专利名称：一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种制备2-氟-3-氯苯甲酸的方法。
背景技术：
2-氟-3氯苯甲酸是一种重要的药物中间体，可用来修饰氨基嘧啶结构化合物，治疗艾滋病(如阿库尔公司美国专利US20110217300公开文件中的结构)。其文献制备方法主要为氟氯取代的苯环羰基化法(文献1:TL 1996 36 p551_554，文献2:Bull Soc Chim Fr1996 133 P133-141)，此方法存在明显缺点，反应条件苛刻(_78°C反应)，反应试剂昂贵(使用t-BuLi，正己烷或环己烷为溶剂)，不适用于工业化生产。2-氟-3-氯苯甲酰氟文献报道很少，曾被报道用于制备2-氟-3-氯苯甲醛:氯代再经罗森孟德(Rosenmund)还原制备(Bayer 1983 US4420433)。2-氟-3-氯苯甲酰氟实际上也可作为其他衍生物的重要中间体，如本发明涉及的2-氟-3-氯苯甲酸，还有2-氟-3-氯苯甲酸叔丁酯、2-氟-3-氯苯甲酰胺。2-氟-3-氯苯甲 酰氟的制备工艺未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件友好、成本相对低廉、适于工业化生产的2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、反应试剂昂贵且难以工业化生产的缺陷。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:该方法以2，3- 二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系PH值至酸性，析出的固相为产品。所述氟代试剂选自碱金属氟化物、碱土金属氟化物、氟化铵或烷基氟化铵中的一种或几种，优选为氟化钾、氟化钠、氟化钙中的一种或几种。所述相转移催化剂为常规试剂，选自冠醚类、开链聚醚类、季铵盐类、季膦盐类中的一种或几种；优选为18-冠醚-6，聚乙二醇二甲醚，多聚乙二醇(PEG400, PEG600)，四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，四甲基溴化膦。芳香氟化物可以通过芳香环上的卤素交换反应制备，例如通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在环丁砜中制备2-氟硝基苯，反应温度230°C -250°C - (BP1469700);通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在相转移催化剂作用下反应制备2-氟硝基苯，反应温度可以降低到200°C以下，有效避免了长时间高温卤素交换反应对设备的腐蚀(US4287374)。芳香环上的卤素交换反应实际是亲核取代反应，芳香环上无强吸电子基团时反应不发生或者条件苛刻。本发明通过2，3- 二氯苯甲酰氯直接氟取代制备2-氟-3-氯苯甲酰氟进而水解制备2-氟-3-氯苯甲酸。本发明以酰氯取代的二氯苯作为原料，利用了酰氯的吸电子作用，使酰氯邻位的芳香氟取代反应在不高于200°C进行完全。本发明的优点在于，首先，选择活性高的底物芳环酰氯，使邻位氯有被氟取代的能力；另一方面，本发明同时使用氟代试剂与相转移催化剂，使芳香氟取代能够在温和条件下进行，适合工业化生产；此外，本发明所描述的工艺能够使原料转化完全，有效避免了原料残留水解时可能引入的杂质2，3-二氯苯甲酸(该杂质与产物的性质接近，很难通过常规的后处理方法精制去除)，不必经过复杂的后处理方法，即可制得高质量的2-氟-3-氯苯甲酸，纯度大于99.5%，单杂小于0.3%。作为优选，所述有机溶剂选自高沸点极性非质子类溶剂，如二甲亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、六甲基磷酰胺或取代芳香烃中的一种或几种。其中，取代芳香烃优选苯乙腈。选择高沸点极性非质子类溶剂，可以保证反应进行完全。作为优选，所述氟代试剂与2，3_ 二氯苯甲酰氯的摩尔比为2.0-5.0:1。优选为2.25-3.5:1。氟代试剂用量低，会导致原料转化不完全，最终使收率低，且质量不合格。用量高,导致氟代试剂不必要消耗,成本高。作为优选，所述水解反应的pH值>8.0。pH低，会导致酰氟水解不完全，导致收率低。作为优选，所述水解反应充分后调节体系pH值彡3.0。pH高于3.0，会导致产品中和不完全，部分还是氟氯苯甲酸钠盐，降低水解反应收率。作为优选，所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取1-3次，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
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作为优选，所述的氟取代反应温度为120_220°C，优选140_170°C。温度太低，氟化反应很难进行，温度太高，副产物增加，需要增加复杂的后处理操作；而且长时间的高温反应，工业生产上对设备要求苛刻。作为优选，所述的反应液浓缩后经减压蒸馏精制再在碱性条件下进行水解反应。本发明的有益效果是:本发明涉及的芳香环氟取代工艺，选择性高，可以制得高纯度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中间体，单杂小于0.3%，纯度大于99.5%。中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制备2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反应后结束后浓缩反应液直接水解，一锅法制备，操作简单；也可以将浓缩反应液进一步纯化后使用，比如通过真空蒸馏方法提纯，该方法适合制备高质量的2-氟-3-氯苯甲酸(单杂小于0.1%)。
具体实施例方式下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。实施例1 芳环氟取代
在250ml四口瓶中，投入50克2，3_ 二氯苯甲酰氯(leq)，41.6克无水氟化钾(3.0eq),3克18-冠醚-6 (相转移催化剂)和IOOmlDMF,搅拌，140°C反应，GC监控反应，12小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液蒸馏回收DMF，然后再减压蒸懼，得到中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5克，收率82%，GC纯度99.5%。
