专利名称：丙烯酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及丙烯酮(propenone)衍生物，该丙烯酮衍生物具有抗肿瘤活性、免疫抑制活性、并对自身免疫疾病具有治疗作用。
具有抗肿瘤活性的典型化合物包括丝裂霉素C、阿霉素、长春新碱等，它们在临床上用作抗癌剂。不过，由于每种化合物同时还具有副作用、如骨髓毒性、心脏毒性、神经损伤等，人们迫切需要一种具有较小副作用的新型抗癌剂。进一步地，人们一直需要一种减少副作用的优异的免疫抑制剂及自身免疫疾病治疗剂。
已知丙烯酮衍生物是具有抗癌活性的(WO95/14003)。已知查耳酮具有抑制微管蛋白聚合的活性[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，33，1948(1990)和《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)，56，1718(1993)]。已知查耳酮衍生物也具有抗癌活性，用作痛风治疗剂、多发性硬化治疗剂(分别见于美国专利Nos.4904697、4863968和4753965)。已知3-吲哚基-1-苯基-2-丙烯-1-酮能抑制细胞增殖因子受体的酪氨酸磷酸化作用[《癌症研究》(CancerRes.)，54，6106(1994)和特表平5-507072]，可用作有机非线性旋光材料(日本公开特许公报255426/91号)，它还具有抗过敏活性[Khim.-Farm.Zh.，25，18(1991)]。
进一步地，3-(吲哚-3-基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮衍生物已公开在法国专利2230349号、《Khim.Geterotskil.Soedin》，1066(1970)、《Khim.Geterotskil.Soedin》，268(1969)、《Khim.Geterotskil.Soedin》，399(1970)、《Farmaco Ed.Sci.》，26，591(1971)等中。
本发明涉及由下式(I)代表的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1代表取代的低级烷基或YR5(其中Y代表S或O，R5代表取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、或者取代或非取代的环醚基)，R2和R3各自独立代表氢、低级烷基、或者取代或非取代的芳烷基，或者R2与R3联合代表取代或非取代的亚甲基或亚乙基，R4代表氢、羟基、低级烷基、取代或非取代的芳烷基、低级烷氧基、取代或非取代的芳烷氧基、或卤素，X代表取代或非取代的吲哚基。
式(I)代表的化合物以下称为化合物(I)。化合物(Ia)等也包括在化合物(I)中。
在式(I)中各基团的定义中，低级烷基及低级烷氧基的低级烷基部分指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、己基。芳基指苯基、萘基等，杂芳基指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基等等。环醚基指具有2至5个碳原子的环醚基，如环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。芳烷基及芳烷氧基的芳烷基部分指具有7至15个碳原子的芳烷基，如苄基、苯乙基、萘甲基、二苯甲基。卤素包括氟、氯、溴、碘。
取代的烷基具有相同或不同的1至4个取代基，如乙烯基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基碳酰氨基、卤素、硝基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基、环醚基。取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环醚基、取代的芳烷基和取代的芳烷氧基都具有相同或不同的1至4个取代基，如低级烷基、乙烯基、羟基、羟甲基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基碳酰氨基、卤素、硝基、羧基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基、芳烷基、环醚基。在这些取代基的定义中，低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基碳酰氨基和三(低级烷基)甲硅烷基的低级烷基部分与上述低级烷基的定义相同，芳氧基的芳基部分与上述芳氧基的定义相同，低级烷基、低级烷氧基、卤素、环醚基和芳烷基都与上述定义相同。
取代的亚甲基和取代的亚乙基具有相同或不同的1至3个取代基，如低级烷基，此低级烷基定义同上。
取代的吲哚基中位置1的氮原子上的取代基实例有低级烷基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基，取代的吲哚基中位置2至7的碳原子上的取代基实例有低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基碳酰氨基、卤素、硝基、羧基、。在这些取代基的定义中，低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷氧基碳酰氨基、卤素、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基和芳烷基定义同上。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐，碱金属盐如钠盐、钾盐，碱土金属盐如镁盐、钙盐，金属盐如铝盐、锌盐，铵盐如铵、四甲基铵。
以下对本发明进行详细描述。
在如下的方法中，如果在该方法条件下所定义的基团转化为不希望得到的基团，或者不适于该方法的进行，可以使用有机化学合成中常用的手段使该方法易于进行，如功能基的保护与去保护或氧化、还原、水解的方法。
化合物(IV)是商业上可得到的，文献中已有报导，或者是按下列反应步骤制备。制备化合物(IV)的方法-1化合物(IV)能按下列反应步骤从羧酸或酯制得，羧酸或酯是商业上可得到的，或文献中已知的。
(式中，R6代表氢、低级烷基或芳烷基；R2、R3、R4定义同上。)R6的定义中，低级烷基、芳烷基定义同上。步骤1用一种氢化物试剂在惰性溶剂中处理化合物(II)得到化合物(III)。作为氢化物试剂，可使用1至100当量的硼氢化钠、氢化铝锂、铝烷、甲硼烷、氢化二异丙基铝等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙醚、四氢呋喃)、芳香烃(如甲苯)、醇类(如甲醇、乙醇)等。反应进行的温度在-78℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1小时至3天。步骤2用一种氧化剂在惰性溶剂中处理化合物(III)得到化合物(IV)。作为氧化剂，可使用1至50当量的三氧化铬、其吡啶配合物或其盐酸配合物、重铬酸钾、二氧化锰、2，3-二氯-5，6-二氰苯醌等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、乙酸、硫酸、水等。反应进行的温度在-10℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至150小时。制备化合物(IV)的方法-2化合物(IV)中R2为低级烷基、取代或非取代的芳烷基的化合物(IVb)，也能按下列反应步骤从醛(IVa)制得。化合物(IV)中R2为氢的醛(IVa)，可以按照如下反应步骤制造。
(式中，R2a代表低级烷基、取代或非取代的芳烷基；Z代表卤素；R3、R4定义同上。)在R2a的定义中，低级烷基、取代或非取代的芳烷基和Z的定义同上。在Z的定义中，卤素定义同上。步骤3在一种碱的存在下，使化合物(IVa)与化合物(V)在惰性溶剂中反应得到化合物(IVb)。作为碱，可使用1至100当量的无机碱如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯，季铵氟化物如氟化四-正-丁铵，仲胺如哌啶、四氢吡咯、吗啉，金属的醇盐如甲醇钠、叔丁醇钾，金属酰胺如二异丙酰胺锂，金属氢化物如氢化钠，等等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺)、芳香烃(如甲苯)、卤代烃(如氯仿)、醇类(如甲醇、乙醇)等。反应进行的温度在-78℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1小时至7天。制备化合物(IV)的方法-3化合物(IV)中R3为低级烷基、取代或非取代的芳烷基的化合物(IVd)能按下列反应步骤从化合物(IV)中R3为氢的醛(IVc)制得，醛(IVc)是商业上可得到的，或文献中已知的。
(式中，R3a代表低级烷基、取代或非取代的芳烷基；R2、R4、Z定义同上。)R3a定义中的低级烷基和取代或非取代的芳烷基的定义同上。步骤4按与步骤3相同的方法，使化合物(IVc)与化合物(VI)反应得到化合物(IVd)。
化合物(IX)是商业上可得到的，文献中也有报导，或能按下列反应步骤制备。制备化合物(IX)的方法-1化合物(IX)能按下列反应步骤制备。
