噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
【专利摘要】一类噁唑烷酮-腺苷型化合物，它们具有如下结构通式：它们对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，且部分化合物比阳性对照青霉素G，卡拉霉素，酮康唑和利奈唑胺有更高抑菌活性，可用于制备抗感染药物，本发明公开了其制法及生物活性。
【专利说明】噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物的制法以及它们在制备抗 菌药物中的应用。 技术背景
[0002] 自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉 素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢 菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以 及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药 物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大 肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素（头孢他啶、 头孢噻肟、氨曲南等）在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类 抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生 素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA)、万 古霉素耐药的肠球菌（VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌（MDR-GNB)等，使人类健康面临了 巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上 应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90 年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持 (AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于 2013 年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延 而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采 取有效措施，我们将陷入重返"抗生素前时代"的危机。
[0003] 靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是 10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需要同时在这几 个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同 时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明 在对靶点结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机 辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS)和核糖 体50S亚基的噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，从两条不同的途径分别阻断细菌生命 活动中最关键的过程--蛋白质的合成，从而对敏感菌和耐药菌产生高效的抑制和杀灭作 用。目前尚无以TyrRS和核糖体50S亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这 些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
【发明内容】
[0004] 本发明的技术方案如下：
[0005] -类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
[0006]
【权利要求】
1. 一类噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
2. -种制备权利要求1所上述噁唑烷酮-腺苷型化合物的方法，其特征是它包括下列 步骤： 步骤1 :将苄氧羰基芳胺和0?)_ 丁酸缩水甘油酯加入到THF中，每g苄氧羰基芳胺用 THF 5-llmL，溶解后加入正丁基锂，物质的量之比：苄氧羰基芳胺：〇?)-丁酸缩水甘油酯： 正丁基锂=1: (1-4) : (1-1. 5)，氮气保护下反应3-8h，反应完毕，浓缩，得〇?) -3-1^-5-羟甲 基-2-噁唑酮（II)，将化合物（II)溶于THF中，每g II用THF 8-16mL，待溶解后，加入浓度 为48%的HBr，物质的量之比：II :HBr=l: (1. 2-5)，室温反应2-10h，反应结束后，用饱和碳酸 氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶 柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-8:1，得〇?)-3-1^-5-溴 甲基-2-噁唑酮（III); 步骤2:将溴甲基-2-噁唑酮（III)溶于THF中，每g III用THF 6-20mL， 待溶解后，加入R2-NH2，物质的量之比：III: R2-NH2=I: (3-8)，反应4-15h，浓缩，硅胶柱层析， 洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为18:1-5:1，得（5)-3-1^-5-(OV-R2)胺 甲基）-2-噁唑酮（IV); 步骤3 :将⑶-31-5- (OV-R2)胺甲基）-2-噁唑酮（IV)加入到DMF中，每g IV 用DMF 5-15mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：IV:三乙胺：溴乙 酸乙酯=1: (1-3. 5) : (2-6)，在氮气保护下反应8-17h，反应完毕，加入5倍DMF体积 的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到 ⑶噁唑酮-5-基）甲基）胺基）乙酸乙酯（V)，将化合物（V)溶于 二氯甲烷中，每g V用二氯甲烷8-24mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物质的量之比：V: 三氟乙酸=1: (2-4)，室温反应6-24h，反应结束后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中 和，乙酸乙酯萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积 比为11:1-1:3,得⑶-2-OV-R2U (31-2-噁唑酮-5-基）甲基）胺基）乙酸（VI); 步骤4:将2-1?4-8-1?3-2'，3'-异丙叉腺苷（￥11)、？?113和邻苯二甲酰亚胺加入到 无水THF中，每g VII用THF 10-25mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)，物质的 量之比：VII:PPh3:邻苯二甲酰亚胺：DIAD=1: (I. 5-2) : (I. 5-3) : (2-5)，滴加完毕于室 温下反应8-15h，反应完毕，加入含5%-10%的无水肼的乙醇，物质的量之比：V:无水肼 =1: (3-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂 为石油醚^(：(^。石油醚与4(3(^七的体积比为6:1-1:5，得白色固体2-1? 4-8-1?3-5'-氨甲 基-2'，3'-异丙叉腺苷（VIII); 步骤 5 :将 2-R4-8-R3-5'-氨甲基异丙叉腺苷（VIII)、（5) -2-OV-R2-#-((3-#-2-噁唑 酮-5-基）甲基）胺基）乙酸（VI)加入到甲苯中，每g VIII用甲苯7-26mL，待溶解后加入 TBTU和三乙胺，物质的量之比为：VIII:IV:TBTU:三乙胺=1: (1. 1-1.8) : (1.5-2) : (2-6)，室 温回流5-18h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0. 3%三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲 醇的体积比为88:1-60:1，得噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物（IX); 步骤6 :将噁唑烷酮-异丙叉腺苷型化合物（IX)溶于二氯甲烷中，每g IX用二氯甲烷 10-25mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物质的量之比：IX:三氟乙酸=1: (2. 5-8)，室温反应 6-15h，完毕后，在冰水浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱 和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0. 3%三乙胺的氯仿-甲醇， 氯仿与甲醇的体积比为70:1-40:1，得产物噁唑烷酮-腺苷型化合物（I); 其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
3. 权利要求1所述的一类噁唑烷酮_腺苷型化合物在制备抗菌药物中的应用，所述化 合物能同时作用于核糖体50S亚基和酪氨酰tRNA合成酶。
4. 权利要求1所述的一类噁唑烷酮-腺苷型化合物在制备抗感染药物中的应用。
【文档编号】C07H1/00GK104327140SQ201410534171
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月11日 优先权日:2014年10月11日
【发明者】肖竹平, 魏伟, 曾晓彤, 张集蓉 申请人:吉首大学