专利名称：1,2-二氢吡啶化合物结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及1，2_ 二氢吡啶化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮)结晶及其制备方法，所述化合物结晶具有AMPA ( α _氨基_3_羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂。
背景技术：
1,2- 二氢吡啶化合物具有AMPA受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮(以下表示为化合物(1))显示出显著的AMPA受体拮抗作用(参见专利文献1)。专利文献1的实施例7中公开了关于化合物(1)的制备方法，但只记载有“用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/己烷1 2)精制残渣”，没有公开关于所得化合物的状态。专利文献1 国际公开第01/96308号说明书
发明内容
具有多晶型的化合物作为药品使用时，为确保作为药品所要求的均一质量和一定的作用强度，稳定地提供具有均一晶型的化合物是十分必要的。另外，期望在保存中及制剂化工序(混合、制粒等)中，能够维持同一品质的晶型。因为在工业上需大量处理药品原药，所以期望其具有作为爆炸性、危险性的指标之一的爆炸下限浓度或最小着火能量高的晶型。一般来说，带电粉末对其他物体的附着性也很高，可能会附着在保护用具或皮肤上。在药品原药具有带电性的情况下，在化合物制备时的粉碎阶段化合物附着在粉碎刀上，在制剂化的工序中附着凝集在生产器械上时，生产效率或操作性就会恶化，另外，工业上处理大量的具有带电性的粉体时，可能会引起粉尘爆炸，所以，作为药品原药，期望为带电性较弱的化合物(结晶)。另外，关于药品原药之类具有高药理活性的化合物，从抑制操作者暴露或防止设施污染的方面考虑，也期望是难于带电的粉体。因此，药品的有效成分为结晶性物质时，希望由单一的晶型构成，具有稳定且良好的物性，不含有金属等杂质。另外，还期望开发出能够稳定地以工业规模制备上述结晶的方法。
所以，本发明的目的在于提供由化合物(1)的单一晶型构成的结晶及其制备方法。本发明人等经深入探讨，不断研究的结果发现，通过在化合物(1)晶析时使用特定的结晶化溶剂，可获得单一晶型的化合物(1)，从而完成本发明。即，本发明提供下述的〔1〕 〔37〕。〔1〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )8.7°处具有衍射峰。〔2〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°处具有衍射峰。〔3〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )8. 7°和12. 5°处具有衍射峰。〔4〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氢吡啶_2_酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1 处具有吸收峰。〔5〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1 及751 士 IcnT1处具有吸收峰。〔5-2〕前述〔1〕 〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1处具有吸收峰。〔5-3〕前述〔1〕 〔3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1及751 士 IcnT1处具有吸收峰。〔5-4〕前述〔1〕 〔5〕、〔5-2〕 〔5_3〕中任一项所述的结晶(水合物的结晶)，其特征为，钯的含量在20ppm以下(优选15ppm以下)。〔 6〕一种3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的水合物的结晶(水合物的结晶)，其特征为，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约146. 7ppm及约123. 3ppm处具有峰。〔7〕如前述〔1〕 〔5〕、〔5-1〕、〔5-2〕、〔5-3〕、〔5_4〕及〔6〕中任一项所述的 3_(2_ 氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶的制备方法，其特征为，使用选自醇类溶剂、烷基酮类溶剂及水中的1种或2种溶剂作为结晶化溶剂，使 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮结晶化。〔8〕如前述〔7〕所述的制备方法，其中，所述结晶化溶剂为丙酮与水的混合溶剂。〔9〕如前述〔7〕所述的制备方法，其中，所述结晶化溶剂为丙酮与水(体积比 37 3 24 16)的混合溶剂(优选丙酮与水(9 1 7 3)的混合溶剂，更优选溶解在丙酮与水(9 1)的混合溶剂中后，加水成为丙酮与水(8 2)的溶液形成的混合溶剂)。〔10〕如前述〔7〕 〔9〕中任一项所述的制备方法，其特征为，在60 -30°C下进行结晶化。〔11〕如前述〔7〕 〔9〕中任一项所述的制备方法，其特征为，将3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮溶解于结晶化溶剂中所得的溶液加热到50°C以上(优选结晶化溶剂回流温度 50°C，更优选65 55°C )后，以40 5°C /小时(优选25 15°C /小时)的冷却速度冷却至10 -20°C (优选10 5°C )。