(式中，M代表碱金属、碱土金属卤化物、二氯化铯；R1、R2、R3、R4定义同上。)在M的定义中，碱金属指锂、钠、钾、铯等，碱土金属卤化物指氯化镁、溴化镁、碘化镁等。步骤5使化合物(IV)与1至2当量的化合物(VII)在一种惰性溶剂中反应得到化合物(VIII)。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙醚、四氢呋喃)、芳香烃(如甲苯)等。反应进行的温度在-100℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至24小时。步骤6按与步骤2相同的方法，对化合物(VIII)进行处理得到化合物(IX)。制备化合物(IX)的方法-2化合物(IX)中R1为YR5的化合物(IXa)能按下列反应步骤制备。
(式中，R2、R3、R4、R5、Y、Z定义同上。)步骤7用一种卤化剂在惰性溶剂中处理化合物(X)得到化合物(XI)。作为卤化剂，可使用1至5当量的吡咯烷酮三溴化氢、三溴化四-正-丁铵、溴等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃)、乙酸、水等。反应进行的温度在0℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至24小时。步骤8在一种碱的存在下，使化合物(XI)与由式H-Y-R5代表的化合物在惰性溶剂中反应得到化合物(IXa)。作为碱，可使用1至10当量的无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氟化铯、氢氧化钠等，季铵氟化物如氟化四-正-丁铵，仲胺如哌啶、四氢吡咯、吗啉，金属的醇盐如甲醇钠、叔丁醇钾，金属酰胺如二异丙酰胺锂，金属氢化物如氢化钠，等等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜)、芳香烃(如甲苯)、卤代烃(如氯仿)、醇(如甲醇、乙醇)、水等。反应进行的温度在-78℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1小时至一天。制备化合物(IX)的方法-3化合物(IX)能按下列反应步骤制备。
(式中，R1、R2、R3、R4、M定义同上。)步骤9使化合物(XII)与1至2当量的化合物(VII)在惰性溶剂中反应得到化合物(IX)。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙醚、四氢呋喃)、芳香烃(如甲苯)等。反应进行的温度在0℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至24小时。制备化合物(IX)的方法-4化合物(IX)中R2为低级烷基、取代或非取代的芳烷基化合物(IXc)能按下列反应步骤从化合物(IXb)制得，化合物(IX)中若R2为氢即为化合物(IXb)。
(式中，R1、R2a、R3、R4、Z定义同上。)步骤10
按与步骤3相同的方法使化合物(IXb)与化合物(V)反应得到化合物(IXc)。制备化合物(IX)的方法-5化合物(IX)中R3为低级烷基、取代或非取代的芳烷基的化合物(IXe)能按下列反应步骤从化合物(IXd)制得，化合物(IX)中若R3为氢即为化合物(IXd)。
(式中，R1、R2、R3a、R4、Z定义同上)步骤11按与步骤3相同的方法使化合物(IXd)与化合物(VI)反应得到化合物(IXe)。制备化合物(IX)的方法-6化合物(IX)中R1的取代基为1，2-二羟基乙基的化合物(IXh)能按下列反应步骤从化合物(IXf)制得，化合物(IX)中R1的取代基为乙烯基的化合物即为化合物(IXf)。
在R1a的定义中，取代的低级烷基定义同上。R5a的定义中，取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环醚基定义同上。步骤12用一种氧化剂在惰性溶剂中处理化合物(IXf)得到化合物(IXg)，化合物(IX)中若R1的取代基为环氧乙烷基即为化合物(IXg)，如有必要，反应在催化剂或碱的存在下进行。作为氧化剂，可使用1至10当量的间-氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢等。作为催化剂，可使用0.01至10当量的乙酰丙酮钒、四异丙氧化钛等。作为碱，可使用1至10当量的碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃)、质子传递溶剂(如甲醇)、卤代烃(如氯仿)、乙酸、水等。反应进行的温度在-30℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至72小时。步骤13用一种羧酸盐或碱在惰性溶剂中处理化合物(IXg)得到化合物(IXh)。作为羧酸盐，可使用1至100当量的乙酸钠、苯甲酸钾等。作为碱，可使用1至100当量的碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃)、质子传递溶剂(如甲醇)、水等。反应进行的温度在0℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至72小时。制备化合物(IX)的方法-7化合物(IXa)能按下列反应步骤从化合物(IV)或化合物(XI)制得。
(式中，R2、R3、R4、R5、Y定义同上。)步骤14按与步骤8相同的方法使化合物(IV)与碘化三甲基氧化锍反应得到化合物(XIII)。步骤15
将化合物(XI)按与步骤1相同的方法进行处理得到化合物(XIII)，或者在此后加入一种碱，在惰性溶剂中与所得混合物在0℃至反应所用溶剂的沸点之间的温度下反应1至24小时。作为碱，可使用1至10当量的碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如甲醚、四氢呋喃)、芳香烃(如甲苯)、醇类(如甲醇、乙醇)、水等。步骤16按与步骤8相同的方法使化合物(XIII)与化合物H-Y-R5反应得到化合物(VIII)。步骤17将化合物(VIII)按与步骤2相同的方法进行处理得到化合物(IXa)。制备化合物(I)的方法-1按下列反应步骤从化合物(IX)与化合物(XIV)制得化合物(I)。
(式中，R1、R2、R3、R4、X定义同上。)步骤18按与步骤3相同的方法使化合物(IX)与化合物(XIV)反应得到化合物(I)。制备化合物(I)的方法-2化合物(I)能按下列反应步骤制备。
(式中，R7代表低级烷基；R1、R2、R3、R4、X、Z定义同上。)在R7的定义中，低级烷基定义同上。步骤19将化合物(IX)按与步骤7相同的方法进行处理得到化合物(XV)。步骤20使化合物(XV)与1至10当量的化合物(XVI)在惰性溶剂中或不在溶剂中反应得到化合物(XVII)。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺)、质子传递溶剂(如甲醇)等。反应进行的温度在0℃至200℃之间，反应完全需0.5至100小时。步骤21按与步骤3相同的方法使化合物(XVII)与化合物(XIV)反应得到化合物(I)。
如此制得的化合物(I)也能作为中间体、通过将其氧化、还原、烷基化、酰化等进一步制备新的衍生物(I)。
化合物(XIV)是商业上可得到的，文献中也有报导(WO95/14003)，或者按文献报导的反应步骤能很容易地制备。
原料化合物H-Y-R5中若Y为S，即为起始化合物HS-R5，它是商业上可得到的，文献中也有报导，或者能按下列反应步骤制备。
(式中，A代表卤素、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基；R5定义同上。)在A的定义中，卤素的定义同上。步骤22使化合物(XVIII)与1至50当量的硫代乙酸钾在惰性溶剂中反应得到化合物(XIX)。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、四氢呋喃)、质子传递溶剂(如甲醇)、水等。反应进行的温度在0℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至72小时。步骤23用一种碱在惰性溶剂中或不在溶剂中处理化合物(XIX)得到化合物(XX)。作为碱，可使用1至100当量的无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠，胺如哌啶、四氢吡咯、吗啉等。作为溶剂，可单独或组合使用非质子传递溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃)、质子传递溶剂(如甲醇)、水等。反应进行的温度在0℃至反应所用溶剂的沸点之间，反应完全需0.1至72小时。
通过有机化学合成中常用的精制方法如过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶及各种色谱法，能对上述方法中的中间体和希望得到的化合物进行分离、精制。中间体也可不经分离即进行其后的反应。
在希望得到化合物(I)的盐时，可以将以盐的形式得到的化合物(I)直接进行精制。在以游离形式制备化合物(I)且希望得到其盐的情况下，可按常用方法将化合物(I)溶解或悬浮在一种适当的有机溶剂中、然后加入酸或碱成盐。
化合物(I)能以E/Z几何异构体形式存在，本发明包括所有这些几何异构体及其混合物。在化合物(I)为E/Z混合物且希望分离E/Z异构体的情况下，可通过分级分离的方法进行分离、精制，如分级结晶、分段沉淀、分段溶解等。
