专利名称：阿立哌唑的合成新方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的是抗精神病药物——阿立哌唑(Aripiprazole)的合成新 方法。阿立哌唑，7-{4， -〔4' ， -(2， ， ， ，3， ， ， -二氯苯基)-l,，-哌嗪〕丁氧基}-3，4-二氢-2 (1H)-喹诺酮的结构式为阿立哌唑属于非典型抗精神病药，用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和双极情感性精 神障碍，由日本Otsuka制药公司研制。阿立哌唑已于2002年再美国上市，用于治疗精神分 裂症。根据中国专利申请CN1450056A，该申请涉及的制备阿立哌唑的方法反应时间长、收率 不高、后处理烦琐，并且要用到氯仿这种毒性较大的溶剂，不利于工业化生产。国内近期对 阿立哌唑的研究较多，其中中国专利申请CN1304373C公开了一种阿立哌唑的合成新方法。但 在该发明的最后一步使用了F-C烷基化反应，反应条件剧烈，且使用大量三氯化铝。为了克服上述阿立哌唑制备方法的缺点，本发明提供一种阿立哌唑的合成新方法。该方 法使用的溶剂毒性较小，反应时间短，条件温和，操作简单，满足工业化大生产的需要。本发明一方面提供了一种阿立哌唑的合成新方法，该方法使用的溶剂毒性较小，反应时间背景技术发明内容短，条件温和，操作简单，满足工业化大生产的需要；另一方面本发明提供该制备方法中的关键中间体式(m)化合物6-[4' -[4'' - (2"' ，3'" -二氯苯基)-r'-哌嗪]-丁氧基]-i-茚肟，其结构式为NOH(m)作为本发明的阿立哌唑的合成新方法，其具体技术方案为，以6-羟基-l-茚酮为起始原 料，通过贝克曼重排制备阿立哌唑。合成路线如下具体步骤为步骤一，6_羟基-1-茚酮和1， 4-二溴丁垸在有机溶剂和碱存在下进行反应，制得式(I ) 化合物；0 ( I )步骤二，式(I )化合物和1- (2' ,3') -二氯苯基哌嗪在有机溶剂、碱和催化剂存在 下进行反应，制得式(II )化合物其中催化剂选自KI或NaI;步骤三，式(II)化合物和盐酸羟胺、三水合醋酸钠在有机溶剂中反应制得式(in)化合物其中有机溶剂选自含水甲醇或乙醇；步骤四，式(in)化合物在五氯化磷催化下经贝克曼重排得到阿立哌唑。步骤一、步骤二中所述的有机溶剂可以选自乙醇、乙腈或丙酮，碱可以是无机碱，如K2C03、 Na2C03、 K0H、 NaOH，也可以是有机碱，如三乙胺、吡啶；步骤三中甲醇或乙醇的含水量可以 为5%~30%，优选含水量为10%;步骤四中贝克曼重排反应温度优选为0'C 3(TC。作为本发明的另一方面，本发明提供了上述制备方法的关键中间体式(m)化合物6-[4'-[4〃 - (2'" ，3'" -二氯苯基)-哌嗪]-丁氧基]-l-茚肟，结构如下式熔点173-174。C，核磁共振氢谱^ NMR (300 MHz， CDC13) S 1.77 1.86 (br， 4H)， 2.56 (t， J二7.4Hz， 2H)' 2.74 (br, 4H)， 2.96 2.97 (br, 4H)， 3.13 (m， 4H), 4.00 (t, J=5.8Hz， 2H), 6.90 6.93 (m， 1H), 6.95 6.98 (m, 1H), 7.11 7.20 (m， 4H)， 8.12 (br， 1H).隨 (m)本发明的有益效果为本发明以6-羟基-1-茚酮为起始原料，最终经贝克曼重排得到阿 立哌唑。贝克曼重排较F-C垸基化反应更易进行，且每一步反应速度都较快，条件温和，收 率高，溶剂可回收利用，适用于工业化大生产。
图1是步骤一制得的式(I )化合物的核磁共振氢谱。 图2是步骤二制得的式(II)化合物的核磁共振氢谱。图3是步骤三制得的中间体式(in)化合物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明不限于以下实施例。 实施例1.(1)制备式(I )化合物6- (4'-溴丁氧基)-l-茚酮将20g 6-羟基-l-茚酮、58g 1，4-二溴丁烷、18. 4g碳酸钾、200ml乙醇加入500ml三口 烧瓶中，回流搅拌反应3hr， TLC检测反应完毕，蒸出乙醇，加入200ml石油醚，搅拌析晶3 小时，滤出固体，并用大量水洗涤，尽量抽干，4(TC干燥，得式(I )化合物6- (4'-溴丁 氧基)-1-茚酮30.08，收率79%。式(I )化合物的核磁共振氢谱如图l所示。熔点56-57。C^NMR (300 MHz， CDC13) S 1.92 1.97 (m, 2H)， 2. 02 2. 10 (m， 2H)， 2. 67 2. 71 (m， 2H)， 3.05 (t， J=6.0Hz， 2H)， 3.47 (t， J=6.4Hz， 2H), 4.00 (t, J=5.9Hz， 2H), 7. 14 7.18 (m, 2H)， 7.33 7.36 (m, 1H).(2)制备式(II)化合物6-[4' -[4'' - (2'" ，3'" -二氯苯基)-哌嗪]-丁氧基]-1-7茚酮(1)中制备的式(I )化合物22.2g，碳酸钾17.5g，碘化钠7.4g投入500ml三口烧瓶 中，加入300ml乙腈，搅拌回流反应3hr， TLC检测反应完毕，蒸出乙腈，残余物加入400ml 水洗，过滤，将得到的固体8(TC干燥，得式(II)化合物6-[4' -[4" - (2"' ,3''' -二 氯苯基)-哌嗪]-丁氧基]-1-茚酮37.78，收率89%。