〔12〕如前述〔7〕 〔11〕中任一项所述的制备方法，其特征为，以相对于3-(2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1,2- 二氢吡啶-2-酮的重量的容量比计，使用10 50 倍量(v/V)的结晶化溶剂。(作为结晶化溶剂的量优选30 50倍量(v/w)，更优选，当使用丙酮和水(9 1) 作为结晶化溶剂时，约为40倍量(v/w)，当使用丙酮和水(8 2)作为结晶化溶剂时，约为 45 倍量(v/w)。)〔13〕如前述〔7〕 〔12〕中任一项所述的制备方法，其特征为，在60°C以下(优选 55 0°C，较优选55 35°C，更优选约40°C )加入晶种(少量的3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶)。〔14〕如前述〔7〕 〔13〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化后，进行减压干燥。〔15〕如前述〔7〕 〔14〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化及减压干燥后，放置于大气中。〔15-1〕如前述〔7〕 〔13〕中任一项所述的制备方法，其特征为，结晶化后，放置于大气中。〔15-2〕如前述〔14〕所述的制备方法，其特征为，减压干燥后，放置于大气中。〔16〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2_ 二氢吡啶_2_酮的无水物的结晶(I型无水物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )10.3°处具有衍射峰。〔 17〕如前述〔16〕所述的结晶(I型无水物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，还在衍射角度(2 θ 士0.2° )19. 1°处具有衍射峰。〔 18〕一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)_1_苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的无水物的结晶(I型无水物的结晶)，其特征为，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约149. Oppm 及约125. 6ppm处具有峰。〔19〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的无水物的结晶(V型无水物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2Θ 士0.2° )16.7°处具有衍射峰。〔20〕如前述〔19〕所述的结晶(V型无水物的结晶)，其中，在粉末X射线衍射中， 还在衍射角度(2 θ 士0. 2。) 12. 9°及24. 9°处具有衍射峰。 〔 21〕一种3- (2-氰基苯基)-5- (2_吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的无水物的结晶(V型无水物的结晶)，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1658士 IcnT1 处具有吸收峰。 〔22〕如前述〔21〕所述的结晶(V型无水物的结晶)，其中，在红外吸收光谱(KBr 法)中，还在波数501 士 IcnT1处具有吸收峰。
〔 23〕一种3- (2-氰基苯基)_5_ (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的无水物的结晶(V型无水物的结晶)，其特征为，在13C固体NMR光谱中，于化学位移约145. 9ppm 及约137. 7ppm处具有峰。〔24〕一种3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的无水物的结晶(III型无水物的结晶)，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度 (2 θ 士0.2° )23. 7°及25. 0°处具有衍射峰。〔25〕如前述〔24〕所述的结晶(III型无水物的结晶)，其中，在粉末X射线衍射中， 还在衍射角度(2 θ 士 0.2° )5.7°及9.5°处具有衍射峰。〔26〕含有前述〔1〕所述结晶的药物。〔27〕含有前述〔1〕所述结晶的药物组合物。〔28〕一种急性神经变性疾病的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结
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曰曰ο〔29〕一种脑血管障碍急性期、头部外伤、脊髓损伤、低氧所致的神经障碍或低血糖所致神经障碍的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结晶。〔30〕一种慢性神经变性疾病的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结
