一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的新工艺，属于药物化学领域，其特征在于使用价格低廉的1,4-二氯丁烷为起始原料，经Friedel-Crafts烷基化、取代、水解等反应制得对苯丁氧基苯甲酸。该方法具有原料廉价易得，工艺路线短，成本较低，反应安全，绿色环保等特点，适合工业化生产。
【专利说明】一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的新工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成，具体地说是一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的 新工艺。
【背景技术】
[0002] 1995年6月抗哮喘药普仑司特在日本上市，1999年11月起同时用于治疗过敏性 鼻炎。普仑司特为白三烯C4/D4受体拮抗体（LTRAs)，毒性极低，它可以选择性地抑制气道 平滑肌白三烯多肤的活性，对花生四烯酸代谢酶几乎无影响，同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等 无拮抗作用，对LTC4、LTD4、LTE4等均有显著抑制，特别是对LTD4 (引起人体气管平滑肌收 缩的主要成分）有抑制作用，它对哮喘的发生、发展及控制起着重要的作用，不影响P450药 酶，药物之间不会产生相互作用，也不影响体内的新陈代谢。研究表明，普仑司特在临床应 用上不仅对特应型的哮喘，而且对混合型、染型、发作型、慢性型和非季节等其他类型的支 气管哮喘均有良好的治疗效果，是近年来哮喘药物开发与研究的热点之一。
[0003] 目前我国对该药物的研究还处于起步阶段，对苯丁氧基苯甲酸作为普仑司特的中 间体，市场需求量逐渐上升。
[0004] 已报道的普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的合成方法主要通过1位含有离去 基团的4-苯基丁烷与对羟基苯甲酸甲酯缩合，然后水解制得对苯丁氧基苯甲酸。合成路线 如下：
【权利要求】
1. 一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的新工艺，其特征在于：该方法具有以 下合成路线。
2. 如权利要求1所述的一种合成普仑司特中间体对苯丁氧基苯甲酸的新工艺，其特征 是所述工艺路线包括以下步骤： a. 4-苯基氯丁烷的合成 以1，4-二氯丁烷为溶剂，加入干燥的苯，其摩尔比为1:0. 2~0. 5,分批加入催化剂，其 与苯的摩尔比为〇. 3~0. 5:1，控制反应温度(Γ15 °C ; 反应完毕，加入冰水和浓盐酸的混合液(体积比5:1)，苯萃取，干燥，减压蒸馏得4-苯 基氯丁烷； b. 对苯丁氧基苯甲酸甲酯的合成 向上述产品4-苯基氯丁烷中，加入DMF、对羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾、溴化钠和TEBA，于 50 °C下反应11 h;反应完毕冷却到室温，加入一定量的水，二氯甲烷萃取，减压脱除二氯甲 烷，得对苯丁氧基苯甲酸甲酯； C.对苯丁氧基苯甲酸的合成 取上述产品对苯丁氧基苯甲酸甲酯，加入一定量的15%的NaOH溶液和乙醇；回流反应 3~4 h后，蒸出乙醇，酸化至pH = 2,析出白色固体，过滤，干燥，即得产品对苯丁氧基苯甲 酸。
3. 如权利要求2步骤a中所述1，4-二氯丁烷与苯的摩尔比为1:0. 2~0. 5,优选1:0. 4。
4. 如权利要求2步骤a中所述的催化剂，包括三氯化铝、氯化锌和四氯化锡等，优选三 氯化铝。
5. 如权利要求2步骤a中所述催化剂与苯的摩尔比为0. 3~0. 5:1，优选0. 4:1。
6. 如权利要求2步骤a中所述反应温度为(Γ15 °C，优选5 °C。
【文档编号】C07C65/24GK104387268SQ201410619742
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】郑庚修, 马小芬, 王秋芬, 赵攀峰, 杨柳, 宋倩, 陈环宇 申请人:济南大学