专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可对由丙型肝炎病毒(HCV)编码的 NS5A蛋白的功能进行抑制的化合物、包含所述化合物的组合物及对NS5A蛋白的功能进行抑制的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人_大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前使用PEG化的干扰素和利巴韦林的组合的HCV监护标准具有实现持续的病毒应答的非最佳的成功率且引起许多副作用。因此，就开发用于解决该医学需求的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性，这是由于缺乏校正读码能力的编码的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV遗传异质性的临床重要性已经证实了在单一疗法治疗中突变发生的趋势，由此期望使用额外的治疗选择。基因型对发病和治疗的可能影响仍然是难以确定的。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3 (本申请也称为NS3蛋白酶)的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3 下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A形成复合物是导致增加的蛋白质水解事件的效能的适当的蛋白酶活性所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，其牵涉在复制酶复合物中HCV与其它HCV蛋白(包括NS5A)的复制中。
因此，期望用于治疗HCV感染的患者的化合物，其选择性抑制HCV病毒复制。特别地，期望有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。在例如下述文献中描述了 HCV NS5A蛋白:S. L. Tan, et al. , Virology, 284 1-12 (2001) ；K. -J. Park, et al. , J. Biol. Chem.， 30711-30718(2003) ；Τ.L.Tellinghuisen, et al.，Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, et al.，J. Virol，83，4395 (2009) ；N. Appel,et al.，J. Biol. Chem.，281，9833 (2006) ；L. Huang, J.Biol. Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为C(0)R6。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中R2和R2a各自为苯基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自为氢。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自为烷基，其中每个烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环或可任选地与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环。
7.权利要求6的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自为烷基，其中每个烷基与相邻的碳原子形成稠合的三元环。
8.式(II)的化合物或其药用盐
9.化合物或其药用盐，选自((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((环丁基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环丁酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((环戊基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环戊酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((环丙基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环丙酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((环己基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环己酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((环丁基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮杂二环[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环丁酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((环戊基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮杂二环[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环戊酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((环己基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮杂二环[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环己酯；和((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((环丙基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮杂二环[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-联苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸环丙酯。
10.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐及药用载体。
11.权利要求10的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
13.权利要求12的组合物，其中所述干扰素选自干扰素a2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
14.权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
15.权利要求11的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
16.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
17.权利要求16的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其药用盐之前、之后或同时给药至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
19.权利要求18的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
20.权利要求17的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
21.权利要求17的方法，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。本发明也披露了包含所述化合物的组合物及使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D403/14GK102459239SQ201080033514
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月20日 优先权日2009年5月29日
发明者M.贝尔马, O.D.洛佩斯, 陈琦 申请人:百时美施贵宝公司