s亚垸基；W是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，6烷基，杂垸基，C3.7环垸基，C2.6链烯基,C2.6炔基，羟基,C,.6烷氧基，-NR，R",-(Q)-6亚烷基)-NR，R",其中R'和R"独立地选自下列组成的组氢,CL6烷基，杂垸基，甲酰基,CL6烷基羰基，任选取代的Cw环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C,-6垸基磺酰基，任选取代的C3—7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或-(0).6亚垸基户011，，其中R，是氢，d—6烷基，杂烷基，甲酰基或CL6烷基羰基；R2,R2'和R"独立地为氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-CL6垸基取代的氨基,CL6烷基，C2.6链烯基,C2.6炔基，杂垸基，羟基或C^垸氧基;W是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C,-6垸基取代的氨基，d.6烷基，c2.6链烯基，c2_6炔基，杂垸基，羟基，c,.6烷氧基，任选取代的c3.7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环垸基-d-6烷基，任选取代的芳基-CL6烷基，任选取代的杂芳基-Cw垸基或任选取代的杂环基-Cw垸基；W是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-d.6垸基取代的氨基，d.6烷基，C2_6链烯基，C2—6炔基，杂烷基，羟基，C,.6垸氧基，任选取代的C3-7环垸基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的Cw环烷基-d—6垸基，任选取代的芳基-C,-6烷基，任选取代的杂芳基-C,.6垸基或任选取代的杂环基-C,.6烷基；R5是氢或Cw垸基；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3.7环垸基环或任选取代的杂环基环；R6是氢或CV6烷基；及其前药和药用盐。另外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体，含有这些化合物的药物制剂，这些化合物用于生产药物制剂的应用以及用于制备所述中间体的方法。式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其表达图式严格局限于肥大细胞的亚群(McT肥大细胞)。只有在肥大细胞活化和脱粒时糜蛋白酶才被活化，这将该酶的活性限制于McT阳性组织。糜蛋白酶特异地切割许多病理学上相关的底物(Raymond,W.W.,S.W.Ruggles，等；JBC2003278(36):34517-34524)，由此它可以活化血管紧张素II,内皮缩血管肽，TGFb，Ill，SCF,胶原酶和降解蛋白质如凝血酶，FN,APOA1,2。该模式使得糜蛋白酶成为关于变应性、炎性和纤维变性疾病的有吸引力的靶标。实际上，使用糜蛋白酶抑制剂的许多成功的动物研究已经证明在特应性动物、血管损伤和动脉粥样硬化中显示功效(DoggrellSA,WanstallJC力口拿大生理药学杂志(CanJPhysiolPharmacol.)2005年2月;83(2):123-30;LindstedtKA,KovanenPT.当代脂醇评论(CmrOpinLipidol.)2004年10月；15(5):567-73;ReedCE，KitaH.J变态临床免疫学(AllergyClinImmunol.)2004年11月；114(5):997-1008;TakaiS，等，欧洲药学杂志(EurJPharmacol.)2004年10月6;501(l-3):l-8;TakaiS,等，药物科学趋势(TrendsPharmacolSci.)2004年10月;25(10):518-22;TakaiS,MiyazakiM.当代血管药学(CurrVasePharmacol.)2003年6月；l(2):217-24)。因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中显示出有效的治疗方式变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，伤口愈合(在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡)。本发明提供新的式(I)化合物，其为糜蛋白酶抑制剂。除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。术语"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和氟。术语"Cw垸基"，单独或与其它基团组合，是指具有1至6个碳原子支链或直链单价垸基。该术语进一步例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。更优选CM烷基。术语"杂烷基"是指被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的d.6垸基硝基，羟基，卤素，氰基，Cw烷氧基，甲酰基，C,-6烷基羰基，羧基C,-6垸硫基,C,—6烷基亚磺酰基,dV烷基磺酰基，氨基和单-或二-d—6烷基取代的氨基。该术语进一步例举为诸如2-羟基乙基，全氟甲基的基团。优选被一个羟基或1至3个相同或不同卤素原子取代的Cw烷基。术语"Cw环烷基"，单独或与其它基团组合，是指3至7个环碳的饱和单价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基。术语"(^6烷氧基"，单独或与其它基团组合，是指基团R'-O-，其中R'是C"6焼基。术语"C^链烯基"，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含烯键的直链或支链烃基，如例如乙烯基，2-丙烯基。术语"C2-6-炔基"，单独或与其它基团组合，是指具有2至6个碳原子的包含三键的直链或支链烃基，如例如乙炔基，2-丙炔基。术语"C。—6亚烷基"是指一个键或1至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。C。亚垸基是指一个键。术语"芳基"，单独或与其它基团组合，是指苯基或萘基，优选苯基。术语"杂环基"，单独或与其它基团组合，是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一个或两个环原子是选自N,O,或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。术语"杂芳基"是指具有至少一个芳环的5至12个环原子的单-或二-环基团，其含有一个、两个、或三个选自N，O和S的环杂原子，其余环原子是C。优选地，杂芳基的连接点将在芳环上。术语"任选取代的芳基"，"任选取代的杂芳基"，"任选取代的杂环基"和"任选取代的c3.7环烷基"分别是指任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基和C3.7环烷基卤素，硝基，氰基,氨基，CL6烷基，C2—6链烯基，C2-6炔基，羟基，C,—6烷氧基，单-或二-C,—6垸基取代的氨基和杂烷基。以上给出定义的这些化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那扭。式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。该药用盐的实例有式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语"药用盐"是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可以进一步与碱形成盐。这些盐的实例有碱金属盐，碱土金属盐和铵盐，如例如Na-,K-,Ca-和三甲铵盐。术语"药用盐"还指这些盐。优选上述酸加成盐。"任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情况可能但不必须发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，"任选被垸基取代的芳基"是指垸基可以但不必须存在，并且该描述包括其中芳基被烷基取代的情形和其中芳基没有被烷基取代的情况。"药用赋形剂"是指用于制备药物组合物的、通常安全的、非毒性的和在生物学和其它方面都不是不合需要的赋形剂，并且包括对于兽医应用合人类药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的"药用赋形剂"包括一种和超过一种该赋形剂。具有相同分子式但是在它们原子的键合性质和顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物被称为"异构体"。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为"立体异构体，，。彼此非镜像的立体异构体被称为"非对映异构体"，而非可重叠的镜像立体异构体被称为"对映体"。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同基团键合，一对对映体是可能的。对映体可以通过它的不对称中心的绝对构型来表征并且通过CahnIngold和Prelog的R-和S-排序法则描述，或者通过其中分子使偏振光平面旋转的方式描述并且命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映体的混合物被称为"外消旋混合物"。式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指出，说明书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名意欲包括其两种单独的对映体和混合物，外消旋的或其它，以及单独的差向异构体及其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域公知(参见"高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry)"的第4章中的讨论，第4版J.March,JohnWiley&Sons,纽约，1992)。尽管以上描述了本发明的最广泛定义，优选某些式(I)的化合物。i)一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R3是Cl6綜基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳基dV烷基或任选取代的杂芳基Cw烷基。ii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R3是QV烷基；苯基Cl6院基；任选地被1至3个氟原子取代的苯基；或任选地被1至3个氟原子取代的杂芳基，其中杂芳基是5或6个环原子的单环芳族基团，含有一个或两个环氮原子或一个环硫原子。iii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中W是苯基。iv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中W是Cw垸基，-(0).6亚烷基)"NR，R，，，其中R，和R"独立地选自下列组成的组氢,cl6垸基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳基磺酰基和任选取代的杂芳基磺酰基，或-(0).6亚烷基)"OR，，其中R'是氢或cl6烷基羰基。v)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R1是C,.6烷基,-(C2-6亚垸基;HNR，R",其中R，和R"独立地选自下列组成的组氢，乙酰基，芳基羰基，其中芳基被一个或两个全氟甲基任选取代，和芳基磺酰基，或-(C2—6亚烷基)-OR，，其中R'是氢或乙酰基。Vi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R1是2-氨基乙基,2-乙酰基氨基乙基,2-乙酰基氨基-2,2-二甲基乙基,甲基，异丙基或2-羟基乙基。vii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中RR"和R"独立地为氢，卤素,C.l6烷基或C,.6烷氧基。viii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R2"中的两个是氢，并且另一个是氢，卤素，C,-6烷基或C卜6烷氧基。bc)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是氢，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。x)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R2,R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是在吲哚环的5或6位上并且选自下组氢，氯，氟，甲基和乙基。