专利名称：一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，具体涉及一种拆分消 旋对羟基苯甘氨酸制备其L-(+)_和D-(-)-对羟基苯甘氨酸异构体的方法。
背景技术：
光活性对羟基苯甘氨酸具有重要的用途，可用于广谱抗生素的合成，辅助治疗缺 血性心脏病，心力衰竭，糖尿病等疾病的治疗。 光活性对羟基苯甘氨酸的制备方法包括生物酶法、化学拆分法和诱导结晶法。
目前工业上主要通过对消旋的对羟基苯甘氨酸的邻甲苯磺酸或对甲苯磺酸盐进 行诱导结晶制备光活的对羟基苯甘氨酸，该方法成本低廉，但效率太低。生物酶法制备光活 性对羟基苯甘氨酸后提取工艺繁琐，过程中产生的蛋白含量较高且难去除而导致光活性对 羟基苯甘氨酸的品质受到了影响。 1998年，Wynberg和Vries等人首次将组合化学方法应用于拆分中，发明了 family approach的方法，他们采用拆分剂家族(family resolvingagents)代替单一的手性拆分 剂对外消旋化合物进行拆分，这在拆分方法上是一个重大的突破。他们采用等摩尔比为 1:1: 1的光活的CP1、CP2、CP3作拆分剂，拆分消旋的对羟基苯甘氨酸，得到的光活的对 羟基苯甘氨酸，其e.e.值为95%。但上述方法中使用的拆分试剂均为光学纯，而且需三种 同时使用，和传统经典拆分使用一种光学纯拆分试剂相比，增加了对拆分剂的要求，同时在 提高拆分效率的基础上也大大增加了拆分剂的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、操作简单易行 的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，也称为拆分消旋对羟基苯甘氨酸制备其 L-(+)-和D-(-)-异构体的方法。 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案 本发明一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，包括下述步骤
用主拆分剂为左旋的环磷酸和助拆分剂环磷酸组合起来用于消旋对羟基苯甘氨 酸的拆分。将消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂在含水的有机溶剂中反应，加热 回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤，洗涤，滤饼处理后得到D- (_) _对羟基苯甘氨 酸；滤液和水洗液处理后得到L-(+)_对羟基苯甘氨酸。 所述的组合环磷酸拆分剂中主拆分剂左旋环磷酸的摩尔含量&其取值范围为
50%《ni < 100%，助拆分剂摩尔含量！12其取值范围为0%< n2《50%。 所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋光学纯环磷
酸，助拆分剂为光学纯环磷酸，或者为消旋的环磷酸。采用的环磷酸为下列结构。取代基R
为H、Cl、0Me。<formula>formula see original document page 4</formula>
为便于描述，根据取代基不同，人为地将取代基R为H、 Cl、 OMe依次命名为CPl、CP2、CP3。 所述的主拆分剂为(_) -4- (2-氯苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷(CP2)或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-l，3，2-二氧磷杂环己烷(CP3)。 所述的助拆分剂为4-苯基-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己烷(CPl)、4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-l，3，2-二氧磷杂环己烷(CP2)、4_ (2-甲氧基苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷(CP3)中的一种。 所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，是指当所述的主拆分剂为左旋光活的CP2时，助拆分剂可以为消旋的CP1或CP3或为光学纯CP1或CP3 ;当光学纯CP1或CP3作为助拆分剂时，旋光性可以与主拆分剂一致，也可以相反。当所述的主拆分剂为左旋光活的CP3时，助拆分剂可为消旋的CP1或CP2也可为光学纯的CP1或CP2，当光学纯CP1或CP2作为助拆分剂时，旋光性可以与主拆分剂一致，也可以相反。 所述的消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂的摩尔比为l : x，其中x取值范围为0. 5 < x《l，且主拆分剂和消旋对羟基苯甘氨酸的摩尔比大于或等于0. 5，小于1。
所述的有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙醚中的一种或其中几种的混合物。有机溶剂可以采用一种，也可以是多种有机溶剂混合使用，其中以一种有机溶剂单独与水混用效果较好，成本较低。 所述的滤饼溶到强酸中，搅拌，过滤，回收环磷酸拆分剂；用碱调滤液pH = 5. 3 6.0，过滤，洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸。其光学纯度为[a]2°D-156° —158° (c=I，IN HC1)。所述的强酸为无机质子酸或有机酸，如盐酸、硫酸、或磷酸等，所述的碱可为无机碱或有机碱，如NaOH、 KOH、化20)3、氨水、三乙胺、甲胺等。 所述的滤液和水洗液合并、浓縮，加强酸，析出环磷酸拆分剂，过滤；用碱调滤液调节pH = pH = 5. 3 6. 0过滤，洗涤，干燥，得L- (+)-对羟基苯甘氨酸。其光学纯度为[a]2>156° —158° (c= I，IN HC1)。所述的强酸为无机质子酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，所述的碱可为无机碱或有机碱，如NaOH、 K0H、化20)3、氨水、三乙胺、甲胺等。
