专利名称：使用氰化物盐制备螯合剂或其前体的方法
使用氰化物盐制备螯合剂或其前体的方法本发明涉及一种使用氰化物盐来制备螯合剂(氨基酸多羧酸盐)或其前体的方法。许多羧基甲基化氨基酸的合成方法是已知的，其中氰化氢为原料。然而，氰化氢是高毒性的化学品，因此其处理、贮存和运输非常危险且优选应避免。US 2，855，4 公开了一种通过在酸性条件下使甲醛和液态氰化氢与胺化合物反应而制备胺腈的(所谓Singer)方法。DE 42 11 713公开了通过使氨基二羧酸与甲醛和氰化氢反应，并通过向反应混合物中加入酸或碱而水解所形成的酰胺和腈基团而制备氨基二羧酸-N，N- 二乙酸化合物的方法。其还公开了可以通过与甲醛和碱金属氰化物的反应来制备氨基二羧酸-N，N-二乙酸化合物。其建议与氰化氢的反应和与碱金属氰化物的反应可分别在0-11和3-14的宽pH 范围内进行，然而，在实施例1中，反应为经典的Singer法(在酸性pH下使用HCN和天冬氨酸)，在实施例4中，与碱金属氰化物的反应在碱性pH下使用天冬氨酸钠作为原料进行 (即经典WMrecker法)。WO 2009/109544公开了通过氰基甲基化和水解反应制备高纯度谷氨酸N，N- 二乙酸四钠盐的方法。该方法包括使谷氨酸单钠盐依次与甲醛和氰化氢反应，进一步依次与氰化氢和甲醛反应，并使用NaOH水解产物，在后处理后得到谷氨酸N，N-二乙酸四钠盐。WO 2009/024518公开了通过氰基甲基化和水解反应制备谷氨酸N，N_ 二乙酸碱金属盐的方法。尽管其大体上指出原料可以是氰化氢、甲醛和谷氨酸或其盐，但该方法的唯一、明确的公开内容涉及谷氨酸单碱金属盐与甲醛和氢氰酸的反应(即经典的Singer法) 以及谷氨酸单钠盐与氰化钠在碱性条件下的反应(即经典的Mrecker法)。WO 2009/024519公开了一种利用其中使谷氨酸单钠盐与甲醛和氰化氢在导致最初形成的氨基腈不会立即皂化生成二羧酸盐的酸性条件下反应而制备谷氨酸乙酰胺的方法，其中相反地以可分离的形式得到乙酰胺。其建议只要将PH保持在同一酸性范围内以防止皂化，即可使用多种替代性原料来实施相同反应，其中用碱金属氰化物代替氰化氢。然而，以上现有技术文献均未确认可使用碱金属氰化物来制备含有两个羧酸官能的氨基酸的氨基酸N，N- 二羧酸盐螯合剂，而无需加入与缓冲量相比更多的酸且仍能够实施Singer类方法。现已发现，如果使用其中使反应混合物的pH达到并保持在足够低的值的方法，则也可使用氰化物盐(例如碱金属氰化物)替代氰化氢和使用呈酸性形式的氨基酸来制备基于具有两个羧酸官能的氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸的螯合剂或其前体产物。因此，本发明提供一种包括使氰化物与氨基酸和醛反应的方法，其特征在于氰化物是氰化物盐，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且该方法通过加入基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量为0-1当量的酸而在酸性PH下进行。证实利用本发明方法可避免使用和贮存大量合成用的HCN。这导致提高的安全性。同时，HCN受限的(工业)可利用性将不再成问题。在这点上，应当注意的是在许多国家，HCN仅能经由合适的管线传输。作为另一个益处，发现通过本发明方法制备的化合物的杂质含量远低于其中使用氰化物盐的同类方法，因此以谷氨酸或天冬氨酸原料计的产率更高。令人惊奇的是，证实在本发明方法中，酸的初始量足以将反应混合物的PH保持足够低， 以使反应高产率地进行。在这方面，应当注意的是DE 42 11 713在实施例4中公开了氨基二羧酸和甲醛与 NaCN的反应。在所述反应期间，形成氢氧化物副产物，其结果是反应立即进行至水解步骤生成羧酸的钠盐，此外，由于氢氧根离子的存在的不期望副作用，形成多种副产物，即不期望的衍生物或皂化产物，例如次氮基三乙酸盐(NTA)以及大量甘醇酸盐，所有这些均可通过本发明方法显著减少或避免。