xi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中W是氢。xii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R4是氢，Cl6焼基，任选取代的C3.7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C3.7环烷基C,.6烷基或任选取代的芳基d.6垸基，并且R5是氢或C^垸基；或114和115与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3.7环烷基环。xiii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-CHr。xiv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-CH2-，R、是苯基并且RS是氢。xv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R'是氢或Cw烷基。xvi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R'是氢或甲基,R4是异丙基并且RS是氢。xvii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-O-。XViii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-0-,W是氢，苯基，C,—6垸基，任选取代的C3.7环垸基CL6烷基或任选取代的芳基d.6烷基并且RS是氢或Ct.6垸基；或W和RS与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环。xix)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物,其中A是-0-,W是苯基,苄基，异丁基,2-环己基乙基或苯乙基并且RS是氢或甲基。xx)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中W是C,-6垸基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳基d.6烷基或任选取代的杂芳基d.6垸基，优选地^是(:,.6烷基，任选地被1至3个氟原子取代的苯基，任选地被1至3个氟原子取代的杂芳基，其中杂芳基是5或6个环原子的单环芳族基团，含有一个或两个环氮原子，或苯基Cw烷基，特别是苯基；R1是C,.6烷基,-(Co.6亚烷基》NR，R"，其中R，和R"独立地选自下列组成的组氢,CL6烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳基磺酰基和任选取代的杂芳基磺酰基或"(Q).6亚烷基—OR，，其中R，是氢或Cw烷基羰基，优选地R'是6烷基,-(<:2.6亚垸基>^11，11",其中R，和R"独立地选自下列组成的组氢,乙酰基，芳基羰基，其中芳基被一个或两个全氟甲基任选取代，和芳基磺酰基，或-(C2—6亚烷基—OR，，其中R，是氢或乙酰基，特别是2-氨基乙基，2-乙酰基氨基乙基，2-乙酰基氨基-2，2-二甲基乙基，甲基,异丙基或2-羟基乙基；R2,f和R"独立地为氢，卤素，C,-6垸基或C,.6垸氧基，优选地R2，R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是氢，卤氣C,-6烷基或d.6烷氧基更优选地R2,R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是氢，氯,氟，甲基，乙基或甲氧基，特别是R2,R2'和R2"中的两个是氢，并且另一个在吲哚环的5或6位上并且选自下组氢，氯，氟，甲基和乙基；R6是氢；R4是氢，d-6烷基，任选取代的C3.7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的C3-7环垸基d-6烷基或任选取代的芳基d.6烷基；R5是氢或Cw垸基；或W和RS与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3_7环烷基环。xxi)—种优选的组xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-CHp当A是-CH2-时，优选地W是苯基并且RS是氢。xxii)另一种优选的组xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-NR'-，其中R'是氢或CL6烷基，优选地氢或甲基。当A是-NR'-时，其中R'是氢或甲基，优选地R"是异丙基并且RS是氢。xxiii)另一种优选的组xx)的化合物是式(I)的化合物，其中A是-O-。当A是-O-时，优选地W是氢，苯基，C,—6烷基，任选取代的C3.7环烷基C卜6烷基或任选取代的芳基C^垸基并且尺5是氢或Cw烷基；或W和R5，与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3.7环垸基环。当A是-O-时，更优选地W是苯基，苄基，异丁基,2-环己基乙基或苯乙基并且RS是氢或甲基。xxiv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-CH2-，-O-或-NR'-，其中R'是氢或C,—6烷基。xxv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A是-NR'-,其中R，和R4形成C2.5亚烷基。xxvi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其为3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-甲基-lH』引哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-l-甲基-1,5-二氢-口比咯-2-酮，4-羟基-5-异丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-l,5-二氢-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-异丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]l羟基-5-异丙基-l,5陽二氢-P比咯-2-酮，N-(2-(2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-1H-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，5-苄基-3-([6-氟-3-(2-羟基-乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基}-4-羟基-5H-呋喃-2-酮，3-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基卜5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮；与乙酸的盐，5-苄基-3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5H-呋喃-2-酮，(2-{6-氟-2-[(4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，(2-{2-[(4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-[2-(2-([5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基-甲基}-6-氟-1&吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，N-(2-(2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-(2-{5-乙基-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-1H-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，>^(2-{2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-5-甲基-1&n引哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，2-([3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基)-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮或N-(2,-氯-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH』引哚-3-基}-1,1-二甲基-乙基)-乙酰胺。例如，通过下述一般合成方法可以制备本发明的化合物。一般合成方法縮略语DMSO:二甲亚砜LDA:二异丙基氨基化锂THF:四氢呋喃I)按照下列反应路线1可以制备式(I)化合物:反应路线l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>A,R',R2,R2'，R2",R3,R4,R5和R6如上定义。在溶剂如CH3CN或酸中、在20-100。C范围内的温度下、优选地在70。C下1-20小时可以将插烯酸III，醛IV和吲哚V偶联为插烯酸I，所述酸如含碳酸，例如甲酸或优选地乙酸。II)-i)按照下列反应路线2可以制备式III的原材料(八=0):反应路线2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R4和R5如上定义。醛或酮VI可以与3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酉旨(Miyata,Okiko;Schmidt,RichardR.;AngewandteChemie(1982),94(8),651-2)在溶剂中在碱的存在下，在-IOO°C至-50°C、优选地在-80°C下反应，以获得特窗酸甲酯II(A=0)，其中所述溶剂如二乙醚或THF，所述碱如二异丙基氨基化锂。用强无机酸在水和乙酸中，在20。C至100。C范围内的温度下、优选地在40°C下可以完成II(A=O)中甲氧基的裂解，获得特窗酸III(A=0)，所述强无机酸如HI，HBr或HCl，优选地HBr。II)-ii)如Hofheinz,Werner等，HelveticaChimicaActa(1977),60(2),660-9或Hilpert，Hans等，US.专利申请公开(2005),US2005119329所述，按照下列反应路线3可以制备式III的原材料(A^NH或A二N-Q—6垸基)反应路线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>氨基酸甲酯VII可以与氯羰基-乙酸乙酯在溶剂中在碱的存在下、在o°C至60°C范围内的温度下，优选地在22°C下反应，获得丙二酰胺VIII(A二NH或A二N-C,.6烷基)，所述溶剂如二乙醚，THF或优选地二氯甲垸，所述碱如烷基胺，优选地三乙胺。丙二酰胺VIII的环化可以用强碱在溶剂中、在0°C-60°C范围内的温度下，优选地在22°C下进行，获得tetmmic酸衍生物IX(A=NH或A=N-d—6烷基)，所述强碱例如叔戊醇钠(sodiumt-amylate)，叔丁醇钾或优选地六甲基二硅基胺基钾(potassiumhexamethyldisilazide)，所述溶剂如二乙醚，THF，苯或优选地甲苯。Tetmmic酸衍生物IX的脱羧化可以在弱和强酸的存在下，在22°C至100。C下、优选地在80。C下完成，获得tetramic酸衍生物m(A-NH或A-N-C,.6烷基)，其中所述弱和强酸如乙酸和三氟乙酸。II)-iii)式III(A=CH2)的原材料可以按照Nguyen,HanhNho等，美国化学协会杂志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)(2003)，125(39),11818-11819或Hamer,NeilK.等，四面体通信(TetrahedronLetters)(1986),27(19),2167-8制备。II)-iv)式III的原材料也可以按照下列参考文献制备11)Hofheinz，Werner等，HelveticaChimicaActa(1977),60(2)，660-9,;12)Galeotti,Nathalie等，有机化学杂志(JournalofOrganicChemistry)(1993),58(20),5370-6.;13)Hilpert,Hans等，U.S.专利申请公开(2005)，US2005119329.;14)Krepski，LarryR.等，四面体通信(TetrahedronLetters)(1985)，26(8)，981-4.;15)Compain,Philippe等，Synlett(1994)，(11),943-5.;16)Nguyen,HanhNho等，美国化学协会杂志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)(2003),125(39),11818-11819.;17)Hamer,NeilK.