一种制备¹⁸F-FET的方法

专利名称：一种制备¹⁸F-FET的方法
技术领域：
本发明涉及一种正电子断层显像(PET)诊断用放射性药物的自动化合成方法，具体涉及一种在加热条件下以酪氨酸为前体合成18F-FET (0- (2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸) 的方法。
背景技术：
0-(2_18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)是一种可以大批量合成，并可以采用配送中心方式供应于临床的F-18标记的氨基酸，已应用于胶质瘤的分级及预后、胶质瘤的范围评估，鉴别肿瘤复发与放疗的坏死，评价各种肿瘤治疗的疗效等，并取得了较满意的结^ ο18F-FET 的合成方法国内夕卜均己有 艮道。《Synthesis and radiopharmacology of 0-(2-[18F]fIuoroethyl-L-Tyrosine for tumor imaging》(Wester H,et al,J Nucl Med, 1999,40 :205-212)、《0-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的合成及临床实验》(党永红等，中国医学科学院学报，2002，M:370)、《0-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的全自动合成》(唐刚华等，核化学与放射化学，2003，25 :41)，其特点是合成过程中需对中间产物氟-18乙基对甲苯磺酸酯进行纯化处理，再使之与酪氨酸钠在DMSO反应，然后经HPLC纯化、萃取得到最终产品。另有报道合成18F-FET的方法是使氟-18离子与羧基和N-保护的0-(2-对甲苯磺酸酯)-L-酪氨酸酯反应，然后再脱保护，经HPLC纯化后直接使用，无需对中间产物氟-18 乙基对甲苯磺酸酯进行纯化处理(Hamacher K, et al. Efficient routine production of 18F_labelled amino acid 0-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine, Appl Radiat Isot, 2002,57 853 ；王明伟等，直接亲核放射氟化法合成0j2-[18F]氟乙基)_L_酪氨酸，核技术，2006，四522)，但这一过程繁琐，不便于自动化合成，且合成时间较长(SOmin)，最快的为 63min(Bourdier Τ, et al. Fully automated one-pot radiosynthesis of 0_(2_18F Fluoroethyl)-L-Tyrosine on Trace Lab FXFN module,Nucl Med Biol,2011,in Press)。《一锅法自动化合成3’-脱氧-3’ -18F-氟代胸苷和0J2-18F-氟代乙基)_L_酪氨酸》(唐刚华等，核技术，2009，32 =154-160)披露了一种新型的合成18F-FET的方法，该方法先使氟-18与乙二醇对甲苯磺酸酯在容器中反应合成氟-18乙基对甲苯磺酸酯，然后直接将含有L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中加热反应合成18F-FET,省去了中间的纯化步骤。该合成在氟多功能模块上进行，由于操作复杂，推广难度较大，且采用单一流动相， 产品分离后化学纯度不高、合成时间长(50min)、效率不高(20% )的缺点。

发明内容
本发明的目的在于提供一种可以在所有PET中心操作、提高合成效率、合成时间短、且纯度高的18F-FET制备方法。用于实现本发明目的技术方案为一种制备18F-FET的方法，包括如下步骤
(1)利用氟-18与乙二醇对甲苯磺酸酯反应合成氟-18乙基对甲苯磺酸酯；(2)直接将含有L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中加热反应合成18F-FET ；(3)将合成的18F-FET进行HPLC纯化；其中，HPLC流动相为乙醇和乙酸的混合水溶液，在纯化过程中，乙醇的体积浓度开始时为6 9%，后改为10 15%，乙酸的体积浓度为0 10%。进一步的，在纯化过程中流动相中乙酸的体积浓度为2. 5%。进一步的，改变乙醇浓度的时间是开始纯化后lOmin。进一步的，合成是在FDG模块上进行的。目前许多采用多功能合成的氟-18的药物均通过改进采用FDG合成，如细胞增殖显像剂18F-FLT，雌激素受体显像剂18F-FES，18F-乙基胆碱等均可以用FDG模块合成(Oh SJ, Fully automated synthesis of[18F]fluoromisonidazole using a conventional[18F]FDG module,Nucl Med Biol,2005 :899-905 ；Mor,Automatic synthesis of 16a-[18F]f luoro-17h_estradiol using a assette-type[18F]Fluoro-deoxyglucose synthesizer ；Nucl Med Biol,2006 :281-285)。本发明直接将L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中与氟-18乙基对甲苯磺酸酯反应生成18F-FET，既可利用现有的普通FDG模块便于推广应用，又省去了对氟-18乙基对甲苯磺酸酯进行纯化的操作，减少了废物的产生量，一次合成的时间由现有的50 90min缩短至30min左右；同时，采用不同的流动相纯化产品，在提高合成效率的同时提高了产品的化学纯度，收集产品中和后即可注射。