化合物(I)及其药学上可接受的盐可以是与水或其它溶剂的加合物形式，这也在本发明范围内。
由上述方法得到的化合物(I)实例见表1。
表1-1
化合物编号R1R81 OCH3H2 OCH2CH3H3 O(CH2)2CH3H4 OCH(CH3)2H5 O(CH2)2Si(CH3)3H6 O(CH2)3Si(CH3)3H7
H8
H9 SCH3H10S(CH2)2Si(CH3)3H11
H12S(CH2)2OHH13S(CH2)2OHCH314
CH315SCH2CO2H H16SCH2CO2CH3H17S(CH2)2N(CH2CH3)2H18S(CH2)4OC6H5H19(CH2)2CH(OH)CH2OHH20(CH2)2CH(OH)CH2OH CH3表1-2
化合物编号R9R10R11R1221H H H H22CH3H H H23H CH3H H24H Cl H H25H H CH3H26H H Cl H27H H F H28H H H CH329H H H CH2CH330H H H CH(CH3)231H H H Cl32H H H F33H H H NHCOCH334CH3H H NHCOCH3表1-3
化合物35
化合物36
化合物37
化合物38a
化合物38b
化合物(I)的药理活性详见下列试验例。试验例1HeLa S3细胞的生长抑制试验先用含有10％牛胎血清和2毫摩尔谷酰胺的MEM培养基配制3×104个HeLa S3细胞/毫升，再将每0.1毫升配制好的HeLa细胞分在96池微量滴定盘的每个小池中。
HeLa S3细胞在37℃ CO2恒温箱中培养一夜后，向其中每份加入0.05毫升预先用培养溶液适当稀释过的供试化合物，然后混合物在37℃ CO2恒温箱中培养72小时。除去上清液，向每份残余物中加入0.1毫升含有0.02％中性红的培养溶液，混合物在37℃ CO2恒温箱中恒温一小时，使细胞染色。除去上清液，残余物用生理盐水洗涤一次。然后用0.001N盐酸/30％乙醇提取色素，用微量滴定盘阅读器测量550纳米吸收度。通过将未处理过的细胞与用已知浓度供试化合物处理过的细胞进行吸收度的比较，计算使细胞增殖受到50％抑制的供试化合物(IC50)浓度。
结果见表2。
表2化合物编号 IC50(72小时，nM)1 2.42 2.53 134 3.77 688 629 2.213 2.516 4.719 2.120 5.621 4.822 2023 1924 1527 6.328 6.329 1831 7.232 5.935 4.436 5.337 7.1试验例2对P388腹水肿的作用用6周龄的雄性CDF1小鼠进行试验，每五只小鼠为一组。将106个P388小鼠白血病细胞植入小鼠腹腔。将1毫克供试化合物样品用10微升吐温80充分润湿，然后向供试化合物中加入0.3％CMC(羧甲基纤维素)溶液形成一悬浮液。在肿瘤植入24小时后将所得悬浮液给药一次，或从肿瘤植入24小时后开始连续5天反复给药，给药方式采用腹腔内给药。由每一供试化合物剂量组中小鼠各自的存活时间计算组中平均存活时间(T)。另一方面，测量未给药组的平均存活时间(C)，然后按下式计算增加的寿命[ILS(％)][(T-C)/C]×100(％)结果见表3。
表3ILS(％)[给药量(mg/kg)]化合物编号连续五天给药单次给药1 50(5.0) 67(25)2 35(10) 34(50)3 41(13) 25(50)8 31(50) 49(200)9 33(5.0) 18(13)1073(100) 16(100)1147(25) 38(50)1252(20) 20(50)1367(5.0) 40(25)2174(10) 48(50)2799(20) 65(50)2854(10) 24(13)3170(20) 52(50)试验例3对延迟型脚掌过敏反应的作用在雄性BALB/c小鼠(8周龄，Charles River Japan)的背胁部皮内注射100微升含10毫摩尔2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)的生理盐水，使获得免疫。每组5只小鼠，设定对照组[含有10％二甲基亚砜(DMSO)的0.5％甲基纤维素给药组]、环孢菌素A(Sandoz)给药组和供试化合物给药组，供试化合物给药组是将已知浓度的供试化合物悬浮在含有10％DMSO的0.5％甲基纤维素中给药。每份环孢菌素A和供试化合物在免疫注射前30分钟和免疫注射后4天内每天一次腹腔内给药。免疫注射5天后产生抗原致敏作用时，左后脚掌皮内注射50微升10毫摩尔TNBS作为激发抗原。抗原激发免疫应答后18小时，用刻度厚度计测量每一供试化合物剂量组中每只动物的两只脚掌厚度，计算左、右脚掌厚度值之差(T)。另一方面，测量对照组中每只动物两只脚掌厚度，计算左、右脚掌厚度值之差(C)。按[(C-T)/C]×100计算脚掌反应的抑制率。结果见表4。
表4化合物编号 抑制率(％)[给药量(mg/kg×5)]21 8.5(3.0)69(10)环孢菌素A89(30)试验例4对抗三硝基苯酚(TNP)抗体产生的作用从在抗延迟型脚掌过敏反应的作用试验中使用的小鼠采血，在4℃下以3000rpm离心10分钟，分离血清，然后滴定测量抗TNP抗体。在测量抗TNP抗体中，使用酶结合的免疫吸收剂测定法(ELISA)。ELISA法所用的96池微量滴定盘(NUNC公司)外包一层TNP-BSA，TNP-BSA按照Schimitt-Verhulst等人的方法制备[《实验医学杂志》147，352(1978)]，然后加入培养上清液，使混合物反应。加入标识抗小鼠IgG+IgA+IgM的过氧化物酶(美国Qualex公司)，使其与培养上清液中的抗TNP抗体结合，培养上清液是固定在盘中的。加入含有过氧化氢(和光纯药)的邻苯二胺(和光纯药)溶液，开始进行酶反应。充分显色后，加入10％硫酸(和光纯药)终止显色反应，用免疫阅读器(Intermed Japan，NJ-2000)测定490纳米的吸收度。
结果见表5。按下式计算供试化合物对抗TNP抗体产生的抑制率。
表5化合物编号 抑制率(％)[剂量(mg/kg×5)]21 15(3.0)57(10)环孢菌素A39(30)试验例5用小鼠混合淋巴细胞反应(MLR)进行的T细胞增殖抑制试验在无菌操作下从C3H/He小鼠体中取出脾脏，制成单细胞悬浮液。此悬浮液用2000拉德X射线照射，再调配成8×106个细胞/毫升。在96池微量滴定盘的每个小池中加入50微升BALB/c小鼠的淋巴结细胞悬浮液(含有2×105个细胞)、50微升经X射线照射过的C3H/He小鼠脾细胞悬浮液(含有4×105个细胞)和50微升已知浓度的供试化合物，然后在37℃ CO2恒温箱中培养72小时。培养结束前八小时加入[3H]-胸苷(1.85KBq)。培养结束后，用细胞收集器将细胞收集在滤纸上，然后干燥。加入甲苯型闪烁剂，用液体闪烁计数器测量结合在细胞中的[3H]-胸苷的放射能。
结果见表6。按下式计算T细胞增殖抑制率。
表6化合物编号 抑制率(％)[药物浓度(M)]21 107(10-7)106(10-8)7.8(10-9)由本发明得到的化合物可用作抗肿瘤剂、免疫抑制剂及自身免疫疾病的治疗剂，并能以其本身或各种给药方式使用。例如，当化合物(I)作为注射剂使用时，可将化合物(I)溶解在本领域常用的稀释剂中，如生理盐水、葡萄糖注射液、乳糖注射液、甘露糖醇注射液等，可将化合物(I)按日本药典的方法冻干，或将化合物(I)与氯化钠混合制成粉针剂。这些注射液可以含有助剂，如聚乙二醇、HCO-60(表面活性剂Nikko化学株式会社制造)等；以及载体，如乙醇和/或脂质体、环糊精等。尽管这些注射液一般都由静脉内给药，它们也能由动脉给药、腹腔内给药或胸腔内给药。
可用常用方法使化合物(I)与适当赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等混合制成片剂、胶囊、粉剂、糖浆等，化合物也能作为口服制剂使用。化合物(I)可与常用的赋形剂混合，用常用的方法制成能由直肠给药的栓剂。
剂量的选择取决于给药方式、化合物(I)的种类、病人的年龄与身体状况等，给药的方案可根据病人的身体状况或剂量而变化。例如，给药可以采用0.01至100毫克/千克体重的剂量每周一次或每三周一次。
以下对参考例和实施例进行描述。
每个化合物的物理化学数据是用下列仪器测量的。
1H-NMRNihon DenshiJNM-GX270(270MHz)
Hitachi R90H(90MHz)MS Nihon DenshiJSM-D300元素分析Perkin Elmer 2400 CHN分析仪参考例12-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa)将3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(15.0克)与吡咯烷酮三溴化氢(35.39克)溶解在四氢呋喃(225毫升)中，然后在40℃下搅拌一小时。反应溶液冷却至室温，滤除沉淀出来的结晶，将滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制，所得粗结晶用己烷(100毫升)洗涤得到2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，12.20克)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.92(s，6H)，3.94(s，3H)，4.41(s，2H)，7.24(s，2H).
EI-MS m/z＝288，290(M+).
元素分析(C11H13BrO4)計算値C，45.70；H，4.53.