等，四面体通信(TetrahedronLetters)(1986),27(19),2167-8.18)Matsuo，Keizo等，化学&药物学报(Chemical&PharmaceuticalBulletin)(1984),32(9),3724-9.19)Mizuno，Hatsuhiko等，化学&药物学报(Chemical&PharmaceuticalBulletin)(1975)，23(3),527-37,III)式IV的原材料全都是可商购的。IV)式V的式V可商购或者它们可以按照下列参考文献制备1)Ho，BengT.等，药物化学杂志(JournalofMedicinalChemistry)(1971)，4(6)。；2)Hasegawa,Masakazu等，杂环(Heterocycles)(1999),51(12),2815-2821.;3)Contour-Gal固,Marie-Odile,等，生物有机&药物化学学报(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)(2005)，5(15),3555-3559.;4)Khalil,EhabM.等，生物化学杂志(JournalofBiologicalChemistry)(1998),273(46),30321-30327.;5)Nenajdenko,ValentineG.等，四面体(Tetrahedron)(2004),60(51),11719-11724;6)Cheve,Gwenael等，药物化学研究(MedicinalChemistryResearch)(2002),11(7)，361-379.;7)Mor,Marco等，药物化学研究(MedicinalChemistryResearch)(1998),41(20),3831-3844，；8)Heath-Brown,B.等，化学协会杂志(JoumaloftheChemicalSociety),摘要(1965)，(Dec.),7165-78.;9)Bastian,JolieAnne等，W.O.专利申请公开(2003),WO2003016307.;10)D.Nagarathnam等，合成通ifl(SyntheticCommunications)(1993)23(14),2011—2017,20)Hengartner,Urs等，有机化学杂志(JoumalofOrganicChemistry)(1979),44(22),3741-7.21)Yang，Shyh-Chyun等，印度化学杂志(IndianJournalofChemistry),部分B:包括医药化学的有机化学(OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry)(1999),38B(8),897-904.22)Tsuchiya,Michihiro等，国际专利申请，WO8200032(1982)。23)Pfister,JurgR.等，US专利申请US5436264(1995)。如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。这些化合物因此抑制血管紧张素II，内皮縮血管肽,TGFb，111,SCF,胶原酶的活化和蛋白质如凝血酶,FN,APOA1,2的降解。它们因此可以用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病，如变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血(criticallimbischemia),易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。预防和/或治疗变应性、炎性或纤维变性疾病，特别是动脉粥样化血栓形成或哮喘，是优选的适应症。本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用赋形剂。本发明同样包括如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防变应性、炎性和/或纤维变性疾病的治疗活性物质，具体地作为用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。本发明还涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗变应性、炎性和/或纤维变性疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。该药物包含如上所述的化合物。本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体以及用于制备该中间体的方法。本发明化合物对糜蛋白酶的抑制可以通过下文所述的肽底物测定来证明。对于糜蛋白酶的底物，选择含有4氨基酸肽AAPF作为胰凝乳蛋白酶样化合物的标准底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素];LockhartBE,等，"重组人肥大细胞糜蛋白酶一种在毕赤酵母(Pichiapastoris)中表达和纯化高活性酶的改进方法."生物技术应用生物化学(历otec/mo/々;/说bc/zew)。作为中间出版物，2004年5月26日作为原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95°/。的纯度合成该肽)。从Calbiochem(Merck生物科学，圣地亚哥，加利福尼亚，USA)获得从人皮肤肥大细胞纯化的糜蛋白酶。该测定缓冲液是0.15MNaCl，0.05M，TrisHC1,0.05%CHAPS(3-[(3-胆(Chol)酰氨基丙基)-二甲基胺基]-l-丙垸磺酸盐)，O.lmg/ml肝素(肝素钠，Sigma,猪肠粘膜)，0.02mMAAPF-底物，lnM糜蛋白酶，pH7.4。该测定在96-孔板(PackardOptiplate)中进行，室温下使用0.05ml体积。通过来自从底物释放的游离7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激发/发射)下荧光增加的初始速率来指示糜蛋白酶活性。在与糜蛋白酶在室温下在没有AAPF-底物的测定缓冲液中预温育30分钟后读取抑制性化合物的抑制活性。然后通过加入指示浓度的AAPF-底物来开始本发明活性化合物的IC50值优选地总计约(1000)至(1)nM,特别是约(30)至(l)nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>細列675实施例7215实施例792式(I)化合物和/或它们的药用盐^T以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们可以例如如下施用例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口施用，例如以栓剂的形式直肠施用，例如以注射液或混悬剂或输注液形式肠胃外施用，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。药物制剂的生产可以以本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐、任选地与其它治疗上有价值的物质组合，与适当的非毒性的、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常用药物辅剂(如果需要)一起制成盖仑制剂给药形式。适当的载体物质不仅有无机载体物质，也有有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的适当的载体物质有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适当的载体物质例如有水，多元醇，蔗糖，转化糖。用于注射液的适当的载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。考虑常规的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。取决于待控制的疾病，患者的年龄和个体状况和给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽范围内改变，并且当然可以在每个具体病例中适合于个体要求。对于成人患者，考虑约1至1000mg、特别是约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以以一个或数个日剂量单位，例如以.l至3个日剂量单位施用所述化合物。药物制剂便利地含有约1-500mg,优选地1-100mg的式(I)化合物。下列实施例用于更详细地举例说明本发明。然而，它们不意欲以任何方式限制其范围。一般方法A:制备特窗酸甲酯II(A二O)向20ml的LDA(2M，在THF中)和130ml的THF的溶液在-95。C至-IOO。C下在1分钟内加入5.47g的3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯在4.5ml的THF中的溶液，在相同温度下继续搅拌5分钟，接着在2分钟内加入预冷却的(-78。C)乙醛(33mmol)在4.5ml的THF中的溶液，在-100。C持续搅拌30分钟和在-78。C搅拌1小时。将该冷溶液倒在130ml的冰水上，用6.5ml的HC1水溶液(37。/。)将pH调节至4，分离各层。将水层用二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物在硅胶(正庚烷/AcOEt,不同比率)上色谱分离，获得特窗酸甲酯II(A-O)。一般方法B:制备特窗酸III(A二O)将特窗酸甲酯II(A=0,10mmol)和15ml的HC1水溶液(37%)的混合物在40°C搅拌直至反应完成。将悬浮液过滤和用冰冷的水洗涤残余物并干燥。将油性反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用AcOEt/己垸研制或用二氯甲烷/MeOH(不同比率)色谱分离，获得特窗酸111(八=0)。一般方法C:制备tetramic酸III(A=NH或A=N-C^烷基)向氨基酸甲酯VII(A=NH2或A=N(H)(CL6垸基)，18mmol)在二氯甲烷(60ml)中的混合物在0。C顺序加入三乙胺(56mmol)和氯羰基-乙酸乙酯(21.5mmol)，持续搅拌过夜。过滤悬浮液，蒸发滤液，将残余物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥，蒸发，将残余物在硅胶上色谱分离，使用环己烷/乙酸乙酯(2:l)，获得丙二酰胺VIII(A二NH或A=N-C,—6垸基)。将丙二酰胺VIII(A=NH或A=N-d-6垸基，7mmol)在甲苯(12ml)中的混合物在22°C用六甲基二硅基胺基钾在THF中的溶液(0.9M,7mmol)处理，持续搅拌1-16小时。将悬浮液过滤和将残余物干燥，获得tetramic酸衍生物IX(A=NH或A=N-C6烷基)。将tetramic酸衍生物IX(A=NH或A=N-C^烷基，7mmol)在乙酸(40ml)和三氟乙酸(4ml)中的混合物加热至回流1-5小时。将混合物蒸发和在硅胶上将残余物色谱分离，使用二乙醚获得tetramic酸III(A=NH或A二N-C,—6烷基)。实施例A制备4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮Al.使用一般方法A,苯乙酮与3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯反应，获得外消旋-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，为无色固体。MS:204.1([M]+)。A2.在ChiralpackAD上使用正庚烷/乙醇9:l分离外消旋-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-51€-呋喃-2-酮(0.50g)，获得(S)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(0.24g，为较快洗脱峰)和作为较慢洗脱峰的(11)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(0.24g)。A3.使用一般方法B,将(S)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮水解，获得(S)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，为无色固体。MS:190.2([M]+)。[a]365nm:-420.4°(1%,CHC13)。A4.使用一般方法B,将(R)-4-甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮水解，获得(R)-4—羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，为无色固体。MS:190.2([M]+)。[a]365nm:+441.5。(1%，CHC13)。实施例B制备外消旋-5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-5H-呋喃-2-酮Bl.