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曰曰ο〔31〕一种阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症或脊髓小脑变性症的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结晶。〔32〕一种癫痫、肝性脑症、末梢神经障碍、帕金森综合症、痉挛性麻痹、疼痛、神经痛、精神分裂症(统合失调症)、焦虑、药物依赖症、恶心、呕吐、排尿障碍、青光眼所致的视力障碍、抗生素所致的听觉障碍或食物中毒的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结晶。〔33〕一种感染性脑脊髓炎、脑血管性痴呆、髓膜炎所致的痴呆或神经症状的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结晶。〔34〕一种脱髓鞘性疾病的治疗剂或预防剂，其特征为含有前述〔1〕所述的结晶。〔35〕如前述〔33〕所述的治疗剂或预防剂，其中，所述感染性脑脊髓炎是HIV性脑脊髓炎。〔36〕如前述〔34〕所述的治疗剂或预防剂，其中，所述脱髓鞘性疾病为脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化症、急性多发性神经根神经炎、吉兰_巴雷综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经障碍、马_比病、脑桥中央髓鞘溶解症、视神经脊髓炎、德维克病、巴洛病、HIV性骨髓病、HTLV性骨髓病、进行性多灶性脑白质病或二次脱髓鞘性疾病。〔37〕如前述〔36〕所述的治疗剂或预防剂，其中，所述二次脱髓鞘性疾病为CNS红斑狼疮、结节性多发性动脉炎、斯耶格伦综合症、结节病或变异性脑血管炎。根据本发明，能够容易地以工业规模制备单一晶型的化合物(1)。本发明的结晶具有无带电性等良好的物性，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂的有效成分。
[图1]为实施例Bl中所得结晶的红外吸收光谱图(KBr法)。[图2]为实施例Cl中所得结晶的红外吸收光谱图(KBr法)。
[图3]为参考例Al中所得结晶的粉末X射线衍射图。[图4]为实施例Bl中所得结晶的粉末X射线衍射图。[图5]为实施例Cl中所得结晶的粉末X射线衍射图。[图6]为实施例Dl中所得结晶的粉末X射线衍射图。[图7]为实施例El中粉末X射线衍射图。[图8]为实施例Bl中所得结晶的13C固体核磁共振(NMR)光谱图。[图9]为实施例Dl中所得结晶的13C固体NMR光谱图。[图10]为实施例Cl中所得结晶的13C固体NMR光谱图。[图11]为在各温度下水合物的结晶的粉末X射线衍射图。[图12]为在各相对湿度下水合物的结晶的粉末X射线衍射图。
具体实施例方式
下面对本发明的内容进行详细说明。在本说明书中，所谓“3_(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶”为含有结晶水的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1， 2-二氢吡啶-2-酮的结晶即可，对该结晶中含有的结晶水的量没有特殊的限定，结晶水的一部分可以缺损，也可以与吸附水共存。作为此“ 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的水合物的结晶”优选为相对于1分子的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)-1-苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮含有1/2 1分子的结晶水的结晶，该结晶可以进一步含有0 1/4分子的吸附水，也可以缺损结晶水中0 1/2分子的水合物的结晶，例如包括，(1) 3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的3/4水合物的结晶，(2) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的1水合物 (缺损1/4结晶水)的结晶(3) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的1/2水合物的结晶及1/4吸附水共存的状态，(4) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的1/2水合物的结晶，及(5) 3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的1水合物