実測値C，45.61；H，4.30.参考例23′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，10.00克)溶解在甲醇(350毫升)中，向其中加入氢硼化钠(1.31克)，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中再加入氢硼化钠(1.38克)，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制，得到3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，4.95克)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.74(dd，J＝5.5，2.4Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.5，4.3Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.86(s，9H)，6.51(s，2H).EI-MS m/z＝210(M+).参考例33′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa)将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.84克)与碘化三甲基氧化锍(2.28克)溶解在二甲基亚砜(18毫升)中。向其中加入氢化钠(414.4毫克)，然后在室温下搅拌一小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用水和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压挥去有机溶剂，得到3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.30克)。参考例42-甲氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-1)将由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，700.0毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，向其中加入甲醇钠(0.90克)，然后加热回流6小时。使反应溶液在氯仿与水之间分配，有机层用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶解在丙酮(29毫升)中，在冰冷却下向其中加入琼斯试剂(1.5毫升)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入2-丙醇(1.5毫升)，减压浓缩后使溶液在乙酸乙酯与水之间分配。有机层用水和饱和盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到2-甲氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-1，363.2毫克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.51(s，3H)，3.92(s，9H)，4.65(s，2H)，7.21(s，2H).EI-MS m/z＝240(M+).参考例52-乙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-2)将由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.00克)溶解在乙醇(14毫升)中，向其中加入叔丁醇钾(1.07克)，再回流加热一小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶解在丙酮(33毫升)中，在冰冷却下向其中加入琼斯试剂(1.7毫升)，再搅拌30分钟。向反应溶液中加入2-丙醇(1.7毫升)，溶液减压浓缩，然后使其在乙酸乙酯与水之间分配。有机层连续用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到2-乙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-2，615.0毫克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，3.68(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，9H)，4.64(s，2H)，7.28(s，2H).EI-MS m/z＝254(M+).参考例63′，4′，5′-三甲氧基-2-丙氧基苯乙酮(化合物IX-3)使用由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.00克)和1-丙醇(17.8毫升)重复实际上是与参考例5相同的过程，得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-丙氧基苯乙酮(化合物IX-3，615.0毫克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，1.64(m，2H)，3.53(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91(s，9H)，4.65(s，2H)，7.26(s，2H).FAB-MS m/z＝269(M++1).参考例72-异丙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-4)使用由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.00克)和2-丙醇(18.2毫升)重复实际上是与参考例5相同的过程，得到2-异丙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-4，548.9毫克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝7.0Hz，6H)，3.68(m，1H)，3.91(s，9H)，4.67(s，2H)，7.25(s，2H).EI-MS m/z＝268(M+).参考例83′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)苯乙酮(化合物IX-5)使用由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.05克)和2-三甲基甲硅烷基乙醇(35.8毫升)重复实际上是与参考例5相同的过程，得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)苯乙酮(化合物IX-5，825.0毫克)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.04(t，J＝8.5Hz，2H)，3.66(t，J＝8.5Hz，2H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，4.67(s，2H)，7.24(s，2H).EI-MS m/z＝326(M+).参考例93′，4′，5′-三甲氧基-2-(3-三甲基甲硅烷基丙氧基)苯乙酮(化合物IX-6)使用由参考例2得到的3′，4′，5′-三甲氧基氧化苯乙烯(化合物XIIIa，1.00克)和3-三甲基甲硅烷基丙醇(18.9毫升)重复实际上是与参考例5相同的过程，得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-(3-三甲基甲硅烷基丙氧基)苯乙酮(化合物IX-6，948.4毫克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.53(m，2H)，1.68(m，2H)，3.53(t，J＝6.9Hz，2H)，3.92(s，9H)，4.67(s，2H)，7.27(s，2H).FAB-MS m/z＝341(M++1).参考例103′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)苯乙酮(化合物IX-7)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.45克)和2-甲基苯酚(648.0毫克)溶解在四氢呋喃(50毫升)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0毫升)，再在室温下搅拌一小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)苯乙酮(化合物IX-7，0.69克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.90(s，6H)，3.93(s，3H)，5.20(s，2H)，6.76(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)，7.13(brt，J＝6.9Hz，2H)，7.30(s，2H).EI-MS m/z＝316(M+).参考例112-(4-溴苯氧基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-8)使用由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.45克)和4-溴苯酚(1.04克)重复实际上是与参考例10相同的过程，得到2-(4-溴苯氧基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-8，1.14克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.91(s，6H)，3.93(s，3H)，5.20(s，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(s，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H).EI-MS m/z＝380，382(M+).参考例122-甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-9)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，0.87克)溶解在四氢呋喃(60毫升)中，向其中加入10％甲硫醇钠水溶液(3.0毫升)，再在室温下搅拌一小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用5％碳酸氢钠水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到2-甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-9，1.02克)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.73(s，2H)，3.92(s，9H)，7.26(s，2H).EI-MS m/z＝256(M+).参考例133′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙硫基)苯乙酮(化合物IX-10)将2-三甲基甲硅烷基乙硫醇(1.00克)溶解在四氢呋喃(75毫升)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(7.5毫升)，再加入由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.79克)，然后在室温下搅拌一小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用5％碳酸氢钠水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙硫基)苯乙酮(化合物IX-10，2.07克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.86(m，2H)，2.62(m，2H)，3.74(s，2H)，3.89(s，9H)，7.22(s，2H).EI-MS m/z＝342(M+).参考例142-(4-氟苯硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-11)使用4-氟苯硫酚(0.82克)和由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.54克)重复实际上是与参考例13相同的过程，得到2-(4-氟苯硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-11，2.24克)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.92(s，3H)，4.15(s，2H)，6.97(t，J＝8.9Hz，2H)，7.16(s，2H)，7.40(dd，J＝8.9，5.3Hz，2H).EI-MS m/z＝336(M+).参考例152-(2-羟基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-12)使用2-巯基乙醇(0.82克)和由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，2.60克)重复实际上是与参考例13相同的过程，得到2-(2-羟基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-12，1.98克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ2.41(t，J＝6.0Hz，1H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(q，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.92(s，9H)，7.23(s，2H).EI-MS m/z＝286(M+).参考例162-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-13)使用1-巯基-2，3-丙二醇(12.25克)和由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，16.39克)重复实际上是与参考例13相同的过程，得到2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-13，17.00克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.18(t，J＝4.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，3.20(d，J＝3.5Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.73(m，1H)，3.85(m，1H)，3.89(s，1H)，3.90(s，1H)，3.92(s，6H)，3.93(s，3H)，7.23(s，2H).FAB-MS m/z＝317(M++1).参考例17
2-(β-D-葡糖硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-14)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，289.0毫克)和1-硫代-β-D-葡萄糖钠盐(290.0毫克)溶解在四氢呋喃(25毫升)与甲醇(10毫升)的混合溶剂中，再在室温下搅拌一小时。反应混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到2-(β-D-葡糖硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-14，390.4毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ3.01-3.21(m，4H)，3.46(m，1H)，3.66(m，1H)，3.77(s，3H)，3.86(s，6H)，4.15(d，J＝14.8Hz，1H)，4.23(d，J＝14.8Hz，1H)，4.33(d，J＝9.6Hz，1H)，4.40(t，J＝5.9Hz，1H)，4.91(d，J＝4.0Hz，1H)，5.03(d，J＝4.5Hz，1H)，5.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(s，2H).FAB-MS m/z＝405(M++1).参考例182-羧基甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-15)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.16克)和巯基乙酸(460.0毫克)溶解在四氢呋喃(30毫升)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(5.0毫升)，再在室温下搅拌16小时。使反应溶液在氯仿与1N盐酸之间分配，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到2-羧基甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-15，0.92克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ3.39(s，2H)，3.92(s，9H)，4.02(s，2H)，6.04(brs，1H)，7.22(s，2H).FAR-MS m/z＝301(M++1).参考例192-(2-二乙氨基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-16)将由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.16克)和盐酸N，N-二乙氨基乙硫醇(1.16克)溶解在四氢呋喃(30毫升)中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(5.0毫升)，再在室温下搅拌16小时。使反应溶液在氯仿与水之间分配，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到2-(2-二乙氨基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物IX-16，1.37克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7.1Hz，6H)，2.54(q，J＝7.1Hz，4H)，2.69(s，4H)，3.80(s，2H)，3.91(s，9H)，7.24(s，2H).EI-MS m/z＝341(M+).参考例203′，4′，5′-三甲氧基-2-(4-苯氧基丁硫基)苯乙酮(化合物IX-17)工序1将4-苯氧基丁基溴(5.73克)溶解在二甲基亚砜中，向其中加入硫代乙酸钾(10.71克)，再在室温下搅拌18小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到1-乙酰硫基-4-苯氧基丁烷(化合物XIX，5.53克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.70-1.92(m，4H)，2.34(s，3H)，2.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H)，6.88(d，J＝7.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.2，7.4Hz，2H).FAB-MS m/z＝225(M++1).工序2将由上述工序1得到的1-乙酰硫基-4-苯氧基丁烷(化合物XIX，1.00克)溶解在哌啶(8毫升)中，再在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入甲苯，混合物减压浓缩。