使用一般方法A，将环己烷丙醛(Stratakis,Manolis等，有机化学杂志(JournalofOrganicChemistry)(2002)，67(25),8758-8763)与3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯反应，获得外消旋-5-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，为无色固体。MS:225.2([M+H]+)。B2.使用一般方法B,将外消旋-5-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮水解，获得外消旋-5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-5H-呋喃-2-酮，为棕色固体。MS:211.1([M+H]+)。实施例C制备外消旋-1-羟基-^-甲基-5，6，7，7^四氢-pyrrolizin-3-酮使用一般方法C,将外消旋-2-甲基-吡咯垸-2-羧酸甲酯转化为标题化合物，为黄色固体。MS:154.3([M+H]+)。实施例D制备(R)-5-节基-4-羟基-5-甲基l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法C,将(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯转化为标题化合物，其作为白色固体获得。MS:204.1([M+H]+)。实施例E制备(R)-4-羟基-5-异丙基-5-甲基-l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法C,将(R)-2-氨基-2,3-二甲基-丁酸甲酯转化为标题化合物，其作为白色固体获得。MS:156.3([M+H]+)。实施例F制备(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法C,将(R)-2-氨基-2-苯基-丙酸甲酯转化为标题化合物[Lit.19]，其作为无色油获得。MS:190.3([M+H]+)。[a]365nm:+360.9。(c=1%,CHC13)。一般方法D:插烯酸III，醛IV和吲哚V的偶联将所述插烯酸(1mmol)，所述醛(1.3mmol)和所述吲哚(lmmol)在乙酸(2ml)中的溶液在70。C搅拌16小时。将悬浮液过滤和用MeOH/Et20(1:10)洗涤残余物。如果没有沉淀出现，将溶液在制备HPLC(RP-18,CH3CN/H20，梯度)上纯化。实施例1^(2-{2画[(4-羟基-5-异丙基-2画氧代画2，5-二氢-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙萄-乙酰胺使用一般方法C,4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(文献(以下称为Lit.)ll)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:432.5([M+H]+)。实施例2N-(2-口-[(3-氟-苯基)-(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基)-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-妣咯-2-酮(Lit.11)与3-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:450.1([M+H]+)。实施例3N-(2-(2-[(4-氟-苯基)-(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基)-甲基j-lH』引哚-3-基卜乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用一般方法C,4-羟基-5-异丙基-l，5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.11)与4-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:450.3([M+H]+)。实施例4N-(2-口-[(3，5-二氟-苯基H4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基)-甲基-m-ti引哚-3-基r乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用一般方法C,4-羟基-5-异丙基-l，5-二氢-P比咯-2-酮(Lit.11)与3,5-二氟-苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙蜀-乙酰胺反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:468.0([M+H]+)。实施例5乙酸2-{2-(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-苯基-甲基-m-吲哚-3-基)-乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>使用一般方法C,4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.ll)与苯甲醛和2-(m-吲哚-3-基)-乙醇反应，获得标题化合物，为橙色泡沫。MS:433.3([M+H]+)。实施例64-羟基-3-{13-(2-羟基-乙基)-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-5-异丙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将乙酸2-{2-[(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2,5-二氢-1^吡咯-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基卜乙酯(40mg)和LiOH(8.5mg)在MeOH(0.5ml)中的溶液在22。C搅拌30分钟并蒸发。将残余物在0.1NHC1水溶液和AcOEt之间分配，将有机层干燥并蒸发。将残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(10:3)色谱分离，获得标题化合物，为橙色泡沫。MS:39U([M+H]+)。实施例7]\-(2-{2-[(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-苯甲酰胺使用一般方法C,将4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.ll)苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-苯甲酰胺反应，获得标题化合物，为灰色固体dMS:494.3([M+H]+)。实施例8^(2-{2-[(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-基)-苯基-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺8.1.制备N-[2-(lH-吲哚-3-基》乙基]-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺向2-(lH-吲哚-3-基)-乙胺(1.0g)在CH2C12中的溶液在22°C加入NEt3(1.74ml)和3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氯(1.24ml)，并在22。C持续搅拌16小时。将混合物用NaHC03水溶液和盐水洗涤，将有机层干燥并蒸发，获得标题化合物，为棕色固体。MS:401.3([M+H]+)。8.2.使用一般方法C，将4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-卩比咯-2-酮(Lit.11)与苯甲醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺反应，获得N-(2-(2-[(4-羟基-5-异丙基-2-氧代-2,5-二氢-lH-吡咯-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺，为红色固体。MS:630.2([M+H]十)。实施例9萘-2-磺酸(2-(2-[(4-羟基陽5-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基)-苯基國甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-酰胺使用一般方法C,将4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.ll)与苯甲醛和萘-2-磺斷2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-酰胺(Lit.l)反应，获得标题化合物，为橙色固体。MS:580.3([M+H]+)。实施例103-[(5-氟-3-甲基-111-卩引哚-2-基)-苯基甲基]-4-羟基-5-异丙基1，5-二氢-吡咯-2画酮使用一般方法C，将4-羟基-5-异丙基-l，5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.ll)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:377.1。实施例113-[(5-氟-3-甲基lH』引哚-2-基)-苯基-甲基-4-羟基-5-异丙基小甲基-l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法C，将4-羟基-5-异丙基-l-甲基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.12)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-m』引哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:391.3([M-H]-)。实施例124-羟基-5-异丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法C,将4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.ll)与苯甲醛和3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:361.0([M+H]+)。实施例133-[(5-氣-3-异丙基-lH』引哚-2-基)-苯基-甲基-4-羟基-5-异丙基-l，5二氢-吡咯-2-酮13丄类似于Lit.10制备5-氟-3-异丙基-lH-吲哚，为带棕色的油，MS:177.0(网+)。13.2.使用一般方法C,将4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Litll)与苯甲醛和5-氟-3-异丙基-lH-吲哚反应而获得3-[(5-氟-3-异丙基-旧-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮，为橙色固体。MS:405.2([M-町)。实施例14N-(2-口-[(4-羟基-l-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C,4-羟基-5H-呋喃-2-酮与苯甲醛和^[2-(旧-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为橙色泡沫。MS:391.1(1;M+H]+)。实施例15N画(2-(2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基j-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:481.0([M+H]+)。实施例16N-(2-(2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基l-6-氟-lH-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺16丄N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺向2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙胺(0.88g)和NEt3(2.27ml)在CH2C12(8ml)中的溶液加入乙酸酐(0.43ml)，在22。C持续搅拌1小时。将混合物用1NHC1水溶液洗涤，干燥和蒸发有机层。将残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(25:l)色谱分离，获得标题化合物，为淡黄色油。MS:219.1([M-H]—)。