2-氟-3-氯苯甲酰氟 C7H3ClF2O (176.55)
HPLC (99%)，1H-NMR(CDCl3): δ 7.91 (m, 1H)，7.85 (m, 1H)，7.37 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 164.5，158.0, 155.4，133.8，130.0, 123.7，121.0m/Z: 176
芳环酰氟水解制备芳环甲酸
在一 500ml反应瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5g，水浴控温在室温以下，加入5%的氢氧化水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低,不断补加5%的氢氧化钠水溶液，使PH值不低于8.0，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml 二氯甲烷萃取两次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用30%浓盐酸调节pH不高于
3.0，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、60°C烘干12h以上，得白色固体24.2克，收率58%(以2，3- 二氯苯甲酰氯计，以下同)，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.1%。本实施例制备的2-氟-3-氯苯甲酸结构鉴定数据如下:
2-氟-3-氯苯甲酸 C7H4C1F02(174):
mp:178.6-178.9 °C
1H-NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 13.6 (m, 1Η)，δ 7.9 (m, 1Η)，7.8 (m, IH )，7.3 (m, 1Η)
13C NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 164.2，157.4，155.3，134.6，130.7，125.2，121.2m/Z (relative density): 173 (80), 129(100) , ESFIR(KBr):3000-2000, 1699，1307，759，717cm—1
文献 I 数据 mp 174 - 176 ° C; 1H-NMR: δ 8.08 (1H, ddd, J 8.1,6.5, 1.8),7.80 (I H, ddd, J8.2, 6.7，1.7), 7.33 (I H, td, J8.1,1.3).文献 2 数据 RMN 1H(DMSO-Cie): δ 13.45 (s, 1H) ; 7.65-7.85 (m, 2H) ; 7.26 (t, J=7.9Hz 1H)
RMN 13C (DMS0-d6):: δ 164.1 (d, J=3.1Hz) ;156.3(d, J=259.3Hz) ; 134.4; 130.5;125.0 (d, J=5.0Hz) ; 121.8 (d, J=5.9Hz) ; 121.0 (d, J=L 5Hz)
RMN 19F(DMS0-d6:-113.0)
m/z (relative intensity ): 174(90)， 157(100)， 129(48)
IR(KBr):3000-2000, 1699， 1308， 758， 716cm_l:
实施例2 芳环氟取代
在200ml四口瓶中，投入50克2，3- 二氯苯甲酰氯(Ieq), 50.2克无水氟化钠(5.0eq),Iml聚乙二醇二甲醚，8g四甲基溴化膦(0.1eq)和150ml 二甲亚砜,搅拌，160°C反应，GC监控反应，10小时反应完全,停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液蒸懼回收DMF,然后再减压蒸馏，得到中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5克，收率86.6%，GC纯度99.5%。芳环酰氟水解制备芳环甲酸
在一 500ml反应瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5g，水浴控温在室温以下，加入15%的氢氧化水溶液约150g，搅拌水解,随水解进行,反应液pH值逐渐降低,不断补加15%的氢氧化钠水溶液，使PH值不低于10.0，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用200ml甲基叔丁基酮萃取I次，乙酸乙酯萃取1-2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用冰醋酸酸调节pH不高于2.6，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用200ml*2的水洗涤，抽滤干燥、60°C烘干IOh以上，得白色固体25.0g，收率60%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.1%。
实施例3 —锅法制备 在500ml四口瓶中，投入100克2，3_二氯苯甲酰氯(1叫)，181克无水氟化铯(2.5eq)，
7.7g四丁基溴化铵(0.05eq)和500ml 二甲基乙酰胺，搅拌，150°C反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤液平均分成两份，分别蒸馏回收二甲基乙酰胺。其中一份，浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低,不断补加10%的氢氧化钠水溶液,使pH值不低于9.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.8，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、65°C烘干IOh以上，得白色固体29g,收率69.6%, HPLC纯度99.5%,单一杂质小于0.3%。另一份，减压蒸馏得中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟35.6克，收率84.5%，GC纯度99.5%ο在一 500ml反应瓶中，水浴控温在室温以下,加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液PH值逐渐降低，不断补加10%的氢氧化钠水溶液，使pH值不低于9.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.8，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用100ml*2的水洗涤，抽滤干燥、65°C烘干IOh以上，得白色固体27.2g，收率65.3%，HPLC纯度，单一杂质小于0.1%。