式(II)化合物的核磁共振氢谱如 图2所示。熔点92-93°C'HNMR (300 MHz, CDC13) S 1. 67 1. 76 (m， 2H)， 1.76 1.89 (m， 2H)， 2.49 (t， J=7. 2Hz, 2H)， 2.47 2. 70 (br， 4H)， 2. 68 2. 72 (m， 2H) ， 3. 03 3. 07 (br, 6H), 4. 01 (t, J=6Hz， 2H)，6.92 6.98 (m' 1H), 7.09 7. 19 (m， 4H), 7.34 7.37(m， 1H).(3)制备式(m)化合物6-[4' -[4'' - (2"' ,3'" -二氯苯基)-r'-哌嗪]-丁氧基]-i-茚肟(2)得到的式(II )化合物37. 7g，盐酸羟胺13. 9g，三水合醋酸钠29. 5g，甲醇450ml， 水50ml投入1000ml三口烧瓶中，搅拌回流反应2小时，TLC检测反应完毕，加入适量碳酸钾调至pH:8左右，析出大量类白色固体，过滤，滤饼用大量水洗，干燥，得式(in)化合物6一[4' -[4'' - (2'" ,3〃' -二氯苯基)-哌嗪]-丁氧基]-l-茚肟37.0g，收率95%. 式(m)化合物的核磁共振氢谱如图3所示。烙点173-174°C'H腿(300 MHz' CDC13) S 1.77 1.86 (br， 4H)， 2.56 (t, J=7.4Hz， 2H)， 2.74 (br， 4H)， 2.96 2.97 (br, 4H)， 3.13 (m， 4H)， 4.00 (t， J=5.8Hz， 2H), 6.90 6.93 (m， 1H)， 6.95 6.98 (m, 1H)， 7. 11 7.20 (m， 4H), 8.12 (br, 1H).(4)制备阿立哌唑(3)中制备的式(IE)化合物6-[4' -[4" - (2'" ，3'" -二氯苯基)-r'-哌嗪]-丁氧基]-l-茚肟20.0g，乙腈200ml投入到500ml反应瓶中，冰水浴降温至IO'C左右，剧烈 搅拌下，快速投入五氯化磷28. Og， 5min后TLC检测反应完毕，缓慢加入含有70g碳酸钾的 水300ml，充分搅拌后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，残余物 用乙醇重结晶，得阿立哌唑片状结晶14. Og，收率70%。熔点138-139°C，NMR (DMSO-d6,TMS)S 1.56 162 (m, 2H) ， 1.69 1.76 (m， 2H) ， 2. 34 2. 41 (m， 4H)， 2. 50 2. 53 (m， 4H), 2. 78 (m， 2H) ， 2. 97 (t， J=4. 6Hz， 4H) ， 3. 92 (t， J=6. 3 Hz， 2H) ， 6. 46 (d，J=2.4hz, 1H)， 6.48 (dd, J产8. OHz， J2=2. 4Hz， 1H), 7.02 (d， J=8. 4Hz, 1H)，7.11 7. 17 (m， 1H) ， 7. 28 7. 32 (m, 2H), 9. 89 (s， 1H)
权利要求
1、一种阿立哌唑的合成新方法，其特征在于步骤一，6-羟基-1-茚酮和1，4-二溴丁烷在有机溶剂和碱存在下进行反应，制得式(I)化合物；步骤二，式(I)化合物和1-(2′，3′)-二氯苯基哌嗪在有机溶剂、碱和催化剂存在下进行反应，制得式(II)化合物其中催化剂选自KI或NaI；步骤三，式(II)化合物和盐酸羟胺、三水合醋酸钠在有机溶剂中反应制得式(III)化合物其中有机溶剂选自含水甲醇或乙醇；步骤四，式(III)化合物在五氯化磷催化下经贝克曼重排得到阿立哌唑。
2、 根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中步骤一、步骤二中所述的有机溶剂选自乙 醇、乙腈或丙酮。
3、 根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中所述步骤三中甲醇或乙醇的含水量为 5%-30%。
4、 根据权利要求3的阿立哌唑的合成新方法，其中所述含水量为10%。隨 (in)
5、 根据权利要求1的阿立哌唑的合成新方法，其中所述步骤四中贝克曼重排反应温度为O'C ~30。C。
6、 一种合成阿立哌唑的中间体，结构式为
全文摘要
本发明涉及阿立哌唑的合成新方法及其中间体。本发明采用6-羟基-1-茚酮为原料，依次与1，4-二溴丁烷，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其盐酸盐反应，然后肟化，生成中间体，再经贝克曼重排生成目标化合物阿立哌唑。该方法合成路线短，反应条件温和，操作简单，反应迅速，收率高，有利于工业化大生产。本发明的制备阿立哌唑的中间体，具体为6-[4’-[4”-(2”’，3”’-二氯苯基)-1”-哌嗪]-丁氧基]-1-茚肟。
文档编号C07D215/00GK101323590SQ200710049309
公开日2008年12月17日 申请日期2007年6月15日 优先权日2007年6月15日
发明者华 刘, 徐开辉, 秦欣荣 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司