使用一般方法C，将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应而获得N-(2-(2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-lH-卩引哚-3-基!-乙基)-乙酰胺，为白色固体。MS:497.4([M-HD。实施例17豚(2-{2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基-5-氯-111-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(S-氯-lH-卩引哚-3-基)-乙萄-乙酰胺(Lit.2)反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:513.1([M-H]-)。实施例18和195-苄基-3-([6-氟-3-(2-羟基-乙基)4H-吲哚-2-基-苯基-甲基)-4-羟基-5H-呋喃-2-酮和乙酸2-{2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基卜6-氟-lH-卩引哚-3-基)-乙酯使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙醇(Lit.3)反应。通过HPLC分离混合物，获得第一种标题化合物，为淡棕色固体。MS:456.3([M-H]-)。第二级分含有第二种标题化合物，为橙色。MS:498.1([M-H]-)。实施例20N-(2-口-[l-(5-节基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-2-甲基-丙基I-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与2-甲基-丙醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:445.1([M-HD。N-(2-(2-[l-(5-节基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-3-甲基-丁基l-lH陽口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与3-甲基-丁醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应获得标题化合物，为黄色固体。MS:459.1([M-H]—)。实施例22^(2-{2-1-(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-戊基1-111-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与戊醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:459,3([M-H]-)。实施例23N-(2-(2-[l-(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-2-苯基-乙基HH-口引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯基-乙醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:493.0([M-H]-)。实施例24N-(2-口-[l-(5-节基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-3-苯基-丙基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与3-苯基-丙醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:507.2([M-H]-)。实施例25^(2-{2-(5-节基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与2-氟-苯甲醛和N-[2-(lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺)反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:497.3([M-H]-)。实施例263-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基卜苯基-甲基V5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮；与乙酸的盐使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.l"与苯甲醛和2-(6-氟-lH』引哚-3-基)-乙胺反应，获得标题化合物，为淡红色泡沬。MS:457.1([M+H]+)。实施例27N-(2-(2-[(5-节基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-]^甲基-乙酰胺P使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(lH』引哚-3-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺(Lit.4)反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:493.3([M-H]—)。实施例28^(2-{2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基-5-氟-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.5)反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:497.4([M-H]—)。实施例29^(2-{2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-l-甲基-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺29丄如实施例16.1所述，通过酰化由2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙胺制备N-[2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，获得淡绿色油，MS:217.4([M+H]+)。29.2.使用一般方法C,将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应而获得N-(2-{2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-1-甲基-1&吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，为红色固体。MS:493.3([M-H]-)。实施例30S-苄基-3-(5-氟-3-甲基-m-吲哚一2-基)-苯基-甲基卜4-羟基^H-呋喃A酮使用一般方法C，将5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应获得标题化合物，为无色固体。MS:426.1([M-町)。实施例31^(2-{6-氟-2-[(4-羟基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基1-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将4-羟基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:485.0([M+H]+)。实施例323-{[3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-4-羟基-5-苯基-511-呋喃-2-酮使用一般方法C,将4-羟基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)与苯甲醛和2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:453.3([M+H]+)。实施例33N-(2-(6-氟-2-[(4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH-吲哚-3-基l乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(实施例A2)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:499.5([M+H]+)。实施例34]\-(2-{2-1(4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将4-羟基-5-异丁基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:441.1([M+H]+)。实施例35乙酸2-(2-[(4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基HH』引哚-3-基}-乙酯使用一般方法C,将4-羟基-5-异丁基-5H-呋喃-2-酮(Lit.14)与苯甲醛和2-(lH-吲哚-3-基)-乙醇反应，获得标题化合物，为橙色固体。MS:448.1([M+H]+)。实施例36N-(2-(2-[(4-羟基-2-氧代-l-氧杂-螺4.5I癸-3-烯-3-基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将4-羟基-l-氧杂-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(Lit.15)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:459.1([M+H]+)。实施例37N-(2-(2-[(5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-lH-卩引哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将5-环己基甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-m-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡红色固体。MS:503.0([M-H]-)。实施例38N-[2-(2-([5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基-苯基-甲基)-6-氟-lH』引哚-3-基)-乙基-乙酰胺使用一般方法C，将5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(实施例B2)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡绿色固体。MS:517.2([M-H]-)。实施例39N-(2-{6-氟-2-[(4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将4-羟基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡红色圆体。MS:511.1([M-H]-)。实施例40N國[2-(6-氟-2-U4-羟基-2-氧代-5-(3-苯基-丙基)-2，5-二氢-呋喃-3-基-苯基-甲基卜lH-吲哚-3-基)-乙基卜乙酰胺p使用一般方法C,将4-羟基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为淡红色固体。MS:525.2([M-HD。实施例41N-(2-(2-(2-羟基-5-氧代-环戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将3-羟基-环戊-2-烯酮(Lit.16)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应获得标题化合物，为粉红色固体。MS:387.4([M-H]}实施例42N-(2-(2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺使用一般方法C，将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为粉红色固体。MS:465.0([M+H]+)。实施例43^(2-{6-氟-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基卜111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例18丄)反应，获得标题化合物，为粉红色固体。MS:483.5([M+H]+)。实施例44^(2-{2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-吡啶-2-基-甲基1-111-卩引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与吡啶-2-甲酸和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:466.3([M+H]+)。