将残余物和由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，1.16克)溶解在四氢呋喃(10毫升)与甲醇(10毫升)的混合溶剂中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(9.8毫升)，再在室温下搅拌20小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-(4-苯氧基丁硫基)苯乙酮(化合物IX-17，353.4毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.73-1.95(m，4H)，2.67(t，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.92(s，6H)，3.93(s，3H)，3.97(t，J＝5.9Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.6，0.7Hz，2H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.26(m，2H).EI-MS m/z＝390(M+).参考例215，6-二羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(化合物IXh-1)工序1将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(25.48克)溶解在四氢呋喃(50毫升)中，向其中加入溴化4-戊烯基镁(1M四氢呋喃溶液，200毫升)，再在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入1N盐酸，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1-羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-己烯(化合物VIII-1，34.58克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34-1.89(m，4H)，2.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，6H)，4.62(dd，J＝7.3，5.6Hz，1H).4.96-5.07(m，2H)，5.83(ddt，J＝17.2，10.2，6.8Hz，1H)，6.59(s，2H)，OH；観測されず.EI-MS m/z＝266(M+).工序2将由上述工序1得到的1-羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-己烯(化合物VIII-1，13.30克)溶解在丙酮(250毫升)中，在冰冷却下向其中加入琼斯试剂(18毫升)，再在同温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入2-丙醇(20毫升)，减压浓缩溶液，然后使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-己烯-1-酮(化合物IXf-1，10.80克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.73(quint，J＝7.0Hz，2H)，2.04(q，J＝7.0Hz，2H)，2.83(t，J＝7.0Hz，2H)，3.797(s，3H)，3.803(s，6H)，4.86-4.98(m，2H)，5.72(ddt，J＝17.1，10.2，7.0Hz，1H)，7.10(s，2H).EI-MS m/z＝264(M+).工序3将由上述工序2得到的1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-己烯-1-酮(化合物IXf-1，2.64克)溶解在氯仿(50毫升)中，向其中加入间氯过苯甲酸(4.14克)，再在室温下搅拌32小时。滤除不可溶物，滤液连续用10％硫代硫酸钠水溶液与5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到5，6-环氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(化合物IXg-1，2.01克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.57(m，1H)，1.77(m，1H)，1.93(quint，J＝7.3Hz，2H)，2.50(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，3.92(s，9H)，7.23(s，2H).EI-MS m/z＝280(M+).工序4将由上述工序3得到的5，6-环氧-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(化合物IXg-1，1.90克)溶解在甲醇(30毫升)中，向其中加入乙酸钠(5.57克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到5，6-二羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(化合物IXh-1，0.87克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.53(m，2H)，1.87(m，2H)，2.68(s，2H)，3.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.32-3.80(m，3H)，3.92(s，9H)，7.22(s，2H).EI-MS m/z＝298(M+).参考例223′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(化合物IX-18)工序1将(-)-2，3-O-异亚丙基-D-苏硫醇(threitol)(9.95克)溶解在四氢呋喃(270毫升)中，向其中加入氢化钠(2.70克，60％矿物油分散系)，再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.17克)，然后在室温下搅拌一小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到(2R)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1，2，3-丁三醇(15.87克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.09(s，6H)，0.90(s，9H)，1.40(s，3H)，1.42(s，3H)，2.93(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，3.62-3.83(m，3H)，3.83-3.93(m，2H)，3.99(dt，J＝7.5，4.5Hz，1H).FAB-MS m/z＝277(M++1).工序2将由上述工序1得到的(2R)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1，2，3-丁三醇(15.87克)的溶解在吡啶(9.3毫升)中，向其中加入甲苯磺酰氯(17.5471克)，再在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入四氢呋喃(95毫升)，再加入5％碳酸氢钠水溶液(200毫升)，然后搅拌30分钟。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用10％柠檬酸水溶液与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到(2R)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1-甲苯磺酰氧基-2，3-丁二醇(24.96克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.64(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，3.75-3.87(m，2H)，4.04-4.25(m，3H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H).EI-MS m/z＝430(M+).工序3将由上述工序2得到的(2R)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1-甲苯磺酰氧基-2，3-丁二醇(5.62克)溶解在二甲基亚砜(64毫升)中，向其中加入硫代乙酸钾(5.62克)，再在室温下搅拌18小时。使反应溶液在乙酸乙酯与水之间分配，有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到(2S)，(3R)-1-乙酰硫基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇(4.04克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.01(s，6H)，0.83(s，9H)，1.31(s，3H)，1.34(s，3H)，2.28(s，3H)，3.01(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，3.25(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，3.61-3.76(m，3H)，4.01(m，1H).FAB-MS m/z＝335(M++1).工序4将由上述工序3得到的(2S)，(3R)-1-乙酰硫基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇(3.50克)溶解在哌啶(20毫升)中，再在氩气气氛下室温搅拌30分钟。向反应溶液中加入甲苯(50毫升)，减压浓缩。将残余物溶解在甲苯(50毫升)中，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到(2S)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二羟基-2，3-O-异亚丙基-1-丁硫醇(2.81克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.88(s，9H)，1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，1.62(t，J＝8.2Hz，1H)，2.71(ddd，J＝13.7，8.0，5.9Hz，1H)，2.82(ddd，J＝13.7，8.7，4.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，3.79-3.91(m，2H)，4.03(m，1H).FAB-MS m/z＝293(M++1).工序5将由上述工序4得到的(2S)，(3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二羟基-2，3-O-异亚丙基-1-丁硫醇(2.71克)溶解在甲醇(50毫升)与水(10毫升)的混合溶剂中，向其中加入樟脑磺酸(1.08克)，再回流加热一小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(13.92毫升)，再加入由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，2.68克)的四氢呋喃溶液(50毫升)，然后搅拌一小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(化合物IX-18，2.60克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.49(t，J＝5.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.9，3.6Hz，1H)，2.90(d，J＝6.6Hz，1H)，3.56(d，J＝4.0Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.74-3.87(m，3H)，3.90(s，1H)，3.91(s，1H)，3.93(s，6H)，3.94(s，3H)，7.23(s，2H).FAB-MS m/z＝347(M++1).参考例233′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2R)，(3S)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(化合物IX-19)工序1使用(+)-2，3-O-异亚丙基-L-苏硫醇(5.08克)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.19克)重复实际上是与参考例22工序1相同的过程得到(2S)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1，2，3-丁三醇(7.37克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.09(s，6H)，0.90(s，9H)，1.40(s，3H)，1.42(s，3H)，2.41(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，3.62-3.83(m，3H)，3.83-3.94(m，2H)，4.00(dt，J＝7.7，4.5Hz，1H).FAB-MS m/z＝277(M++1).工序2使用由上述工序1得到的(2S)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1，2，3-丁三醇(7.37克)和甲苯磺酰氯(8.13克)，重复实际上是与参考例22工序2相同的过程，得到(2S)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1-甲苯磺酰氧基-2，3-丁二醇(10.57克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.86(s，9H)，1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，2.45(s，3H)，3.66(dd，J＝10.1，6.1Hz，1H)，3.74-3.90(m，2H)，4.03-4.29(m，3H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H).FAB-MS m/z＝431(M++1).工序3使用由上述工序2得到的(2S)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-1-甲苯磺酰氧基-2，3-丁二醇(5.57克)和硫代乙酸钾(5.57克)，重复实际上是与参考例22工序3相同的过程，得到(2R)，(3S)-1-乙酰硫基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇(4.18克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.91(s，9H)，1.38(s，3H)，1.42(s，3H)，2.36(s，3H)，3.08(dd，J＝13.9，6.3Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，3.68-3.85(m，3H)，4.08(m，1H).FAB-MS m/z＝335(M++1).工序4使用由上述工序3得到的(2R)，(3S)-1-乙酰硫基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-O-异亚丙基-2，3-丁二醇(3.97克)和哌啶(22毫升)，重复实际上是与参考例22工序4相同的过程，得到(2R)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二羟基-2，3-O-异亚丙基-1-丁硫醇(3.18克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，1.63(t，J＝8.4Hz，1H)，2.72(ddd，J＝13.9，8.2，5.9Hz，1H)，2.84(ddd，J＝13.9，8.4，4.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，3.79-3.94(m，2H)，4.04(m，1H).FAB-MS m/z＝293(M++1).工序5使用由上述工序4得到的(2R)，(3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，3-二羟基-2，3-O-异亚丙基-1-丁硫醇(2.97克)和由参考例1得到的2-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(化合物XIa，2.94克)，重复实际上是与参考例22工序5相同的过程，得到3′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2R)，(3S)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(化合物IX-19，3.11克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.53(t，J＝5.9Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.5，7.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，2.94(d，J＝6.6Hz，1H)，3.58(d，J＝4.0Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.74-3.87(m，3H)，3.90(s，1H)，3.91(s，1H)，3.92(s，6H)，3.94(s，3H)，7.23(s，2H).FAB-MS m/z＝347(M++1).参考例24吲哚-5-醛将吲哚-5-羧酸(3.10克)溶解在四氢呋喃(50毫升)中，向其中加入氢化铝锂(1.50克)，再回流加热20小时。反应溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯，再加入2N氢氧化钠水溶液以终止反应。反应溶液用无水硫酸钠干燥，滤除不溶物。向滤液中加入二氧化锰(30.00克)，再在室温下搅拌96小时。滤除不溶物，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析精制得到吲哚-5-醛(1.43克)。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ6.72(m，1H)，7.33(t，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.57(brs，1H)，10.04(s，1H).EI-MS m/z＝145(M+).实施例1(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物1)将由参考例4得到的2-甲氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(300.0毫克)与吲哚-3-醛(362.5毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(212.9毫克)，再回流加热9小时。反应溶液用冰冷却，过滤收集沉淀出来的结晶。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶得到化合物1(254.8毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.92(s，6H)，3.97(s，3H)，7.11(s，1H)，7.15-7.29(m，2H)，7.19(s，2H)，7.43(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，8.67(brs，1H).EI-MS m/z＝367(M+).元素分析(C21H21NO5)計算値C，68.65；H，5.76；N，3.81.実測値C，68.60；H，5.68；N，3.75.实施例2(Z)-2-乙氧基-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物2)将由参考例5得到的2-乙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(509.0毫克)与吲哚-3-醛(435.0毫克)溶解在乙醇(12毫升)中，向其中加入哌啶(255.5毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物2(112.5毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.92(s，6H)，3.96(s，3H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，7.10(s，1H)，7.15-7.32(m，2H)，7.21(s，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，8.58(brs，1H).EI-MS m/z＝381(M+).