附图1为本发明所用装置示意图。附图2实施例1的半制备HPLC放射性分离图谱。附图3为实施例2的半制备HPLC放射性分离图谱。附图4实施例2的分析HPLC图谱，左为紫外，右为放射性。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明的方案作进一步的描述。实施例1.在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，由加速器生产的含放射性F_18 离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上，K2. 2. 2/K2C03乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA 柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈，再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将 0. 6mL含有IOmg乙二醇对甲苯磺酸酯的DMSO溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85°C反应 5min,向反应管内加入0. 6mL含9mg酪氨酸钠/40 μ L10% KOH的DMSO溶液(D瓶)，加热反应管到120°C反应5min。向反应管内加入3mL的8%乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为9%乙醇、2. 5%乙酸(ν/ν)的水溶液，流速为6ml/min ;10min后改变流动相的比例，为11 %乙醇、2. 5%乙酸(ν/ν)的水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。半制备HPLC分离效果图见图2，可见采用两种流动相，产品和杂质离子两者Rt则能有效分开。向纯化产物中加入ImL lmol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为30min，合成效率为38%。实施例2.在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，但改变半制备HPLC流动相，提高产品化学纯度由加速器生产的含放射性F-18离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上， K2. 2. 2/K2C03乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈， 再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将0. 6mL含有IOmg乙二醇对甲苯磺酸酯的乙腈溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85°C反应5min，通氮气除乙腈至0. ImL,向反应管内加入0. 6mL含9mg酪氨酸钠/40 μ LlO% KOH的DMSO溶液(D瓶)，加热反应管到120°C反应 %iin，通入氮气混合，再加热反应lmin。向反应管内加入3mL的8%乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为8%乙醇、2. 5%乙酸(ν/ν)的水溶液，流速为6ml/min ；IOmin后改变流动相的比例，为12%的乙醇水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。半制备HPLC分离效果图见图3，产品和杂质离子两者Rt则明显分开。向纯化产物中加入lmLlmol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为30min，合成效率为42%。合成产品分析HPLC结果见附图4。其中，左图为紫外，此时Rt = 7. 5min紫外峰明显减小，峰高0. 003AU，化学纯度明显提高；右图为放射性峰，产品18F-FET的放化纯度大于99%。实施例3.在如附图1所示的普通FDG模块上合成18F-FET，由加速器生产的含放射性F_18 离子通过氮气传到FDG模块的QMA柱上，K2. 2. 2/K2C03乙腈水溶液(A瓶)将F-18从QMA 柱上淋到反应管，加热开放条件下除乙腈，再次加入2mL乙腈(B瓶)到反应管，除乙腈。将 0. 6mL含有IOmg乙二醇对甲苯磺酸酯的乙腈溶液溶液(C瓶)加入反应管中，加热到85°C反应5min，直接向反应管内加入0. 6mL含9mg酪氨酸钠/40 μ LlO % KOH的DMSO (D瓶)，加热反应管到120°C反应5min。向反应管内加入3mL的8%乙醇的水溶液，将混合液传到半制备的HPLC柱上分离，分离柱为C-18柱，流动相为6%乙醇、2. 5%乙酸(ν/ν)的水溶液，流速为 5ml/min ;iaiiin后改变流动相的比例，为15%乙醇、10乙酸(ν/ν)的水溶液，流速不变，收集产品放射性峰。向纯化产物中加入ImL lmol/L的柠檬酸钠中和，过无菌膜即可。制备用时总计为31min，合成效率为40%。半制备HPLC分离效果与图3所示相似，产品分析HPLC 结果图4所示相似。在上述实施例中，对合成产品进行HPLC纯化时，流动相中乙醇浓度改变的时机是与流速相关的，若流速较低，乙醇浓度改变的时间要晚些，若流动相流速较高，则乙醇浓度改变要早些。其具体时机选择为根据半制备柱上紫外指示的前体峰切换，紫外上出现了前体的峰，即可以切换高浓度的乙醇，以加速产品从柱上淋洗下来。)通过大量的实验发现，利用本发明的方法可将18F-FET合成时间、合成效率分别保持在30min和40%左右。
权利要求
1.一种制备18F-FET的方法，包括如下步骤(1)利用氟-18与乙二醇对甲苯磺酸酯反应合成氟-18乙基对甲苯磺酸酯；(2)直接将含有L-酪氨酸盐的DMSO溶液置入反应容器中加热反应合成18F-FET；(3)将合成的18F-FET进行HPLC纯化；其特征在于HPLC流动相为乙醇和乙酸的混合水溶液，在纯化过程中，乙醇的体积浓度开始时为6 9%，后改为10 15%，乙酸的体积浓度为0 10%。
2.如权利要求1所述的制备18F-FET的方法，其特征在于在纯化过程中流动相中乙酸的体积浓度为2.5%。
3.如权利要求2所述的制备18F-FET的方法，其特征在于在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为9%，后改为10%。
4.如权利要求2所述的制备18F-FET的方法，其特征在于在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为8%，后改为12%。
5.如权利要求2所述的制备18F-FET的方法，其特征在于在纯化过程中，开始使用的乙醇体积浓度为6%，后改为15%。
6.如权利要求1 5任一项所述的制备18F-FET的方法，其特征在于改变乙醇浓度的时间是开始纯化后lOmin，且流动相流速保持不变。
7.如权利要求6所述的制备18F-FET的方法，其特征在于制备过程是在FDG模块上进行的。
全文摘要
本发明涉及一种自动化合成及纯化O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的方法，以乙二醇对甲苯磺酸酯为原料，在FDG模块上与18F-亲核反应，反应产物不经纯化，在同一反应容器内与L-酪氨酸盐反应，经高效液相色谱不同流动相纯化，分离物经中和后过无菌滤膜即符合注射要求。该工艺可在普通FDG模块上自动运行，具有合成时间短(30min，含HPLC纯化)、产率高(40％，校正)的优点。
文档编号C07C227/16GK102336678SQ201110195309
公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月13日 优先权日2011年7月13日
发明者张晓军, 张锦明, 田嘉禾, 黄伟 申请人:中国人民解放军总医院, 中国原子能科学研究院