新型单环β-内酰胺类化合物、制备方法及其制药用途
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型的β-内酰胺类化合物及其制备方法，该类化合物具有单环β-内酰胺结构，在治疗或预防细菌感染方面具有应用价值。
【专利说明】新型单环β-内酰胺类化合物、制备方法及其制药用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型的β-内酰胺类化合物，制备方法及其制药用途。
[0002]
【背景技术】
[0003]β -内酰胺类抗生素经过近百年的发现和应用，已发展成为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳头孢烯类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环β_内酰胺类七大类抗生素。为全人类的生命健康做出了巨大贡献，是目前临床应用最广泛的一大类抗生素。
[0004]单环β -内酰胺类抗生素不同于其他六种β -内酰胺类抗生素，母核为一个四元β -内酰胺环，作用机制独特，一般对于革兰氏阳性菌无效，对于革兰氏阴性菌药效极强。对多种β_内酰胺酶稳定，尤其是对金属β_内酰胺酶和碳青霉烯酶稳定，使其在临床治疗阴性菌感染时占据了重要地位。
[0005]自上世纪八十年代氨曲南和卡芦莫南上市后，单环内酰胺类抗生素上市的品种较少，伴随着随着抗生素广泛使用，细菌耐药现象日益严重，也已引起各国科学家的重视。MRSA的首次出现，引 发了针对耐药菌抗生素研发的热潮。然而，对于MRSA，MRSE，甚至万古霉素耐药的VRSA，临床上均有替代药物使用。目前，药物研究届针对阴性耐药菌药物的研发似乎重视程度不足。临床上针对阴性菌感染，主要采用氨曲南或碳青霉烯类抗生素，一旦这两种抗生素发生耐药，医生将束手无策。事实上，临床上阴性菌耐药率远远超过阳性菌。
[0006]专利W09847895公开了一种单环β -内酰胺类抗生素的结构，其中β _内酰胺环上氮的取代基为磺酸基。专利CN200680043076和CN200880009346公开了上述单环β -内酰胺抗生素与内酰胺酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素的复方。但上述专利所要求的结构中并未包括本发明专利涉及的磷酰基取代的结构，现有文献也从未报道过本专利涉及的磷酰基取代的结构系列化合物的制备方法。
[0007]磷酸酯化是某些药物在体内的正常代谢过程，通常将药物磷酸酯化不会增加原药的不良反应。此外，磷酸酯化具有增加药物水溶性，提高体内的靶向性等优势。磷酸酯能够在体内适宜的pH、碱性磷酸酯酶的作用下水解，释放出原药发挥作用。目前市场上大量应用的克林霉素磷酸酯就是对抗生素进行磷酸化的成功例子。
【发明内容】
[0008]磷酸基为中等强度的酸性取代基，能够改变内酰胺环上的电子云密度，从而影响抗菌活性。发明人设计并合成了一类磷酸酯化的单环β_内酰胺类化合物，并测定了其抗菌活性。
[0009]本发明提供具有式I结构的单环β -内酰胺类抗生素及其药学上可接受的盐、夕卜消旋体、单一异构体、水合物或溶剂合物:
【权利要求】
1.具有通式I的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物:
2.根据权利要求1，所述化合物及其药学上可接受的盐或水合物用于制备治疗或预防微生物感染药物的用途。
3.根据权利要求f2，所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自:
4.根据权利要求f4所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、镁盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、氨基酸盐、枸橼酸盐、延胡索酸盐。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法采用式A与式B化合物在缩合剂的催化下，经缩合和脱保护基步骤后制得:
6.根据权利要求5所述的制备方法，缩合步骤所采用的缩合剂为:Ν，Ν’ - 二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、羰基二`咪唑、1-羟基苯并三唑。
【文档编号】C07F9/6558GK103435650SQ201310383621
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月29日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】叶海, 晁阳 申请人:南京海融医药科技有限公司