的结晶等。本发明的结晶是具有以下特征的化合物(1)的水合物的结晶。(粉末X射线衍射图、红外吸收光谱(KBr法)的各测定条件没有特殊的限定，但优选按照下述的粉末X射线衍射图案的测定条件、红外吸收光谱(KBr法)的测定条件进行测定。)(1) 一种结晶，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°处具有衍射峰。(2) 一种结晶，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2Θ 士 0.2° )12.5° 处具有衍射峰。(3) 一种结晶，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2 θ 士0. 2° )8. 7°及12.5°处具有衍射峰。(4) 一种结晶，其特征为，在粉末X射线衍射中，于下述图4或下述表5所述的衍射角度(2 θ 士0.2° )处具有衍射峰。(5) 一种结晶，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1处具有吸收峰。(6) 一种结晶，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于波数1588士 IcnT1及 751 士 IcnT1处具有吸收峰。(7) 一种结晶，其特征为，在红外吸收光谱(KBr法)中，于下述图1或下述表2所述的波数处具有吸收峰。在根据专利文献1公开的制备方法得到的结晶(下述参考例Al、下述表4、下述图 3)中没有观察到上述粉末X射线衍射中的特征峰。一般而言，粉末X射线衍射中的衍射角度(2Θ)在士 0.2°范围内出现误差，因此应当理解为上述衍射角度值也包含约士0.2°范围内的数值。所以，本发明不仅包括粉末X 射线衍射中峰的衍射角度完全一致的结晶，而且也包括峰的衍射角度以士0.2°的误差一致的结晶。[水合物的结晶]本说明书中所谓“于衍射角度(2Θ 士0.2° )8.7°处具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)8.5° 8.9°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.5°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 3° 12. 7°的范围内具有衍射峰”之意。本说明书中所谓“于波数1588 士 IcnT1处具有吸收峰”，是指“于波数1587 1589cm-1的范围内具有吸收峰”之意。本说明书中所谓“于波数1588士 IcnT1及751 士 IcnT1处具有吸收峰”，是指“于波数 1587 1589cm"1及750 752cm"1的范围内具有吸收峰”之意。本说明书中所谓“于化学位移约146. 7ppm处具有峰”，是指在“通常的测定条件下，或与本说明书中所述的条件实质上相同的条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移146. 7ppm实质上同等的峰”之意。另外，本说明书中所谓“于化学位移约123. 3ppm 处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，或与本说明书中所述的条件实质上相同的条件下， 进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移123. 3ppm实质上同等的峰”之意。[I型无水物的结晶]本说明书中所谓“于衍射角度(2Θ 士0.2° )10.3°处具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)10.1° 10.5°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )19. 1°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 18. 9° 19. 3°的范围内具有衍射峰”之意。本说明书中所谓“于化学位移约149. Oppm处具有峰”，是指在“通常的测定条件下，或与本说明书实质上相同的条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移 149. Oppm实质上同等的峰”之意。另外，本说明书中所谓“于化学位移约125.6ppm处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，或与本说明书实质上相同的条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移125. 6ppm实质上同等的峰”之意。
[V型无水物的结晶]本说明书中所谓“于衍射角度(2Θ 士0.2° )16.7°处具有衍射峰”，是指 “于衍射角度(2Θ)16.5° 16.9°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度 (2 θ 士0.2° )12.9°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ ) 12. 7° 13. 1°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度(2 θ 士0. 2° )24. 9°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度 (2 6)24.7° -25. 1°的范围内具有衍射峰”之意。本说明书中所谓“于波数1658 士 IcnT1处具有吸收峰”，是指“于波数1657 1659cm-1的范围内具有吸收峰”之意。本说明书中所谓“于波数501 士 IcnT1处具有吸收峰”，是指“于波数500 502CHT1 的范围内具有吸收峰”之意。本说明书中所谓“于化学位移约145. 9ppm处具有峰”，是指在“通常的测定条件下，或与本说明书实质上相同的条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移 145. 9ppm实质上同等的峰”之意。另外，本说明书中所谓“于化学位移约137. 