本发明方法涉及向其中加入氰化物盐的反应混合物，且在该方法中氰化物盐与天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反应，同时将氰化物盐酸化。在该方法的优选实施方案中，氰化氢仅原位存在，这是因为在该工艺条件下氰化物立即与天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反应。在另一实施方案中，氰化物盐(在本说明书中亦称作XCN)可为碱金属氰化物或 HCN与碱金属氰化物的混合物。所述碱金属氰化物优选为氰化钠或氰化钾。氰化物盐也可以是碱土金属氰化物盐，只要其在所用反应溶液中不是不溶的。天冬氨酸和/或谷氨酸的益处在于它们能将反应溶液维持在本发明方法所需的酸性PH范围内，从而除了使反应混合物达到酸性和/或维持酸性的最低量以外不需要加入酸。或者，换而言之，当使呈酸性形式的天冬氨酸或谷氨酸与碱金属氰化物反应时，仅需要加入最低量的酸以确保反应混合物达到并维持使反应以高产率进行所需的酸性PH。在天冬氨酸和谷氨酸中，谷氨酸是优选的氨基酸。在另一优选实施方案中，反应产物为谷氨酸或天冬氨酸、甲醛和氰化物的至少一
种氨基酸腈产物。用于本发明方法的溶液优选为水溶液；然而，也可以使用其它(有机)溶剂，例如质子溶剂如甲醇，以及两种或更多种溶剂的混合物。当某一反应物在水中难溶或不溶时，可使用有机溶剂与水的混合物。根据天冬氨酸或谷氨酸、醛、氰化物的选择，且在一些情况下，根据其它原料和反应条件，结果获得下文更具体讨论的本发明的多种实施方案。如上所述，在优选实施方案中，本发明方法是按照以下方程式(该反应方程式仅用于阐述本发明而不是完全准确或完整的)获得氨基酸腈的“Singer类”方法C00H-CR-NH2+R ‘ -CH0+XCN— > COOH-CR-N (H) 2_n (-CHR ‘ -CN) n其中η为1或2，优选2，R为含有羧酸基团的烷基以获得天冬氨酸或谷氨酸，R' 为羧基化基团、烷基或氢原子，优选氢原子。通过该实施方案形成的氨基酸腈为制备螯合剂的合适前体。这些腈类化合物可水解形成用作螯合剂的相应酰胺或羧酸或其盐。水解优选为碱水解。本发明方法过程中的ρΗ为酸性(即1-7)，在优选实施方案中，ρΗ为3_6。尽管在较高PH范围内可以通过控制其它反应条件来抑制聚合和皂化，但该较高的ρΗ至少增加了氰化物化合物的不期望的聚合反应或皂化反应开始发生的风险。在该方法期间，通过加入量基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量大于0并小于1当量的有机酸或无机酸或使用酸性离子交换树脂使PH达到和/或保持在上述(优选)范围内。优选酸的量为0. 1-0. 8当量，更优选0. 1-0. 6当量。
合适的有机酸和无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、马来酸，或两种或更多种这些酸的混合物。所述酸也可以是本来就加入的上述一种酸与氨基酸材料的反应产物如谷氨酸盐酸盐，或可为氨基酸或氨基多羧酸。通过加入有机酸或无机酸控制pH可能导致形成含有衍生自所用氰化物盐的阳离子和所用酸的阴离子的无机盐或有机盐。在优选实施方案中，该缺点可通过使用所述方法的一种产物来酸化而避免，例如在已将其转化为相应羧酸盐并酸化至足够低的PH而部分地呈羧酸形式后衍生自氨基酸腈产物的有机酸(例如为酸形式的螯合剂，其可为该方法的期望最终产物，例如谷氨酸-N，N-二乙酸(GLDA)、天冬氨酸-N，N-二乙酸(ASDA)或其式为 GLDA-NaxHy或ASDA-NaxHy的部分盐，其中x+y = 4，y彡2)作为酸来控制氰化物盐与天冬氨酸和/或谷氨酸的反应在反应期间的PH。如果使用其它酸，则可能需要分离所形成的无机盐或有机盐，这可以使用常规技术进行，例如结晶、电渗析、离子交换树脂和膜过滤(例如纳滤)。本发明方法通常在半分批系统中进行，其中将氰化物盐溶液加入天冬氨酸和/或谷氨酸和醛中，同时使PH达到预定范围，且在完成每次操作后更换样品溶液。该方法也可以连续操作的方式进行，例如通过涉及连续加入氰化物盐、天冬氨酸和/或谷氨酸、醛和酸，并取出反应混合物或部分反应混合物的进料出料操作。本发明方法还可以包括进一步的纯化步骤。此类纯化步骤为本领域技术人员所知，并包括例如漂白、汽提、吸附和吸收处理等步骤和过滤步骤。