本发明在现有技术的基础上，发明了一种环磷酸新的组合作为拆分试剂，即组合环磷酸拆分剂，用于制备光活性对羟基苯甘氨酸。使用组合环磷酸拆分剂的主拆分剂的摩尔含量A为50%《< 100%，助拆分剂摩尔含量112为0%< n2《50%。
所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋光学纯环磷酸，助拆分剂可为光学纯环磷酸，也可为消旋的环磷酸。上述组合环磷酸拆分对羟基苯甘氨酸，和经典拆分相比大大提高了拆分效率，和1998年Wynberg和Vries等人的三种拆分剂同时使用相比，降低了对光学试剂的要求，降低了成本。 所述的组合环磷酸拆分剂采用左旋光活的CP2或CP3为主拆分剂，再添加另外一 种光活或消旋的助拆分剂，对消旋的对羟基苯甘氨酸进行拆分。该组合环磷酸拆分剂能近 于100% e. e.的选择性与消旋的对羟基苯甘氨酸迅速地形成非对映体的结晶，从而拆分得 到光活的对羟基苯甘氨酸，收率达到95%以上，光学纯度达到了> 98% ee以上，拆分效率很高。 此外，拆分剂可以回收循环使用，降低了生产成本。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 实施例1-5中的CP1为4-苯基-2-羟基-5， 5- 二甲基_2_氧代_1， 3， 2_ 二氧磷 杂环己烷； CP2为4- (2-氯苯基)-2-羟基_5， 5_ 二甲基_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己烷；
CP3为4- (2-甲氧基苯基)-2-羟基_5， 5_ 二甲基_2_氧代_1 ， 3， 2_ 二氧磷杂环己 烷。 实施例1 (1)在450mL乙醇/水溶液里(体积比为1 : 1)加入167g(lmo1)消旋的对羟基 苯甘氨酸，276. 46g(lmo1)组合环磷酸拆分剂加热回流至溶液澄清，搅拌lh，冷却至50°C， 有晶体析出，过滤，用56mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼218. 4g，熔点230°C _232°C 。
所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(士)-CP3，两者摩 尔比为99 : 1。 (2)将上述滤饼，溶到50mL36X盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤，回收环 磷酸拆分剂，滤液用NaOH溶液调节pH = 5. 4，过滤，用15mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟 基苯甘氨酸81.33g，收率为97.4X。 [a]2QD-158° (c = 1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加40mL 36%盐酸，室温搅拌4h，析 出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用NaOH溶液调节pH = 6. 0，过滤，用15mL冰水洗涤，干燥，得 L-(+)-对羟基苯甘氨酸80. 33g，收率96. 2%。 [a]20D+156° (c=1，1NHC1)。
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共268.83g，回收率为97.24X，将回收的
拆分剂组合起来循环使用。
实施例2(1)在400mL异丙醇/水溶液里(体积比为1:1)，加入167g(lmo1)消旋的对 羟基苯甘氨酸，276.41g(lmo1)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌lh，冷却至 50°C ，有晶体析出，过滤，用53mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼214. 6g，熔点231°C _233°C 。
所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(-)-CP3，两者摩尔 比为98 : 2。 (2)将上述滤饼，溶到45mL磷酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收环磷酸 拆分剂，滤液用KOH溶液调节pH = 5. 4，过滤，用14mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯 甘氨酸79. 78g，收率为95. 54%。 [a]2°D_157° (c = 1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加50mL磷酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用K0H溶液调节pH = 6. 0，过滤，用13mL水洗涤，干燥，得L_ (+)-对
羟基苯甘氨酸79.38g，收率95.06X。 [a]2°D+155° (c = 1，1NHC1)。 (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共267. 7g，回收率为96. 85%，将回收的
拆分剂组合起来循环使用。