元素分析(C22H23NO5)計算値C，69.28；H，6.08；N，3.67.実測値C，69.52；H，6.27；N，3.57.实施例3(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-丙氧基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物3)将由参考例6得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-丙氧基苯乙酮(690.0毫克)与吲哚-3-醛(373.3毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(254.6毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷/异丙醚(2∶2∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物3(701.5毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.82(sext，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，6H)，3.96(s，3H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.16-7.31(m，2H)，7.21(s，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.57(brs，1H).EI-MS m/z＝395(M+).元素分析(C23H25NO5)計算値C，69.86；H，6.37；N，3.54.実測値C，69.88；H，6.45；N，3.53.实施例4(Z)-2-异丙氧基-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物4)将由参考例7得到的2-异丙氧基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(443.0毫克)与吲哚-3-醛(360.0毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(211.0毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物4(386.0毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.2Hz，6H)，3.92(s，6H)，3.96(s，3H)，4.51(m，1H)，7.09(s，1H)，7.15-7.29(m，2H)，7.23(s，2H)，7.42(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.54(brs，1H).EI-MS m/z＝395(M+).元素分析(C23H25NO5)計算値C，69.86；H，6.37；N，3.54.実測値C，69.88；H，6.57；N，3.50.实施例5(Z)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)-2-丙烯-1-酮(化合物5)将由参考例8得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)苯乙酮(720.0毫克)与吲哚-3-醛(640.0毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，向其中加入哌啶(376.1毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用高效液相色谱法(HPLC)(YMC pack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝80∶20)精制得到化合物5(83.7毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.23(m，2H)，3.92(s，6H)，3.96(s，3H)，4.14(m，2H)，7.07(s，1H)，7.20(s，2H)，7.22(m，1H)，7.28(m，1H)，7.43(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(brs，1H).EI-MS m/z＝453(M+).元素分析(C25H31NO5Si)計算値C，66.20；H，6.89；N，3.09.実測値C，66.14；H，6.72；N，3.15.实施例6(Z)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基丙氧基)-2-丙烯-1-酮(化合物6)将由参考例9得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-(3-三甲基甲硅烷基丙氧基)苯乙酮(843.0毫克)与吲哚-3-醛(359.5毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(211.1毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷/异丙醚(2∶2∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物6(547.1毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，0.57(m，2H)，1.80(m，2H)，3.93(s，6H)，3.97(s，3H)，4.01(m，2H)，7.05(s，1H)，7.16-7.33(m，2H)，7.21(s，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(s，1H).EI-MS m/z＝467(M+).元素分析(C24H33NO5Si)計算値C，66.78；H，7.11；N，3.00.実測値C，66.77；H，7.30；N，2.94.实施例7(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-(2-甲基苯氧基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物7)将由参考例10得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)苯乙酮(600.0毫克)与吲哚-3-醛(551.0毫克)溶解在乙醇(20毫升)中，向其中加入哌啶(323.0毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用高效液相色谱法(HPLC)(YMC pack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝70∶30)精制得到化合物7(601.4毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.88(s，6H)，3.92(s，3H)，6.81(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.00(ddd，J＝7.9，7.3，1.3Hz，1H)，7.15(s，2H)，7.19(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.40(m，1H)，7.61(s，1H)，7.73(m，1H)，7.86(d，J＝2.6Hz，1H)，8.54(brs，1H).EI-MS m/z＝443(M+).元素分析(C27H25NO5)計算値C，73.12；H，5.68；N，3.16.実測値C，72.87；H，5.80；N，2.99.实施例8(Z)-2-(4-溴苯氧基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物8)将由参考例11得到的2-(4-溴苯氧基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(906.8毫克)与吲哚-3-醛(652.5毫克)溶解在乙醇(15毫升)中，向其中加入哌啶(382.5毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制得到化合物8(1.18克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.90(s，6H)，3.94(s，3H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，7.18(s，2H)，7.21-7.32(m，2H)，7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，7.42(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.73(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0Hz，1H)，8.59(brs，1H).EI-MS m/z＝507，509(M+).元素分析(C24H22BrNO5)計算値C，61.43；H，4.36；N，2.76.実測値C，61.33；H，4.41；N，2.53.实施例9(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-甲硫基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物9)将由参考例12得到的2-甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(900.0毫克)与吲哚-3-醛(1.02克)溶解在乙醇(35毫升)中，向其中加入哌啶(598.4毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用制备型HPLC(YMC pack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝70∶30)精制得到化合物9(752.9毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，3.90(s，6H)，3.97(s，3H)，7.16-7.30(m，2H)，7.20(s，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.33(d，J＝2.6Hz，1H)，8.73(brs，1H).EI-MS m/z＝383(M+).元素分析(C21H21NO4S)計算値C，65.78；H，5.52；N，3.65.実測値C，66.04；H，5.37；N，3.58.实施例10(Z)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙硫基)-2-丙烯-1-酮(化合物10)将由参考例13得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙硫基)苯乙酮(1.00克)与吲哚-3-醛(0.85克)溶解在乙醇(30毫升)中，向其中加入哌啶(0.50克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝80∶20)精制得到化合物10(0.76克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.89(m，2H)，2.90(m，2H)，3.89(s，6H)，3.97(s，3H)，7.16-7.30(m，2H)，7.20(s，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)，8.67(brs，1H).EI-MS m/z＝469(M+).元素分析(C25H31NO4SSi)計算値C，63.93；H，6.65；N，2.98.実測値C，63.95；H，6.70；N，2.92.实施例11(Z)-2-(4-氟苯硫基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物11)将由参考例14得到的2-(4-氟苯硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.19克)与吲哚-3-醛(1.03克)溶解在乙醇(35毫升)中，向其中加入哌啶(0.60克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物11(0.83克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.84(s，6H)，3.93(s，3H)，6.89(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03(s，2H)，7.21-7.33(m，4H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.40(d，J＝3.0Hz，1H)，8.78(brs，1H).EI-MS m/z＝463(M+).元素分析(C26H22FNO4S)計算値C，67.37；H，4.78；N，3.02.実測値C，67.32；H，4.82；N，2.95.实施例12(Z)-2-(2-羟基乙硫基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物12)将由参考例15得到的2-(2-羟基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(858.0毫克)与吲哚-3-醛(435.0毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(255.0毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝50∶50)精制得到化合物12(636.5毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.04(t，J＝5.6Hz，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(q，J＝5.6Hz，2H)，3.88(s，6H)，3.97(s，3H)，7.12(s，2H)，7.20-7.32(m，2H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)，8.88(brs，1H).FAB-MS m/z＝414(M++1).元素分析(C22H23NO5S·0.5H2O)計算値C，62.54；H，5.73；N，3.32.実測値C，62.56；H，5.55；N，3.02.实施例13(Z)-2-(2-羟基乙硫基)-3-(6-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物13)将由参考例15得到的2-(2-羟基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.00克)与6-甲基吲哚-3-醛[《有机化学杂志》，44，3741(1979)](0.56克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(0.30克)，再回流加热72小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物13(911.3毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，3.03(t，J＝5.4Hz，2H)，3.09(s，1H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.88(s，6H)，3.97(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，2H)，7.24(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(brs，1H).EI-MS m/z＝427(M+).元素分析(C23H25NO5S)計算値C，64.62；H，5.89；N，3.28.実測値C，64.37；H，6.13；N，3.14.实施例14(Z)-2-(β-D-葡糖硫基)-3-(6-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物14)将由参考例17得到的2-(β-D-葡糖硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.01克)与6-甲基吲哚-3-醛(0.40克)溶解在甲醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(0.21克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇重结晶，再用分离用HPLC(YMC pack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝40∶60)精制。洗脱液减压浓缩，残余物用乙醇与异丙醚(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物14(322.2毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.78(m，1H)，3.16-3.32(m，5H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.09(d，J＝2.9Hz，1H)，5.46(d，J＝5.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，2H)，7.26(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，11.73(s，1H).FAB-MS m/z＝545(M++1).元素分析(C27H31NO9S·0.8H2O)計算値C，57.91；H，5.87；N，2.50.実測値C，57.88；H，5.77；N，2.40.实施例15(Z)-2-(羧基甲硫基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物15)将由参考例18得到的2-羧基甲硫基-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(0.60克)与吲哚-3-醛(0.29克)溶解在乙醇(5毫升)中，向其中加入哌啶(0.34克)，再回流加热40小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用HPLC(YMC pack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液＝30∶70)精制。洗脱液减压浓缩，使残余物在氯仿与10％柠檬酸水溶液之间分配。有机层减压浓缩得到化合物15(343.3毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.62(s，2H)，3.88(s，6H)，3.99(s，3H)，7.11(s，2H)，7.21(m，1H)，7.31(m，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.52(d，J＝3.0Hz，1H)，9.10(brs，1H)，CO2H；FAB-MS m/z＝428(M++1).元素分析(C22H21NO6S·0.4H2O)計算値C，60.79；H，5.05；N，3.22.実測値C，60.76；H，4.86；N，3.17.实施例16(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-甲氧基羰基甲硫基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物16)将由实施例15得到的化合物15(50.0毫克)溶解在氯仿(10毫升)与甲醇(5毫升)的混合溶剂中，与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.5毫升)的混合溶剂中，搅拌10分钟。