实施例实施例1向IL的双壁反应器中加入147. Ig谷氨酸(1. 00摩尔)和450g水。在4小时内向该浆料添加326. 7g 30%的NaCN溶液(2. 00摩尔)和136. 4g 44%的甲醛溶液。开始投料3小时后当溶液澄清时，加入^g乙酸。反应的温度是22°C。pH从5. 2降至4. 7。完成投料后，将反应混合物搅拌30分钟。在约2小时内通过将其加入375g 30%的NaOH沸腾溶液内将所得包含谷氨酸_N， N-二乙腈的反应混合物皂化。在皂化过程中，除去氨/水蒸气混合物。通过加水将反应温度保持在最高110°C。完成投料后，使混合物沸腾另外1小时。冷却后，收集到886. 4g谷氨酸-N，N- 二羧酸盐产物，通过!^e-TSV分析测得GLDA_Na4含量为35. 9% (产率90. 6% )。 以总反应产物计，NTA含量远低于0. 1重量％。比较实施例2使用经典的Mrecker合成方法(即在碱性条件下与NaCN反应)制备GLDA_Na4在搅拌下向31^反应器中加入6558谷氨酸单钠盐(3.5摩尔)和1，8248水。随后，加入238. 8g 50重量％的氢氧化钠(3.0摩尔)，接着在10分钟内投入498. 5g 34. 4重量％的氰化钠(3.5摩尔)。使温度升至97°C，并在约30分钟内投入300g 35重量％的甲醛(3.5摩尔)。随后在约30分钟内，另外加入498. 5g 34. 4重量％的氰化钠和300g甲醛。 投料结束后，在90分钟内使温度升至110°C。冷却后，收集到3185g产物。通过以E和1H NMR分析来分析所得产物。发现GLDA四钠的含量为约8. 5% (产率22%)。发现产物包含明显量的NTA (占总反应混合物的约3. 5%，其对应于基于期望的GLDA反应产物为约40% ) 和甘醇酸盐(占总反应混合物的约1. 5%，其对应于基于期望的GLDA反应产物为约15% )。
权利要求
1.一种包括使氰化物与氨基酸和醛反应的方法，其特征在于氰化物是氰化物盐，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且该方法通过加入基于天冬氨酸和/或谷氨酸的量为0-1当量的酸而在酸性PH下进行。
2.权利要求1的方法，其中氰化氢因为在工艺条件下氰化物立即与天冬氨酸和/或谷氨酸和醛反应而仅原位存在。
3.权利要求1或2的方法，其中所述醛为甲醛。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中氨基酸为谷氨酸。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中产物为氨基酸腈。
6.权利要求5的方法，所述方法包括其中将所述腈水解为羧酸、酰胺或羧酸盐的额外步骤。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中pH为3-6。
全文摘要
本发明涉及一种包括使氰化物与氨基酸和醛反应的方法，其特征在于氰化物是氰化物盐，氨基酸是呈酸性形式的天冬氨酸和/或谷氨酸，且该方法通过加入基于天冬氨酸或谷氨酸的量为0-1当量的酸而在酸性pH下进行。
文档编号C07C229/24GK102448929SQ201080023426
公开日2012年5月9日 申请日期2010年6月3日 优先权日2009年6月5日
发明者A·M·赖希魏因, H·拉默斯, M·厄斯, T·O·布恩斯特拉 申请人:阿克佐诺贝尔化学国际公司