7ppm处具有峰”，是指“在通常的测定条件下，或与本说明书实质上相同的条件下，进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移137. 7ppm实质上同等的峰”之意。[III型无水物的结晶]本说明书中所谓“于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)23.5° 23.9°的范围内具有衍射峰”之意；本说明书中所谓“于衍射角度(2Θ 士 0.2° )25.0°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2Θ)24.8° 25. 2°的范围内具有衍射峰”之意；本说明书中所谓“于衍射角度(2 θ 士0.2° )5.7°处具有衍射峰”， 是指“于衍射角度(2 θ )5. 5° 5. 9°的范围内具有衍射峰”之意；所谓“于衍射角度 (2 θ 士 0.2° )9.5°处具有衍射峰”，是指“于衍射角度(2 θ )9. 3° 9. 7°的范围内具有衍射峰”之意；本说明书中所谓“烷基酮类溶剂”，是指丙酮或甲基乙基酮等二烷基酮有机溶剂之意，优选丙酮。本说明书中所谓“醇类溶剂”，是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等CV6醇有机溶剂之意，优选甲醇或1-丙醇。本说明书中，所谓“减压”只要在760mmHg以下即可，没有特殊的限定，但优选为 76OmmHg 0. ImmHg,较优选为 5OmmHg 0. ImmHg,更优选为 3OmmHg 5mmHg0[水合物的结晶的一般制备方法]按照上述专利文献1 (国际公开第01/96308号说明书)的实施例7或下述制备例 3制备得到化合物(1)，将此化合物(1)加热溶解于特定的溶液中，搅拌下冷却晶析，通过上述步骤，能够以工业规模稳定地制备得到本发明的水合物的结晶。晶析中使用的化合物(1)可以为任何形态，可以为水合物、无水物，也可以为非晶质、结晶质(包括由多个多晶型构成的结晶)，还可以为上述物质的混合物。晶析中使用的溶剂，能够举出选自醇类溶剂、烷基酮类溶剂及水中的1种溶剂或2 种溶剂的混合溶剂，优选丙酮和水的混合溶剂。使用丙酮和水的混合溶剂时的混合比(体积比)，优选为37 3 24 16，较优选9 1 7 3，更优选为约8 2，最优选为溶解于丙酮和水(9 1)的混合溶剂之后，加水成为丙酮和水(8 2)的溶液的混合溶剂。另外，可以以通过加热而溶解化合物(1)的量作为下限、以未显著降低结晶的收量的量作为上限适当选择溶剂的使用量，用相对于化合物(1)重量的容量比表示优选为 10 50倍量(v/w)。结晶化溶剂的量优选为30 50倍量(v/w)，将丙酮和水(9 1)作为结晶化溶剂使用时更优选为约40倍量(v/w)，将丙酮和水(8 2)作为结晶化溶剂使用时更优选为约45倍量(v/w)。化合物(1)加热溶解时的温度可以根据溶剂适当选择化合物(1)溶解的温度，优选结晶化溶剂的回流温度 50°C，更优选65 55°C。改变晶析时的冷却速度，能够得到状态不同的结晶(多形)，所以，考虑对结晶的品质、粒度等的影响，期望适当调整冷却速度进行晶析，优选以40 5°C /小时的速度冷却， 更优选以25 15°C /小时的速度冷却。另外，最后的晶析温度可根据结晶的收量与品质等适当选择，但优选为 10 -25O。在结晶晶析中，可以加入晶种(少量的3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮的水合物的结晶)，也可以不加。加入晶种的温度没有特殊的限定，但优选为60°C以下，较优选为55 0°C，更优选为55 35°C，最优选为约40°C。按照常用的过滤操作，分离晶析出的结晶，必要时用溶剂进行清洗，再经干燥可得到目的物的结晶。结晶清洗中使用的溶剂，可与晶析溶剂相同，但优选丙酮-水(9 1 1 1)的混合溶液，更优选丙酮-水(约1 1)的混合溶剂。[结晶的干燥方法]经过滤操作分离得到的结晶，通过放置于大气中，或通过加热，能够适当地进行干
O干燥时间可以根据制备量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂低于规定量为止的时间。另外，干燥可在通风下或减压下进行。减压度只要根据制备量、干燥装置、 干燥温度等适当选择即可。所得结晶干燥后，必要时也可以放置于大气中。利用上述方法得到的结晶由单一晶型构成，此晶型稳定，具有不容易转变为其它晶型或非晶质、也无吸湿性等良好的物性，也适合于制剂化。关于化合物(1)作为神经变性疾病等的治疗剂的用途，专利文献1中有详细的揭示，与其相同，本发明的结晶可作为神经变性疾病等的治疗剂的有效成分使用。专利文献1 公开的全部内容作为参考，包含于本说明书的内容中。本发明的化合物作为药物使用时，通常情况下，使用将本发明的化合物和适当的添加剂混合、制剂化得到的物质。但并未否定前述本发明化合物原体可直接作为药品使用。作为上述添加剂，可以举出通常用于药物的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、 稳定化剂、促进吸收剂等，也能够根据需要适当地组合使用。作为上述赋形剂，例如可以举出，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、 淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙等。作为上述粘合剂，例如可以举出，聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、 黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙(烯)二醇等。作为上述润滑剂，例如可以举出，硬脂酸镁、硬脂酸钙、延胡索酸硬脂酰钠、滑石
粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。作为上述崩解剂，例如可以举出，结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。作为上述着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、 胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加于药品中的物质。作为上述矫味矫嗅剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。作为上述乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。作为上述助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。作为上述悬浊剂，除前述表面活性剂外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。作为上述等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。作为上述缓冲剂，可以举出磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。作为上述防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。作为上述抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α -生育酚等。作为上述稳定化剂，可以举出通常用于药物中的物质。作为上述吸收促进剂，可以举出通常用于药物中的物质。另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用制剂或注射剂。上述添加剂适当组合可制备上述口服制剂。此外，根据需要可以对其表面进行包衣。上述添加剂中，特别是将赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或促进吸收剂适当地组合，可制备上述外用制剂。上述添加剂中，特别是将乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或促进吸收剂适当地组合，可制备上述注射剂。本发明的化合物作为药物使用时，其使用量根据症状或年龄等的不同而不同，但， 通常，口服制剂时，每日为0. 05 IOmg (优选0. 1 5mg)，外用制剂时，每日为0. 01 IOmg (优选0. 05 5mg)，注射剂时，每日为0. 01 5mg，以上给药可以1次或分2 6次给与。此外，对于上述口服制剂及注射剂给出实际给药值，此外，对于外用制剂给出实际被生物体吸收的值。含有本发明的3- (2-氰基苯基)-5- (2-吡啶基)苯基_1，2_ 二氢吡啶_2_酮的水合物的结晶(化合物(1))、用于人类的治疗或预防等的制剂，可以按照制剂学上一般使用的方法制得，具体的制剂处方例如下所示。将本发明化合物(3-(2_氰基苯基)-5-(2_吡啶基)-1_苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮)、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合后，使用聚乙烯基吡咯烷酮溶解于适量的蒸馏水中所形成的溶液，进行湿式制粒。将此制粒物干燥后整粒，将低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁加入到所得的颗粒中混合后，压片。用包衣剂(羟丙基甲基纤维素、滑石粉、聚乙(烯) 二醇6000、氧化钛和黄色三氧化二铁的混合物)的水溶液对所得的片剂实施薄膜包衣。每片中各使用原料的量如下表所示。[表1]
权利要求
1.3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1_苯基-1，2- 二氢吡啶-2-酮的无水物的结晶， 其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2 θ 士0.2° )23.7°及25.0°处具有衍射峰。
2.如权利要求1所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射中，还在衍射角度 (2 θ 士 0.2° )5.7°及9. 5°处具有衍射峰。
全文摘要
本发明提供一种1，2-二氢吡啶化合物结晶，具体提供一种3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1，2-二氢吡啶-2-酮的无水物的结晶，其特征为，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)23.7°及25.0°处具有衍射峰。
文档编号C07D213/64GK102382047SQ20111026175
公开日2012年3月21日 申请日期2005年7月5日 优先权日2004年7月6日
发明者中宏行, 伊藤康一, 大前贵生, 有本达, 浦和世志雄, 菅谷幸子, 长户哲 申请人:卫材R&D管理有限公司