实施例45^(2-{2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-吡啶-3-基-甲基]-111-卩引哚-3-基)-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与吡啶-3-甲醛和N-[l(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:466.3([M+H]+)。实施例46N-(:H2-[p-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基HlH-咪唑斗基)-甲基-lH』引哚-3-基}-乙基)-乙醜胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与3H-咪唑-4-甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:455.0([M+H]+)。实施例47N-(2-口-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基HlH-咪唑-2-基)-甲基卜m-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与1H-咪唑-2-甲醛和N-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:455.0([M+H〗+)。实施例48N-(2-(5-乙基-2-(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(5-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.6)反应，获得标题化合物，为橙色固体。MS:493.4([M+H]+)。实施例492-([3-(2-氨基-乙基)-5-甲基lH-H引哚-2-萄-苯基-甲基卜3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和2-(5-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺反应，获得标题化合物，为橙色固体。MS:437.1([M+H]+)。实施例50''N-(2-(2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基l-5-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙萄-乙酰胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(5-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.7)反应，获得标题化合物，为橙色固体。MS:479.0([M+H]+)。实施例512-{3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基-苯基-甲基}-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮使用一般方法C，将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和2-(6-乙基-m-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:451.0([M+H]+)。实施例52N-(2-(6-乙基-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺52.1如实施例16.1所述，由2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙胺(Lit.8)制备N-[2-(6-乙基-lH』引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺。52.2.使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(6-乙基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应而获得N-(2-(6-乙基-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，为淡棕色固体。MS:493.1([M+H]+)。实施例532-{[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-6-氯-111』引哚-2-基-苯基-甲基}-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮使用一般方法C，将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙胺(类似于Lit.9制备)反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:485.4([M+H]+)。实施例54^(2-{6-氯-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基卜111-吲哚-3-基H，l-二甲基-乙萄-乙酰胺54丄通过如实施例16.1所述的酰化，由2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,1-二甲基-乙胺(类似于Lit.9制备)制备N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺。54.2.使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺反应而获得^(2-{6-氯-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111』引哚-3-基)-U-二甲基-乙基)-乙酰胺，为淡红色固体。MS:527.3([M+H]+)。实施例55H-(2-(6-氯-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(6-氯-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡红色固体。MS:529.3([M+H]+)。实施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>1^(2-{2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-6-甲氧基-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(6-甲氧基-lH-卩引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺(Lit.7)反应，获得标题化合物，为淡红色固体。MS:495.5([M+H]+)。实施例57N-(2-口-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基-5-甲氧基-lH』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用一般方法C,将3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和N-[2-(5-甲氧基-lH』引哚-3-基)-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡红色固体。MS:495.4([M+H]+)。实施例583-{[6-氟-3-(2-羟基-乙基)-111-吲哚-2-基卜苯基-甲基}-4-羟基-5-异丙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将外消旋-4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-卩比咯-2-酮(Lit.11)与苯甲醛和2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙醇反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:409.1([M+H]+)。实施例592-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基H-羟基-7a-甲基-5，6，7，7a-四氢-pyrrolizin-3-酮使用一般方法D,将外消旋-l-羟基-7a-甲基-5，6，7，7a-四氢-pyrrolizin-3-酮(实施例C)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为红色固体。MS:391.1([M+H]+)。实施例603-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基H-羟基-5，5-二甲基-l，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将外消旋-4-羟基-5，5-二甲基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(Lit.18)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:365.1([M+H]+)。实施例61(议)-5-节基-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基1-4-羟基-5-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将(R)-5-苄基-4-羟基-5-甲基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例D)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:441.1([M+H]+)。实施例62(R)-3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基l-4-羟基-5-异丙基-5-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-异丙基-5-甲基-l,5-二氢-P比咯-2-酮(实施例E)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为淡黄色固体。MS:393.1([M+H]+)。实施例63N-(2-[((R)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-基)-苯基-甲基H-甲基-lH』引哚-3-基甲基卜乙酰胺63.1.6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛月亏向6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛(0.96g,Lit.20)在乙醇(30ml)中的溶液在22°C下加入羟胺盐酸盐(0.46g)和乙酸钠(0.54g)，将混合物搅拌3小时。蒸发混合物，将反应用水和二氯甲烷/正庚烷(l:l)研制并干燥，获得标题化合物(0.96g)，为粉红色固体。MS:175.3([M+H]+)。63.2.C-(6-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲胺向6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛肟(0.66g)和NiCl26H20(0.97g)在甲醇(60ml)中的混合物在22°C分份加入硼氢化钠(3.04g)。将悬浮液过滤并蒸发滤液。将残余物在NH3水(l。/。)和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，并蒸发，获得粗制标题化合物，为黄色半固体(0.68g)。63.3.N-(6-甲基-1H-。引哚-3-基甲基)-乙酰胺向C-(6-甲基-lH-吲哚-3-基)-甲胺(0.24g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入乙酐(0.14ml)和吡啶(0.13ml)，在22。C持续搅拌20分钟。将混合物用HC1水溶液(1N)洗涤，干燥和蒸发有机层。将残余物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(70:l)色谱分离，获得标题化合物，为无色泡沫(0.15g)。MS:203.1([M+H]+)。63.4.使用一般方法D,将(11)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-1,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例F)与苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体。MS:478.4([M-H]-)。