实施例4 一锅法制备
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯(leq)，4.5克无水氟化钠(2.25eq)，2mlPEG400,50ml氯苯，搅拌，120°C反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，蒸馏回收氯苯。浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入20%的碳酸钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低,不断补加20%的碳酸钠水溶液,使PH值不低于8.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析酰氟基本反应完全。用20ml甲基叔丁基醚萃取I次，20ml甲苯萃取I次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用浓盐酸调节pH不高于2.4，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用30ml*2的水洗涤，抽滤干燥、55 °C烘干12h以上，得白色固体5.6g，收率67.2%，HPLC纯度99.5%，单一杂质小于0.3%。 实施例5 —锅法制备
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯(1.0eq), 5.6克无水氟化钙(1.5eq),2ml 15-冠-5，50ml苯乙腈，搅拌，120°C反应4小时；加入1.5g四丁基溴化铵(0.0leq)，升高到220°C，继续反应，GC监控反应，10小时反应完全，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，蒸馏回收苯乙腈。浓缩后所得残留，水浴控温在室温以下，加入10%的氢氧化钠水溶液搅拌水解，随水解进行，反应液pH值逐渐降低,不断补加10%的氢氧化钠水溶液,使pH值不低于
8.4，跟踪pH至不再变化，取样检测，TLC分析中间体酰氟基本反应完全。用20ml甲苯萃取2次，静置分层，水层转移至另一反应瓶中，用30%浓盐酸调节pH不高于2.4，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用30ml*2的水洗涤，抽滤干燥、55°C烘干12h以上，得白色固体5.4g，收率64.8%, HPLC纯度99. 5%,单一杂质小于0.3%。
权利要求
1.一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:该方法以2，3- 二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系PH值至酸性，析出的固相为产品。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂选自二甲亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、六甲基磷酰胺、取代芳香烃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述氟代试剂与2，3-二氯苯甲酰氯的摩尔比为2.0-5.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述水解反应的pH值≥8.0。
5.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述水解反应充分后调节体系PH值≤3.0。
6.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取1-3次，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述的氟取代反应温度为120-220°C。
8.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述的反应液浓缩后经减压蒸馏精制再在碱性条件下进行水解反应。
9.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于。
10.一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于:采用2-氟-3-氯苯甲酰氟为起始原料，在碱性条件下发生水解反应，反应充分后调节体系PH值为酸性，析出的固相为产品；所述氟代试剂选自碱金属氟化物或碱土金属氟化物中的一种或几种，所述相转移催化剂选自冠醚类、开链聚醚类、季铵盐类、季膦盐类中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种反应条件友好、成本相对低廉、适于工业化生产的2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、反应试剂昂贵且难以工业化生产的缺陷。一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，该方法以2，3-二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系pH值至酸性，析出的固相为产品。本发明选择性高，可以制得高纯度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中间体，单杂小于0.3%，纯度大于99.5%。中间体2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制备2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反应后结束后浓缩反应液直接水解，一锅法制备，操作简单。
文档编号C07C51/04GK103073418SQ20111037449
公开日2013年5月1日 申请日期2011年11月23日 优先权日2011年11月23日
发明者楼科侠, 李昌龙, 张达, 施金普 申请人:宁波九胜创新医药科技有限公司, 海门市新港医药科技有限公司