向反应溶液加入乙酸(20.0毫克)，使混合物在氯仿与5％碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用异丙醚重结晶得到得到化合物16(36.9毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ3.58(s，3H)，3.68(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，3H)，7.15(s，2H)，7.19(m，1H)，7.28(m，1H)，7.48(m，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.78(s，1H).EI-MS m/z＝441(M+).元素分析(C23H23NO6S)計算値C，62.57；H，5.25；N，3.17.実測値C，62.40；H，5.26；N，3.13.实施例17(Z)-2-(2-二乙氨基乙硫基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物17)将由参考例19得到的2-(2-二乙氨基乙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(671.0毫克)与吲哚-3-醛(290.0毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，向其中加入哌啶(170.0毫克)，再回流加热44小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液＝50∶50)精制。洗脱液减压浓缩，使残余物在氯仿与5％碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层减压浓缩得到化合物17(410.6毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，2.49(q，J＝7.1Hz，4H)，2.71(m，2H)，2.94(m，2H)，3.89(s，6H)，3.97(s，3H)，7.18(s，2H)，7.19(m，1H)，7.27(m，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.87(s，1H).FAB-MS m/z＝469(M++1).元素分析(C26H32N2O4S·0.6H2O)計算値C，65.14；H，6.98；N，5.84.実測値C，65.25；H，7.16；N，5.86.实施例18(Z)-3-(吲哚-3-基)-2-(4-苯氧基丁硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物18)将由参考例20得到的2-(4-苯氧基丁硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(195.0毫克)与吲哚-3-醛(72.5毫克)溶解在乙醇(3毫升)中，向其中加入哌啶(42.6毫克)，再回流加热4小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝70∶30)精制。洗脱液减压浓缩，所得粗结晶用异丙醚重结晶得到化合物18(94.0毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.71-1.93(m，4H)，2.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，6H)，3.89(t，J＝6.9Hz，2H)，3.97(s，3H)，6.77(d，J＝7.9Hz，2H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，7.16-7.31(m，4H)，7.18(s，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.42(d，J＝1.0Hz，1H)，8.68(brs，1H).EI-MS m/z＝517(M+).元素分析(C30H31NO5S)計算値C，69.61；H，6.04；N，2.71.実測値C，69.57；H，6.36；N，2.72.实施例19(E)-2-(3，4-二羟基丁基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物19)将由参考例21得到的5，6-二羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(787.2毫克)与吲哚-3-醛(382.8毫克)溶解在乙醇(7毫升)中，向其中加入哌啶(261.1毫克)，再回流加热48小时。向反应溶液中加入N，N，N′-三甲基乙二胺(269.8毫克)，混合物进一步回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(3∶2)的混合溶剂重结晶，再用乙醇重结晶得到化合物19(98.4毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.67-1.94(m，2H)，2.33(brt，J＝5.8Hz，1H)，2.89(m，1H)，3.03(m，1H)，3.54(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，3.88(s，6H)，3.96(brs，1H)，3.97(s，3H)，7.00(s，2H)，7.17-7.31(m，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，8.92(brs，1H).FAB-MS m/z＝426(M++1).元素分析(C24H27NO6·0.5H2O)計算値C，66.35；H，6.50；N，3.22.実測値C，66.40；H，6.67；N，3.18.实施例20(E)-2-(3，4-二羟基丁基)-3-(6-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物20)将由参考例21得到的5，6-二羟基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)己烷-1-酮(870.0毫克)与6-甲基吲哚-3-醛(465.0毫克)溶解在乙醇(8毫升)中，向其中加入哌啶(288.8毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(5∶3)的混合溶剂重结晶，再用乙醇与水的混合溶剂(1∶1)重结晶得到化合物20(142.7毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.70-1.95(m，2H)，2.36(brs，1H)，2.47(s，3H)，2.87(m，1H)，3.03(m，1H)，3.54(m，1H)，3.65(m，1H)，3.77(m，1H)，3.88(s，6H)，3.96(s，3H)，4.04(brs，1H)，7.00(s，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.79(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(s，1H).FAB-MS m/z＝440(M++1).元素分析(C25H29NO6·0.3H2O)計算値C，67.49；H，6.71；N，3.15.実測値C，67.55；H，6.93；N，3.15.实施例21(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物21)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(3.16克)与吲哚-3-醛(1.45克)溶解在乙醇(50毫升)中，向其中加入哌啶(0.85克)，再回流加热72小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇与水的混合溶剂(1∶4)重结晶得到化合物21(2.04克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.31(t，J＝5.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.9，8.9Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，3.58(dt，J＝11.2，5.9Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.79(m，1H)，3.88(s，6H)，3.97(s，3H)，4.11(d，J＝3.5Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.21(m，1H)，7.29(m，1H)，7.46(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.54(brd，J＝7.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.61(d，J＝3.0Hz，1H)，9.01(s，1H).EI-MS m/z＝443(M+).元素分析(C23H25NO6S·0.9H2O)計算値C，60.09；H，5.88；N，3.05.実測値C，60.11；H，6.01；N，3.03.实施例22(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(1-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物22)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.00克)与1-甲基吲哚-3-醛(0.50克)溶解在乙醇(8毫升)中，向其中加入哌啶(0.31克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇与水的混合溶剂(1∶1)重结晶得到化合物22(844.8毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.24(t，J＝6.3Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，3.5Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.69(m，1H)，3.78(m，1H)，3.87(s，6H)，3.94(s，3H)，3.97(s，3H)，4.24(d，J＝4.0Hz，1H)，7.08(s，2H)，7.22(m，1H)，7.33(m，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.52(s，1H).FAB-MS m/z＝458(M++1).元素分析(C24H27NO6S)計算値C，63.00；H，5.95；N，3.06.実測値C，62.85；H，5.97；N，3.02.实施例23(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(4-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物23)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(397.5毫克)与4-甲基吲哚-3-醛(WO95/14003)(200.0毫克)溶解在乙醇(2毫升)中，向其中加入哌啶(107.3毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂(2∶1)重结晶，再用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝40∶60)精制。洗脱液减压浓缩，所得粗结晶用异丙醚重结晶得到化合物23(249.0毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.38(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.83(dd，J＝13.9，8.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，3.57(dt，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.81(m，1H)，3.88(s，6H)，3.94(s，3H)，4.13(d，J＝3.3Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，9.07(s，1H).FAB-MS m/z＝458(M++1).元素分析(C24H27NO6S)計算値C，63.00；H，5.95；N，3.06.実測値C，63.00；H，5.96；N，3.05.实施例24(Z)-3-(4-氯吲哚-3-基)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物24)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(948.0毫克)与4-氯吲哚-3-醛[Can.J.Chem.，41，1585，(1963)](537.0毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，向其中加入哌啶(296.7毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(5∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物24(909.9毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.48(brs，1H)，2.87(dd，J＝13.6，8.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.72(m，1H)，3.83(m，1H)，3.91(s，6H)，3.94(s，3H)，4.00(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.15-7.17(m，2H)，7.38(m，1H)，8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.37(s，1H).FAB-MS m/z＝478，480(M++1).元素分析(C23H24ClNO6S)計算値C，57.80；H，5.06；N，2.93.実測値C，58.08；H，5.16；N，2.86.实施例25(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(5-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物25)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(948.0毫克)与5-甲基吲哚-3-醛(WO95/14003)(477.0毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，向其中加入哌啶(255.5毫克)，再回流加热36小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇与水(2∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物25(710.9毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.32(t，J＝5.9Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.81(dd，J＝13.7，8.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.7，3.8Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，3.89(s，6H)，3.97(s，3H)，4.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.12(s，2H)，7.30(brs，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(brs，1H)，8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.90(s，1H).FAB-MS m/z＝458(M++1).元素分析(C24H27NO6S)計算値C，63.00；H，5.95；N，3.06.実測値C，63.33；H，6.10；N，3.13.实施例26(Z)-3-(5-氯吲哚-3-基)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物26)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(948.0毫克)与5-氯吲哚-3-醛[Can.J.Chem.，41，1585，(1963)](537.0毫克)溶解在乙醇(6毫升)中，向其中加入哌啶(296.7毫克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯重结晶得到化合物26(837.2毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.78(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.2，4.6Hz，1H)，3.29-3.39(m，2H)，3.55(m，1H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.86(d，J＝5.3Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.18(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，12.00(brs，1H).FAB-MS m/z＝478，480(M++1).元素分析(C23H24ClNO6S)計算値C，57.80；H，5.06；N，2.93.実測値C，57.86；H，5.13；N，2.76.实施例27(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(5-氟吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物27)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(948.0毫克)与5-氟吲哚-3-醛(WO95/14003)(489.0毫克)溶解在乙醇(20毫升)中，向其中加入哌啶(85.0毫克)，再回流加热36小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇与水(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物27(618.1毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.78(dd，J＝13.1，7.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.1，4.7Hz，1H)，3.25-3.40(m，2H)，3.54(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，6H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.02(td，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.31(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，8.48(s，1H)，11.96(brs，1H).EI-MS m/z＝461(M+).元素分析(C23H24FNO6S·0.9H2O)計算値C，57.83；H，5.44；N，2.93.実測値C，57.89；H，5.53；N，2.93.实施例28(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(6-甲基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物28)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.58克)与6-甲基吲哚-3-醛(975.0毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(494.5毫克)，再回流加热36小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(5∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物28(1.23克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.36(s，1H)，2.46(s，3H)，2.82(dd，J＝13.9，8.