实施例64(议)-4-羟基-5-甲基-3-[(3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲萄-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5二氢-吡咯-2-酮(按照Lit.11准备，还参见Lit.19)与苯甲醛和3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为黄色泡沫。MS:409.2([M+H]+)。实施例65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(R)-3-[(3，5-二甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l，5國二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l，5二氢-吡咯-2-酮(按照Lit.11制备，还参见Lit.19)与苯甲醛和3,5-二甲基-lH-卩引哚(Lit.21)反应，获得标题化合物，为黄色泡沫。MS:423.3([M+H]+)。实施例66(议)-3-(3，6-二甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲萄-4-羟基-5-甲基-5-苯基-1氢-吡咯-2-酮使用一般方法D，将(11)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-1,5-二氢-口比咯-2-酮(按照Lit.11制备，还参见Lit.19)与苯甲醛和3,6-二甲基-1H』引哚(Lit.22)反应，获得标题化合物，为黄色泡沫。MS:423.3([M+H]+)。实施例67(议)-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羟基-5-甲基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮使用一般方法D，将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l，5二氢-吡咯-2-酮(按照Lit.11制备，还参见Lit.19)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为淡红色泡沫。MS:425.4([M-H]-)。实施例685-节基-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-噻吩-2-基-甲基1-4-羟基-511-呋喃-2-酮使用一般方法D,将外消旋-5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与噻吩-2-甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为红色固体。MS:434.3([M+H]+)。实施例695_节基_3_[(5_氟_3_甲基_111-吲哚-2-基)-噻吩-3-基-甲基1-4-羟基-511-呋喃画2-酮使用一般方法D,将外消旋-5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮(Lit.13)与噻吩-3-甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为无色固体。MS:434.3([M+H]+)。实施例70N-(2-(6-氯-2-[(4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH』引哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基)-乙酰胺70丄N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基]-乙酰胺如实施例63.3所述，将2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙胺(类似于Lit9制备)酰化，获得标题化合物，为棕色半固体。70.2.使用一般方法D，将外消旋-4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(按照实施例A3制备)与苯甲醛和N-[2-(6-氯-lH-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基]-乙酰胺制备，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:543.3([M+H]+)。实施例71N-(2-(5-氯-2-[(4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-m-吲哚-3-基)-l，l-二甲基-乙基)-乙酰胺7U.N-[2-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-l,l-二甲基-乙基]-乙酰胺如实施例63.3所述，将2-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-U-二甲基-乙胺(Lit.23)酰化，获得标题化合物，为无色固体。MS:263.1([M-H]-)。71.2.使用一般方法D，将外消旋-4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(按照实施例A3制备)与苯甲醛和N-[2-(5-氯-lH-吲哚-3-基H，l-二甲基-乙基]-乙酰胺反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:543.3([M+H]+)。实施例72N-{2-[((R)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基1_6_甲基-lH』引哚-3-基甲基}-乙酰胺使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-卩比咯-2-酮(实施例A4)与苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(来自实施例63.3)反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:479.4([M-H〗-)。实施例73]\-{2-((8)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基-6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基卜乙酰胺使用一般方法D，将(S)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例A3)与苯甲醛和N-(6-甲基-lH-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺(来自实施例63.3)反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:479.4([M-H]—)。实施例74(R)-4-羟基-5-甲基-3-(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜5-苯基-5H-呋喃-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例A4)与苯甲醛和3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:408.4([M-HD。实施例75(R)-3-(3，S二甲基-1H-吲哚-2-基)-苯基-甲基卜4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H画呋喃-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例A4)与苯甲醛和3,5-二甲基-lH-吲哚(Lit.21)反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:422.5([M-H]-)。实施例76(R)-3-[(3，6-二甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-吡咯-2-酮(实施例A4)与苯甲醛和3,6-二甲基-lH-吲哚(Lit.22)反应，获得标题化合物，为淡棕色固体。MS:422.4([M-H]-)。实施例77(议)-3-[(5-氟-3-甲基-111-吲哚-2-基)-苯基-甲基-4-羟基-5-甲基-5-苯基-511-呋喃-2-酮使用一般方法D,将(R)-4-羟基-5-甲基-5-苯基-l,5-二氢-P比咯-2-酮(实施例A4)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为黄色固体。MS:426.1([M-HD。实施例783-羟基-2-(3-甲基-lH-B引哚-2-萄-苯基甲基l-4-苯基-环戊-2-烯酮使用一般方法D,将外消旋-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和3-甲基-lH-吲哚反应，获得标题化合物，为红色固体。MS:394.1([M+H]+)。实施例792-(5-氟-3-甲基-m-卩引哚-2-基)-苯基-甲基-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮使用一般方法D,将外消旋-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮(Lit.17)与苯甲醛和5-氟-3-甲基-lH』引哚反应，获得标题化合物，为红色固体。MS:412.0([M+H]+)。实施例A含有下列组分的薄膜包衣片剂可以以常规方式制备组分每片核式oo的化合物10.0mg200.0mg微晶纤维素".5mg43.5mg无水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羟乙酸钠12.5mg17.0mg硬脂酸镁.1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化铁(Ironoxyde)(黄)0.8mg1.6mg二氧化钛0.8mg1.6mg将活性成分筛分和与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将该颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，并压制，获得分别为120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。实施例B可以以常规方式制备含有下列组分的胶囊组分每胶囊式(I)的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg61将各组分筛分和混合，并装填到2号胶囊中。实施例c注射液可以具有下列组成:式①的化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水3.0mg150.0mg适量调节至pH5.0添加至1.0ml将活性组分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入残余量的水将体积调节至l.Oml。将溶液过滤，使用适当的过量装入小瓶中并灭菌。实施例D可以以常规方式制备含有下列组分的软明胶胶囊胶囊内容物式(I)的化合物黄蜡氢化大豆油部分氢化植物油大豆油胶囊内容物的重]5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg明胶胶囊明胶甘油85%Karion83二氧化钛氧化铁黄75.0mg32.0mg8.0mg(干物质)0.4mg1.1mg将活性组分溶解在其它组分的温热熔融体中，将混合物过滤到适当大小的软明胶胶囊中。将过滤的软明胶胶囊按照通常步骤处理。实施例E可以以常规方式制备含有下列组分的小药囊式(I)的化合物50.0mg乳糖，细粉1015.0mg微晶纤维素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纤维素钠14.0mg聚乙烯吡咯垸酮K3010.0mg硬脂酸镁10.0mg调味添加剂1.0mg将活性组分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将该颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并过滤到小药囊中。权利要求1.