实施例3 (1)在450mL甲醇/水溶液里(体积比为1 : 1)，加入167g(lmo1)消旋的对羟基苯甘氨酸，272. 02g(lmo1)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌lh，冷却至50°C，有晶体析出，过滤，用50mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼214g，熔点226°C _258°C 。
所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP3，助拆分剂为(士)-CP2，两者摩尔比为99. 5 : 0.5。 (2)将上述滤饼，溶到48mL18X稀硫酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收
环磷酸拆分剂，滤液用Na2C03溶液调节pH = 5. 4，过滤，用1 lmL冰水洗涤，干燥，得D_ (-)-对
羟基苯甘氨酸79.87g，收率为95.65X。 [a]2QD-158° (c = 1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加50mL18X稀硫酸，室温搅拌4h，析
出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用Na2C03溶液调节pH = 6. 0，过滤，用10mL冰水洗涤，干燥，得
L-(+)-对羟基苯甘氨酸79. 56g，收率95. 28%。 [a]2。D+156° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共261.28g，回收率为96.05X，将回收的
拆分剂组合起来循环使用。
实施例4(1)在450mL丙酮/水溶液里(体积比为1 : 1)，加入167g(lmo1)消旋的对羟基苯甘氨酸，231. 43g(0. 85mol)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌lh，冷却至50°C ，有晶体析出，过滤，70ml冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼212. 65g，熔点226°C _228°C 。
所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP3，助拆分剂为(-)-CP2，两者摩尔比为16 : 1。 (2)将上述滤饼，溶到40mL36X盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收拆分剂，滤液用氨水溶液调节PH = 5. 4，过滤，用16mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸79.7g，收率为95.45X。 [a]2°D_157° (c = 1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加40mL 36%盐酸，室温搅拌4h，析出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用氨水溶液调节PH = 6. 0，过滤，用17mL冰水洗涤，干燥，得L-(+)-对羟基苯甘氨酸79. 51g，收率95. 22%。 [a]20D+156° (c=1，1NHC1)。[OO52] (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共227. 03g，回收率为98. 1%，将回收的
拆分剂组合起来循环使用。
实施例5 (1)在400mL乙醚/乙醇/水溶液里(体积比为2 : 50 : 48)，加入167g(lmo1)消旋的对羟基苯甘氨酸，186. 65g(0. 7mo1)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅拌lh，冷却至50°C ，有晶体析出，过滤，60mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼212. 88g。
所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(-)-CPl，两者摩尔比为5 : 2。 (2)将上述滤饼，溶到50mL 36%盐酸中，室温搅拌4h，析出大量固体过滤。回收环磷酸拆分剂，滤液用甲胺溶液调节PH = 5. 4，过滤，用12mL冰水洗涤，干燥，得D_ (-)-对羟
基苯甘氨酸79.44g，收率为95. 14%。 [a]2QD-156° (c = 1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加50mL 36%盐酸，室温搅拌4h，析
出环磷酸拆分剂，过滤；滤液用甲胺溶液调节PH = 6. 0，过滤，用llmL冰水洗涤，干燥，得
L-(+)-对羟基苯甘氨酸79. 38g，收率95. 07%。 [a]2。D+155° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共179. 18g，回收率为96%，将回收的拆
分剂组合起来循环使用。
实施例6 (1)在400mL甲醇/乙醇/水溶液里(体积比为O. 5 : 0. 5 : 1)，加入167g(lmol) 消旋的对羟基苯甘氨酸，276. 28g(lmo1)组合环磷酸拆分剂，加热回流至溶液澄清，搅 拌lh，冷却至50°C，有晶体析出，过滤，50mL冰水洗涤滤饼，干燥，得滤饼218. 42g，熔点 232 °C -233 °C。 所述组合环磷酸拆分剂中的主拆分剂为(-)-CP2，助拆分剂为(+)-CP3，两者摩尔 比为95 : 5。 (2)将上述滤饼，溶到50mL 36%盐酸中，室温搅拌处，过滤。回收环磷酸拆分剂， 滤液用三乙胺溶液调节PH = 5. 4，过滤，用13mL冰水洗涤，干燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸 80. 69g，收率为96. 63%。 [a]20D-156° (c=1，1NHC1)。 (3)将步骤(1)中的滤液和水洗液合并、浓縮，加50mL 36 %盐酸，搅拌4h，析出