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.68(m，1H)，3.77(m，1H)，3.87(s，6H)，3.97(s，3H)，4.16(s，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.24(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，8.96(s，1H).EI-MS m/z＝457(M+).元素分析(C24H27NO6S·0.2H2O)計算値C，62.51；H，5.99；N，3.04.実測値C，62.46；H，6.11；N，2.95.实施例29(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(6-乙基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物29)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(2.21克)与6-乙基吲哚-3-醛(WO95/14003)(1.21克)溶解在乙醇(14毫升)中，向其中加入哌啶(596.1毫克)，再回流加热30小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇与水(2∶3)的混合溶剂重结晶得到化合物29(1.48克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2.80(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.3，4.6Hz，1H)，3.33(m，2H)，3.55(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，6H)，4.57(t，J＝5.5Hz，1H)，4.87(d，J＝5.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.28(s，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，11.79(d，J＝2.3Hz，1H).FAB-MS m/z＝472(M++1).元素分析(C25H29NO6S)計算値C，63.68；H，6.20；N，2.97.実測値C，63.79；H，6.34；N，2.93.实施例30(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(6-异丙基吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物30)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.58克)与6-异丙基吲哚-3-醛(WO95/14003)(935.0毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(425.8毫克)，再回流加热24小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物30(1.23克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，2.33(t，J＝6.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝1 3.5，8.7Hz，1H)，3.03(m，1H)，3.08(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.63-3.83(m，2H)，3.88(s，6H).3.97(s.3H).4.19(d.J＝3.0Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.13(1，J＝8.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，8.92(brs，1H).FAB-MS m/z＝486(M++1).元素分析(C26H31NO6S·0.6H2O)計算値C，63.45；H，6.62；N，2.69.実測値C，63.66；H，6.71；N，2.90.实施例31(Z)-3-(6-氯吲哚-3-基)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物31)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(948.0毫克)与6-氯吲哚-3-醛(WO95/14003)(538.5毫克)溶解在乙醇(20毫升)中，向其中加入哌啶(255.0毫克)，再回流加热38小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷(1∶1)的混合溶剂重结晶得到化合物31(270.3毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.51(s，1H)，2.86(dd，J＝13.9，8.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，3.88(s，6H)，3.97(s，3H)，4.04(s，1H)，7.11(s，2H)，7.16(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，9.25(s，1H).FAB-MS m/z＝478，480(M++1).元素分析(C23H24ClNO6S·0.9H2O)計算値C，57.83；H，5.44；N，2.93.実測値C，57.89；H，5.53；N，2.93.实施例32
(Z)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(6-氟吲哚-3-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物32)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.62克)与6-氟吲哚-3-醛(《药物化学杂志》6，716，(1963))(838.2毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(437.7毫克)，再回流加热36小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙醇重结晶得到化合物32(638.8毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.34(t，J＝6.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.8，8.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.69(m，1H)，3.79(m，1H)，3.88(s，6H)，3.97(s，3H)，3.99(d，J＝4.0Hz，1H)，6.97(td，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.15(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，9.10(brs，1H).FAB-MS m/z＝462(M++1).元素分析(C23H24FNO6S)計算値C，59.86；H，5.24；N，3.04.実測値C，59.68；H，5.17；N，2.89.实施例33(Z)-3-(6-乙酰胺基吲哚-3-基)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物33)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(1.58克)与6-乙酰胺基吲哚-3-醛(WO95/14003)(1.64克)溶解在乙醇(20毫升)中，向其中加入哌啶(690.0毫克)，再回流加热38小时。过滤收集沉淀出来的结晶，所得粗结晶用乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂重结晶得到化合物33(707.3毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.79(dd，J＝13.4，6.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，3.27-3.38(m，2H)，3.54(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，6H)，4.55(t，J＝5.7Hz，1H)，4.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.09(s，2H)，7.10(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，9.92(s，1H)，11.80(s，1H).EI-MS m/z＝500(M+).元素分析(C25H28N2O7S)計算値C，59.99；H，5.64；N，5.60.実測値C，59.97；H，5.74；N，5.72.实施例34(Z)-3-(6-乙酰胺基-1-甲基吲哚-3-基)-2-(2，3-二羟基丙硫基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物34)将由实施例33得到的化合物33(300.0毫克)溶解在N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，向其中加入甲基碘(93.6毫克)，再加入氢化钠(26.4毫克，60％矿物油分散系)，然后搅拌1.5小时。使反应溶液在氯仿与水之间分配，有机层连续用水与饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得粗结晶用氯仿洗涤，再用乙醇、N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂重结晶得到化合物34(249.7毫克)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.80(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.2，4.6Hz，1H)，3.27-3.38(m，2H)，3.53(m，1H)，3.79(s，3H)，3.80(s，6H)，3.86(s，3H)，4.54(brs，1H)，4.85(d，J＝4.6Hz，1H)，7.09(s，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，8.01(s，1H)，8.37(s，1H)，9.92(s，1H).EI-MS m/z＝514(M+).元素分析(C26H30N2O7S)計算値C，60.69；H，5.88；N，5.44.実測値C，60.73；H，5.99；N，5.29.实施例353-(吲哚-3-基)-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物35)将由参考例22得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(268.0毫克)与吲哚-3-醛(112.3毫克)溶解在乙醇(4毫升)中，向其中加入哌啶(66.0毫克)，再回流加热96小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂重结晶得到化合物35(56.9毫克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.96(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.23(brs，1H)，3.52-3.82(m，5H)，3.84(s，6H)，3.96(s，3H)，4.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(s，2H)，7.17(m，1H)，7.24(m，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d.J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.65(d，J＝2.6Hz，1H)，9.56(brs，1H).FAB-MS m/z＝474(M++1).元素分析(C24H27NO7S·0.6H2O)計算値C，59.52；H，5.88；N，2.89.実測値C，59.60；H，5.96；N，2.86.实施例363-(6-甲基吲哚-3-基)-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物36)将由参考例22得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2S)，(3R)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(1.73克)与6-甲基吲哚-3-醛(0.80克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(0.43克)，再回流加热26小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂重结晶得到化合物36(1.22克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.43(s，3H)，2.96(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.23(brs，1H)，3.53-3.82(m，5H)，3.84(s，6H)，3.96(s，3H)，4.84(brs，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.20(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，9.39(brs，1H).FAB-MS m/z＝488(M++1).元素分析(C25H29NO7S)計算値C，61.59；H，6.00；N，2.87.実測値C，61.26；H，6.12；N，2.82.实施例373-(6-甲基吲哚-3-基)-2-[(2R)，(3S)-2，3，4-三羟基丁硫基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物37)将由参考例23得到的3′，4′，5′-三甲氧基-2-[(2R)，(3S)-2，3，4-三羟基丁硫基]苯乙酮(1.73克)与6-甲基吲哚-3-醛(0.80克)溶解在乙醇(10毫升)中，向其中加入哌啶(0.43克)，再回流加热48小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得粗结晶用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂重结晶得到化合物37(1.12克)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.43(s，3H)，2.95(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.17(brs，1H)，3.53(d，J＝6.3Hz，1H)，3.64-3.82(m，4H)，3.84(s，6H)，3.96(s，3H)，4.83(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.20(s，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，9.36(brs，1H).FAB-MS m/z＝488(M++1).元素分析(C25H29NO7S)計算値C，61.59；H，6.00；N，2.87.実測値C，61.56；H，6.14；N，2.82.实施例382-(2，3-二羟基丙硫基)-3-(吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物38a，化合物38b)将由参考例16得到的2-(2，3-二羟基丙硫基)-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙酮(316.0毫克)与吲哚-5-醛(145.0毫克)溶解在乙醇(5毫升)中，向其中加入哌啶(850.0毫克)，再回流加热72小时。反应溶液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析精制。所得混合物用分离用HPLC(YMCpack ODS，SH-343-5，S-5，120A，250×20mm，乙腈∶水＝35∶65)精制，洗脱液减压浓缩得到化合物38a(36.4毫克，Z型)与化合物38b(17.0毫克，E型)。化合物38a1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.01(brs，1H)，2.62(brs，1H)，2.82(dd，J＝13.8，8.4Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝11.8，5.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.4，3.5Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.92(s，6H)，3.99(s，3H)，6.64(brs，1H)，7.21(s，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.46(brd，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H).FAB-MS m/z＝444(M++1).化合物38b1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.66(brs，1H)，2.81(dd，J＝14.3，6.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.3，5.5Hz，1H)，3.23(brs，1H)，3.67-3.98(m，3H)，3.83(s，6H)，3.90(s，3H)，6.47(brs，1H)，7.03(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.28(s，2H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，8.39(s，1H).FAB-MS m/z＝444(M++1).
按照本发明，提供了具有优异抗肿瘤活性、免疫抑制活性和自身免疫疾病的治疗效果的丙烯酮衍生物。
权利要求
1.一种由下式(I)代表的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1代表取代的低级烷基或YR5(其中Y代表S或O，R5代表取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、或者取代或非取代的环醚基)，R2和R3各自独立代表氢、低级烷基、或者取代或非取代的芳烷基，或者R2与R3联合代表取代或非取代的亚甲基或亚乙基，R4代表氢、羟基、低级烷基、取代或非取代的芳烷基、低级烷氧基、取代或非取代的芳烷氧基或卤素，X代表取代或非取代的吲哚基。
2.按照权利要求1的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表YR5(其中Y与R5定义同上)。
3.按照权利要求1的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表取代的低级烷基。
4.按照权利要求1-3中任一项的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中X代表取代或非取代的吲哚-3-基。
5.含有权利要求1-4中任一项的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物。
全文摘要
本发明涉及由右式(Ⅰ)代表的丙烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号C07H15/24GK1172476SQ96191729
公开日1998年2月4日 申请日期1996年11月29日 优先权日1995年12月1日
发明者池田俊一, 金泽纯二, 笹木君仁, 贯井悦子, 冈部正实, 五味克成, 齐藤博满, 左藤総一郎 申请人:协和发酵工业株式会社