式(I)的化合物其中A是-CH2-，-O-或-NR’-，其中R’是氢或C1-6烷基，或R’和R4形成C2-5亚烷基；R1是氢，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，杂烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亚烷基)-NR’R”，其中R’和R”独立地选自下列组成的组氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任选取代的C3-7环烷基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的杂环基羰基，C1-6烷基磺酰基，任选取代的C3-7环烷基磺酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的杂芳基磺酰基和任选取代的杂环基磺酰基，或-(C0-6亚烷基)-OR’，其中R’是氢，C1-6烷基，杂烷基，甲酰基或C1-6烷基羰基；R2，R2’和R2”独立地为氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基或C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基-C1-6烷基，任选取代的芳基-C1-6烷基，任选取代的杂芳基-C1-6烷基或任选取代的杂环基-C1-6烷基；R4是氢，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，杂烷基，羟基，C1-6烷氧基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的C3-7环烷基-C1-6烷基，任选取代的芳基-C1-6烷基，任选取代的杂芳基-C1-6烷基或任选取代的杂环基-C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；或R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3-7环烷基环或任选取代的杂环基环；R6是氢或C1-6烷基；及其前药和药用盐；其中术语“杂烷基”是指被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自下组硝基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂芳基”是指5至12个环原子的具有至少一个芳环的单环或二环，所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O、和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是所述杂芳基基团的连接点将在芳环上；术语“杂环基”是指3至8个环原子的非芳族单-或二-环基团，其中一或两个环原子是选自N、O、或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C；术语“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环基”和“任选取代的C3-7环烷基”分别是指任选被一个或多个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基和C3-7环烷基，所述取代基独立地选自以下组成的组卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羟基，C1-6烷氧基，单-或二-C1-6烷基取代的氨基和杂烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中W是C,-6烷基，任选取代的芳基,任选取代的杂芳基，任选取代的芳基C,-6烷基或任选取代的杂芳基C,—6烷基。3.根据权利要求1和2任一项的化合物，其中R是C,-6烷基；苯基Cl6焼基；任选地被1至3个氟原子取代的苯基；或任选地被1至3个氟原子取代的杂芳基，其中杂芳基是5或6个环原子的单环芳族基团，含有一个或两个环氮原子或一个环硫原子。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是苯基。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是C,.6烷基,-(Q).6亚垸基)-NR，R",其中R'和R"独立地选自下列组成的组氢，C^垸基羰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳基磺酰基和任选取代的杂芳基磺酰基，或-(0)_6亚烷基)~011，，其中R，是氢或d-6烷基羰基。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1是d-6垸基，-(C2-6亚烷基》NR，R"，其中R'和R，，独立地选自由氢，乙酰基，芳基羰基，其中芳基任选被一个或两个全氟甲基取代，和芳基磺酰基组成的组，或-(Cw亚烷基)-OR',其中R，是氢或乙酰基。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1是2-氨基乙基,2-乙酰基氨基乙基,2-乙酰基氨基-2,2-二甲基乙基，甲基，异丙基或2-羟基乙基。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2,R"和R"独立地为氢，卤素，CL6烷基或C,-6垸氧基。9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R2,R2'和R"'中的两个是氢，并且另一个是氢，卤素，C,-6垸基或C"6垸氧基。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R2，R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是氢，氯，氟，甲基，乙基或甲氧基。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R2，R2'和R"中的两个是氢，并且另一个是在吲哚环的5或6位上和选自下组氢，氯，氟，甲基和乙基。12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R6是氢。13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R"是氢，Cw垸基，任选取代的C3.7环烷基，任选取代的芳基，任选取代的Cw环烷基d-6垸基或任选取代的芳基CL6烷基，和RS是氢或Cw烷基；或114和RS与它们连接的碳原子一起形成任选取代的C3.7环烷基环。14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中A是-CHr。15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中A是-CH2-,I^是苯基并且R/是氢。16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中A是-NR，-,其中R'是氢或C"烷基。17.根据权利要求l至13和16中任一项的化合物，其中A是-NR，-,其中R'是氢或甲基,R4是异丙基并且RS是氢。18.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中A是-O-。19.根据权利要求1至13和18中任一项的化合物，其中A是-O-，R4是氢，笨基,Cl6院基，任选取代的C3—7环烷基Cw烷基或任选取代的芳基cl6烷基并且rs是氢或cl6垸基；或R4和RS与它们连接的碳原子一起形成任选取代的Cw环烷基环。20.根据权利要求1至13、18和19中任一项的化合物，其中A是-O-，R4是苯基，苄基，异丁基,2-环己基乙基或苯乙基并且RS是氢或甲基。21.根据权利要求1的化合物，其为3-[(5-氟-3-甲基-旧-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-1,5-二氢-吡咯-2-酮，3-[(5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-l-甲基-1,5-二氢-口比咯-2-酮，4-羟基-5-异丙基-3-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-l，5-二氢-P比咯-2-酮，3-[(5-氟-3-异丙基-lH-吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5-异丙基-l,5-二氢-吡咯-2-酮，N-(2-(2-[(5-苄基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-6-氟-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，5-苄基-3-U6-氟-3-(2-羟基-乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基卜4-羟基-5&呋喃-2-酮，3-([3-(2-氨基-乙基)-6-氟-lH-吲哚-2-基]-苯基-甲基)-5-苄基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮；与乙酸的盐，5-苄基-3-[(5-氟-3-甲基-1&吲哚-2-基)-苯基-甲基]-4-羟基-5&呋喃-2-5\酮，(2-{6-氟-2-[(4-羟基-5-甲基-2-氧代-5-苯基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，(2-{2-[(4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2,5-二氢』夫喃-3-基)-苯基-甲基]』引哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，N-[2-(2-([5-(2-环己基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基-甲基卜6-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-乙酰胺，N-(2-(6-氟-2-[(4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基)-乙基)-乙酰胺，N-(2-(2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺，N-(2,-氟-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，1(2-{5-乙基-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-111-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，1(2-{2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-1-烯基)-苯基-甲基]-5-甲基-1&吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺，2-{[3-(2-氨基-乙基)-6-乙基-111-吲哚-2-基]-苯基-甲基}-3-羟基-4-苯基-环戊-2-烯酮或N-(2-(6-氯-2-[(2-羟基-5-氧代-3-苯基-环戊-l-烯基)-苯基-甲基]-lH-吲哚-3-基}-1,1-二甲基-乙基)-乙酰胺。22.—种制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤式(III)的化合物式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和式(v)的化合物偶联，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A,R',r2,r2',r2",R3,r4,R5和r6如权利要求l中所定义。23.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项的化合物和药用赋形剂。24.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。25.根据权利要求1至21中任一项的化合物,其用作治疗和/或预防变应性、炎性或纤维变性疾病的治疗活性物质。26.根据权利要求1至21中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗变应性、炎性或纤维变性疾病。27.根据权利要求26的用途，其中所述疾病是变态反应，哮喘，外周动脉阻塞性疾病，严重肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注损伤，中风，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激疾病，局限性回肠炎，动脉粥样化血栓形成或在糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡。28.特别是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法如上定义的本发明。全文摘要本发明涉及新的式(I)的插烯酸衍生物及其生理上可接受的盐，其中A和R¹至R⁶如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制糜蛋白酶和可以用作药物。文档编号C07D403/06GK101321749SQ200680044998公开日2008年12月10日申请日期2006年11月22日优先权日2005年12月1日发明者哈拉尔德·莫塞,戴维·班纳,汉斯·希尔珀特,贝恩德·库恩申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司