环磷酸拆分剂，过滤；滤液用三乙胺溶液调节pH = 6. 0，过滤，用12mL冰水洗涤，干燥，得
L-(+)-对羟基苯甘氨酸80. 22g，收率96. 07%。 [a]2。D+155° (c=1，1NHC1)。 (4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共269. lg，回收率为97. 4% ，将回收的拆
分剂组合起来循环使用。
权利要求
一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于包括下述步骤用主拆分剂为左旋的环磷酸和助拆分剂环磷酸组合起来用于消旋对羟基苯甘氨酸的拆分，将消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂在含水的有机溶剂中反应，加热回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤，洗涤，滤饼处理后得到D-(-)-对羟基苯甘氨酸；滤液和水洗液处理后得到L-(+)-对羟基苯甘氨酸。
2. 根据权利要求1所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的组合环磷酸拆分剂中主拆分剂的摩尔含量A其取值范围为50X《r^〈100X，助拆分剂 摩尔含量化其取值范围为0%< n2《50%。
3. 根据权利要求2所述拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的 主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋光学纯环磷酸，助拆分剂为 光学纯或消旋的环磷酸。
4. 根据权利要求3所述拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述的 主拆分剂为(_) _4- (2-氯苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷 或(-)-4- (2-甲氧基苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1 ， 3， 2- 二氧磷杂环己烷。
5. 根据权利要求2所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的助拆分剂为光活或消旋的4-苯基-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷杂环 己烷、光活或消旋的4- (2-氯苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷杂环己 烷或光活或消旋的4- (2-甲氧基苯基)-2-羟基-5， 5- 二甲基-2-氧代-1， 3， 2- 二氧磷杂 环己烷中的一种。
6. 根据权利要求1-5任一所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在 于所述的消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂的摩尔比为1 : x，其中x取值范围为 0. 5 < x《l，且主拆分剂和消旋对羟基苯甘氨酸的摩尔比大于或等于0. 5，小于1。
7. 根据权利要求1所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙醚中的一种或其中几种的混合物。
8. 根据权利要求1所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的滤饼溶到强酸中，搅拌，过滤，回收拆分剂；用碱调滤液pH = 5. 3 6. 0，过滤，洗涤，干 燥，得D-(-)-对羟基苯甘氨酸。
9. 根据权利要求1所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于所述 的滤液和水洗液合并、浓縮，加强酸，析出环磷酸拆分剂，过滤；用碱调滤液调节PH二 5. 3 6. 0，过滤，洗涤，干燥，得L- (+)-对羟基苯甘氨酸。
10. 根据权利要求8或9所述的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于 所述的强酸为无机质子酸或有机酸，所述的碱为无机碱或有机碱。
全文摘要
本发明公开了一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，属于消旋化合物拆分领域，它是用左旋环磷酸为主拆分剂和助拆分剂环磷酸组合起来用于消旋对羟基苯甘氨酸的拆分，具体是将消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂在含水的有机溶剂中反应，加热回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤，洗涤，滤饼处理后得到D-(-)-对羟基苯甘氨酸；滤液和水洗液处理后得到L-(+)-对羟基苯甘氨酸。本发明方法具有收率高、光学纯度高、拆分效率高、操作简单易行等优点。
文档编号C07C227/34GK101792398SQ20101012039
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月9日 优先权日2010年3月9日
发明者于奕锋, 孙凤霞, 张旭 申请人:河北科技大学