专利名称：作为用于治疗生育力病症的fsh受体激动剂的(二氢)咪唑并异[5,1-a]喹啉的制作方法
作为用于治疗生育力病症的FSH受体激动剂的(二氢)咪
唑并异[5’ 1-A]喹啉本发明涉及咪唑并异[5，1-α]喹啉和5，6_ 二氢-咪唑并异[5，1_α ]喹啉衍生物，涉及包括其的药学组合物和所述化合物用于制备用于治疗不育症的药物的用途。促性腺激素在许多身体功能中起到重要作用，包括代谢、温度调节和生殖过程。促性腺激素作用于特定的生殖腺细胞类型以引发卵巢和睾丸的分化和类固醇生成。垂体促性腺激素FSH(促卵泡激素)，例如，在滤泡发展和成熟的刺激中起到关键的作用，而LH(促黄体生成激素)诱发排卵[Sharp, R. Μ. Clin Endocrinol. 33,787-807(1990) ；Dorrington 和 Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35，301-342(1979)]。现在，FSH 在临床上用于卵巢的刺激，即受控的卵巢刺激用于体外受精(IVF)和诱导在无生殖力的不排卵的妇女中的排卵 Dnsler, V. , Int. J. Fertility 33, 85—97(1988)，Navot 禾口 Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5，3-13(1988)]，以及用于男性性腺功能减退症和男性不育症。促性腺激素FSH在促性腺激素释放激素和雌激素影响下从垂体前叶释放，和在妊娠期间从胎盘释放。在雌性中，FSH作用于促进滤泡发展的卵巢并且是调节雌激素分泌的主要激素。在雄性中，FSH造成细精管的完整性和作用于足细胞以支持配子发育。纯化的 FSH在临床上用来治雌性不育症和用于雄性中精子生成的一些失败类型。用于治疗学目的的促性腺激素可以从人尿来源分离并且具有低纯度[Morse等人，Anier. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17，143(1988)]。备选地，它们可以作为重组体促性腺激素制备。重组体人FSH是可以市购的且正用于辅助生殖[Olijve等人ifo人Hum. R印rod. 2， 371-381(1996) ；Devroey 等人339，1170-1171(1992)]。FSH激素的作用是通过特异性膜受体介导，该受体为G-蛋白质偶联受体这一大家族的一个成员。这些受体由单一多肽与7个跨膜域组成并且能够与(is蛋白质相互作用，产生腺苷酸环化酶的活化。FSH受体(FSHR)是在卵泡增长过程中的高度特异性标靶且是专门在卵巢中表达。 可以使用低分子量FSHR激动剂用于与天然的FSH—样的临床目的，即治疗不育症和在体外受精前的受控的卵巢刺激。某些四氢喹啉衍生物近来作为FSHR调节物质被公开在国际申请 W02003/004028 (ΑΚΖ0 NOBEL N. V.),具有激动或拮抗性能。低分子量FSH模拟物与激动性能被公开在国际申请WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2004/031182 (Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2002/09706 (Affymax Research Institute) ；WO 2005/087765 (Arena Pharmaceuticals, Inc) ；WO 2006/117368(ΑΚΖ0 NOBEL N. V. ) ；WO 2006/117370(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.) ；WO 2006/117371 (ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)以及 W 2006/117023(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)。明显需要选择性活化FSH受体的低分子量激素模拟物。为了该目的，本发明提供咪唑并异[5，l-α]喹啉和5，6-二氢-咪唑并异[5，l-α]喹啉衍生物。 更具体地说，本发明提供根据式I的二氢咪唑并异[5，1-α]喹啉和咪唑并异 [5，1-α ]喹啉化合物
权利要求
1.根据式I的(ニ氢)咪唑并异[5，l-α]喹啉化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基或0-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或 R1是(1-6C)烷基，卤素，氰基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-6C)环烷基，(5-6C)环烯基；和R3是(二)[ (1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或 R3是选自以下的基团
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基或0-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或 R1是(1-6C)烷基；R3是(二)[ (1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或 R3是选自以下的基团或R3是吡咯烷-1-基，任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代 R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基或(2-4C)烯基；R9是H，卤素，羟基，氨基，(2-6C)炔基，(2-5C)杂环烷基，(3-6C)环烷氧基，(2-5C)杂环烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基，(2-5C)杂芳基氨基羰基， (2-5C)杂环烷基羰基氨基，(2-5C)杂芳基羰基氨基或(1-6C)烷基硫基，或R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或Q-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代商素，羟基，胺，叠氮化物，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C) 烧基羰基氨基，或R9是(1-5C)杂芳基，苯基，苯基氧基或Q-5C)杂芳基氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基、氨基、(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烧基]氨基所取代，或或R9是在一起代表二氧代亚甲基的两个相邻位置被取代的苯基， Rltl是H或卤素;Rn是(1-4C)烷基或Q-4C)烯基； 或
4.根据权利要求1-3的化合物，其中R9是H，卤素，羟基，氨基，(2-6C)炔基，(2-5C)杂环烷基，(3-6C)环烷氧基，(2-5C)杂环烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基，(2-5C)杂芳基氨基羰基， (2-5C)杂环烷基羰基氨基，(2-5C)杂芳基羰基氨基或(1-6C)烷基硫基，或R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或Q-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代商素，羟基，胺，叠氮化物，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C) 烧基羰基氨基，或R9是(1-5C)杂芳基或苯基，二者任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烧基]氨基所取代。
5.根据权利要求1-4的化合物，其中该C5-C6键是饱和的。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是0-5C)杂芳基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是噻吩-2-基或噻唑-5-基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是噻吩-2-基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，
10.根据权利要求9的化合物，其中R12是(3-6C)环烷基羰基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R8是(1-4C)烷氧基。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R9是(1-6C)烷氧基，任选地被羟基所取代；(1-6C)烷基；(1-4C)烯基；(2-5C)杂芳基氨基羰基；(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被 (2-5C)杂环烷基所取代；或(1-5C)杂芳基，或苯基，二者任选地被一个或多个选自Rw的取代基所取代。
13.根据权利要求的12化合物，其中R14是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基，(二)[(1-4C) 烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或0-5C)杂环烷基。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中Rki是H。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中俨是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基， (二)[(1-4C)烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或0-5C)杂环烷基。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中R1是噻吩-2-基，R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基和R8是(1-4C)烷氧基。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物，其中R8是甲氧基。
18.根据权利要求1至17任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗生育力病症。
19.药学组合物，其包括根据权利要求1至17任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.权利要求1-17任一项的化合物，用于疗法。
21.根据权利要求1至17任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗生育力病症的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及根据通式I的咪唑并异[5,1-α]喹啉和5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物式I或其药学上可接受的盐。该化合物可以用于治疗不育症。
文档编号C07D471/04GK102448961SQ201080023361
公开日2012年5月9日 申请日期2010年5月25日 优先权日2009年5月27日
发明者M. 蒂默斯 C., J. J. 卢津 H. 申请人:奥根农股份公司