专利名称：新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物的制作方法
新的氮杂双环[3. 2. 0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以 及含有它们的药用组合物本发明涉及新的氮杂双环[3. 2. 0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它 们的药用组合物。从它们在体内与中枢组胺能系统的相互作用的药理学观点考虑，本发明化合物具 有重要的价值。由于出生时平均寿命的增加而导致的人口老龄化也使得与年龄有关的神经病理 学的发病率大幅度上升，特别是阿尔茨海默病。脑老化、特别是与年龄有关的神经病理学的 主要临床表现为记忆和认知功能的缺失，这些表现可能导致痴呆。神经药理学研究表明，在中枢神经系统中，通过中枢组胺能系统，组胺在生理 学或病理生理学状态中发挥神经递质或神经调节剂的作用(Pell和Green，Annu. Rev. Neurosci.，1986，9，209-254 ；Schwartz 等，Physiol. Rev.，1991，71，1-51)。因此，人们 已经证明，组胺与各种生理学和行为过程有关，例如体温调节、神经内分泌调节、伤害感 受、昼夜节律、发呆的状态、运动性、攻击性、饮食行为、学习和背诵以及突触可塑性(Hass 等，组月安能神经兀形态禾口功能(Histaminergic neurones :morphology and function), Boca Raton, FL :CRC Press，1991，第 196-208 页；Brown 等，Prog. Neurobiology，2001，M， 637-672 ；Smith 等，Neuroimmunomodu 1 ation 2007，U，H 317-325 M )。在动物中进行的研究表明，组胺的内源性超突触(extra-synapt i c)水平的 增加使其能够提高警觉性、学习和记忆过程并能够调节食物的摄取(Brown等，Prog. Neurobiol. ,2000,63,637-672 ；Passani 等，Neurosci. Biobehav. Rev. ,2000,24, 107-113)。因此，能够在中枢中增加组胺总量(turn over)或释放的化合物的可能的治疗 适应症为治疗与脑老化相关的、与急性和慢性神经退行性疾病相关的以及与神经分裂症 相关的认知缺失，也可以治疗情绪障碍、妥瑞氏综合征(Gulhan Ercan-Sencicek等，New England Journal of Medicine，2010 年 5 月 20 日，1901-1908)、精神分裂症、睡眠障碍、睡 眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征。另外，研究表明，向与调节饱腹感有关的中 枢下丘脑核中注射组胺能够减少大鼠的进食。而且，已经证明了在遗传性肥胖大鼠中组胺 传递的功能降低(Machidori等，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，进食行为障 碍和肥胖也是本发明化合物的可能的治疗适应症。本发明涉及新的氮杂双环化合物，由于3-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷环体系的存在， 它们与W02005/089747中所述化合物不同。令人惊奇的是，与W02005/089747中化合物在结构方面的不同使得本发明化合物 不仅具有显著的改善认知(pro-cognitive)的特性，而且具有强效的唤醒、抗镇静、抗催眠 和抗焦虑特性。在神经学水平上，这些活性的组合不仅开启了与脑老化、神经退行性疾病或颅外 伤相关的认知障碍的新的治疗之门，而且也提供了治疗与这些病理相关的心理行为疾病 (例如睡眠障碍、情感淡漠和/或抑郁状态)的新的治疗途径。另外，本发明化合物的药理 学特征也使其能够作为在精神领域中的新疗法，例如妥瑞氏综合征、精神分裂症、情绪障碍或睡眠障碍。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体，还涉及其 与可药用的酸或碱形成的加成盐
权利要求
1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成
2.权利要求1的式⑴化合物，其中W基团位于对位。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中ALK代表具有2-4个碳原子的直链二价基团。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中ALK代表亚丙基。
5.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中W代表基团
6.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中W代表基团
7.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中R和R'彼此独立代表氢原子、甲基或乙基，这些基团任选被甲氧基取 代。
8.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱 形成的加成盐，其中 W 代表基团-CO-NH2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、-NH-CO-CH3、-N(CH3) -CO-CH3 或-NH-CO-CH2-OCH3t5
9.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱形成的加成盐，所述化合物为 4-{3-[(lR，5S)-3-氮杂双环[3. 2.0]庚_3_基]丙氧基}苯甲酰胺，N-{3-[(1R，5 -3-氮杂双环[3.2.0]庚_3_基]丙氧基}苯基)乙酰胺， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮杂双环[3. 2. 0]庚_3_基]丙氧基}_N，N-二甲基苯甲酰胺， N-{3-[(1R，5 -3-氮杂双环[3. 2. 0]庚_3_基]丙氧基}苯基)_N_甲基乙酰胺。
10.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物为4-{3-[(lR，5S)-3-氮杂双环[3. 2.0]庚_3_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮杂双环[3. 2. 0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐， 4-{3-[(lR，5S)-3-氮杂双环[3. 2. 0]庚-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐。
11.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于采用式(II)化合物 作为原料其中W如权利要求1所定义，在碱性介质下，使得式(II)化合物与式(III)化合物缩合
12.式(VI)化合物
13.式(VII)化合物
14.式(VIII)化合物
15.式(IX)化合物
16.药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求1-10中任一项的一种式 (I)化合物或其与可药用酸或碱形成的加成盐以及与之混合的一或多种可药用赋形剂。
17.权利要求16的药用组合物，用于治疗与脑老化、神经退行性疾病或颅外伤相关的 认知和心理-行为疾病。
18.权利要求17的药用组合物，用于治疗与下列疾病相关的认知和心理-行为疾病 阿尔茨海默病、帕金森病、匹克病、路易体痴呆、额叶和皮质下痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病 和多重硬化症。
19.权利要求17的药用组合物，用于治疗心理-行为疾病，所述疾病例如睡眠障碍、情 感淡漠和焦虑-抑郁状态。
20.权利要求19的药用组合物，用于治疗与阿尔茨海默病和帕金森病相关的睡眠障碍
21.权利要求16的药用组合物，用于治疗与帕金森病相关的运动障碍。
22.权利要求16的药用组合物，用于治疗下列疾病情绪障碍、焦虑-抑郁状态、妥瑞 氏综合征、精神分裂症以及与之相关的认知疾病、疼痛，所述药用组合物也用于治疗睡眠障 碍、睡眠-觉醒节律障碍以及注意力缺陷多动综合征。
23.权利要求22的药用组合物，用于治疗下列疾病睡眠障碍，例如例如嗜睡症、阻塞 性睡眠呼吸暂停综合征中产生的嗜睡或注意力缺陷多动综合征以及日间过度嗜睡。
24.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物与L-多巴的联合产品。
25.权利要求对的联合产品，用于治疗帕金森病的认知和运动障碍。
全文摘要
本发明涉及新的氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其中ALK代表亚烷基链，W代表基团其中R和R′如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物。
文档编号C07C59/265GK102127004SQ201010573340
公开日2011年7月20日 申请日期2010年11月29日 优先权日2009年12月9日
发明者A·戴诺, A-M·科勒, F·帕纳伊, P·卡萨拉, P·莱斯塔格 申请人:瑟维尔实验室