4－取代－3－卤代－1,4－苯并氧氮杂∴衍生物及其盐的制备方法

专利名称：4－取代－3－卤代－1,4－苯并氧氮杂∴衍生物及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物及其盐的制备方法，该衍生物或其盐可作为药物或作为药物合成的起始原料或中间体。
4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物是一个非常有用的化合物，其可以用作治疗精神神经(机能)病的药物，例如焦虑性神经官能症，恐怖，强迫观念与行为症，精神分裂症，心创伤后的紧张失调，抑郁，身心失调，功能失调，例如进食失调，绝经失调，婴儿孤独症以及呕吐或伴随有大脑梗塞和大脑出血的涉及大脑循环系统的功能失调，其也可以作为合成的起始原料或药物中间体等等。但其在可操作性和产率上能十分令人满意的工业规模的制备生产在本领域还是未知的。
在国际公开WO96-24594中公开了4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物的制备方法。该方法包含使苯并氧氮杂衍生物与酰氯进行反应，例如，三氯氧磷(POCl3)，硫酰氯(SOCl2)，如有所需，可以加入酸(例如盐酸)或碱(如N,N-二乙基苯胺)。然而在该方法中和反应用于处理和分解过量酰氯的过程中，由于大量地使用酰氯，可能伴随有盐酸气产生、温度突然升高以及暴沸现象出现的危险，因此对于工业生产来说有困难。进一步地，就产率来说，为30-60％，不能称之为好。进一步的问题是相当量的苯并氧氮杂衍生物起始原料会留在反应溶液中，很难将起始原料与目标化合物分离开。
就这点来说，尚无适用于工业化生产的制备4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物的方法。因此需要寻找一种新的制备4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物的方法。
因此本发明的目的是提供一种新的制备4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物及其盐的方法，其应操作方便，可进行工业化生产并具有较好的产率。
本发明的另一个目的是利用上述方法，提供一种满意的可工业化生产制备4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物及其盐的方法。
本发明提供了具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物
其中，R为氢原子，卤原子，C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基，或羟基，优选的是氢原子或卤原子，A代表C2-C5卤代烷基或具式(Ⅲ)的基团
其中n代表2-5的整数，虚线代表有或无一个键，W代表碳原子，次甲基，亚甲基或氮原子，其中当W为氮原子，Z与W键合以及虚线代表无键存在，Z代表可被取代的芳香烃基团或可被取代的杂环基团，优选的是C2-C5卤代烷基或具有式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅦ)的基团
其中n代表2-5的整数，Ar代表苯基，2-吡啶基团或2-嘧啶基团，X为氯原子或溴原子，优选的是氯原子，该化合物可以用碱对式(Ⅱ)的苯并氧氮杂衍生物进行脱质子反应
其中R和A的定义同上，然后再使脱质子产物与卤化磷进行反应，生成具式(Ⅳ)的中间体
其中R和A的定义同上，R1和R2独立代表C1-C2低级烷基或苯基，或R1和R2一起代表亚乙基(-CH1CH2-)，然后使这个中间体(Ⅳ)与选自下列的试剂(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦与氯或溴的复合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯气或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)卤代亚磷酸酯进行反应，生成具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物。
基于上述情况，为了找到工业化制备4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物的方法，本发明进行了深入的研究，结果发现，使用具式(Ⅱ)的起始物可以衍生出具式(Ⅳ)的磷酸酯，然后使该中间体与选自下列的试剂(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦(例如Me3P,Et3P,Pr3P,Bu3P)，三芳基膦(优选的是三苯基磷)，或苯基二(C1-C4)烷基膦(优选的是PhPMe2,PhPEt2)与氯或溴的复合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯气或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)卤代(优选的是氯代或溴代)亚磷酸酯进行反应，即可以容易地得到具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物，并有较好的收率。
具式(Ⅱ)的起始物可以采用国际公开WO96-24594中公开的方法来制备。用碱，例如叔丁醇钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，氢化钠，三乙胺，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等，将具式(Ⅱ)的化合物进行脱质子反应，然后使生成的产物与氯化磷化合物(例如氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷(phospholane)-2-氧化物)进行反应，可以制备得到具式(Ⅳ)的化合物。
使上述得到的具式(Ⅳ)的化合物与可通过市售得到的三苯基膦-氯复合物，三苯基膦-溴复合物，或三苯基膦以及四卤代甲烷(例如CCl4)合并，可以得到所需的具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物。
根据本发明方法的改进，可避免伴随着试剂的中和及分解而产生的温度突然升高以及暴沸的危险，并且与国际公开WO96-24594中公开的常规方法相比，可以获得更好的分离效果和产率。进一步地，其解决了起始物与目标化合物的分离问题，从而使得工业化生产变得容易了。由此提供了一种新的具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物及其盐的制备方法。采用此方法，可从工业制备的角度上获得国际公开WO96-24594中所描述方法得到的苯并氧氮杂衍生物及其盐。
Ⅰ)具上述式(Ⅳ)的中间体的制备方法在制备具上述式(Ⅳ)中间体的方法中使用的卤代磷优选的是氯代磷酸二甲酯，氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物，更为优选的是氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物，最优选的是氯代磷酸二乙酯。这些卤代磷酸酯的用量优选的是1-3当量，更为优选的是1-1.2当量于上述具式(Ⅱ)的化合物。
此反应中所用的碱优选的是氢化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，氨基化钠，二异丙基氨基化锂，更优选的是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂，最优选的是双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾。这些碱的用量优选的是1-2当量，更为优选的是1-1.2当量于上述具式(Ⅱ)的化合物。
反应的温度并不特别限制，较优选的是-100℃--室温，更为优选的是-78-0℃。进一步地，反应通常在有机溶剂的存在下进行。较优选的有机溶剂是四氢呋喃，乙醚或乙二醇乙醚，更为优选的是四氢呋喃或乙醚。
Ⅱ)从具式(Ⅳ)的中间体制备上述具式(Ⅰ)化合物的方法用于4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物(其中，具式(Ⅰ)的化合物中的X=Cl)制备方法中的反应产物优选的是三苯基膦-氯复合物，氯与三苯基膦共存物，四氯化碳与三苯基膦共存物，氯代磷酸二乙酯或氯化氧磷，更为优选的是三苯基膦-氯复合物，氯与三苯基膦共存物，四氯化碳与三苯基膦共存物或氯代磷酸二乙酯，最为优选的是三苯基膦-氯复合物。
用于4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物(其中，具式(Ⅰ)的化合物中的X=Br)制备方法中的反应产物优选的是三苯基膦-溴复合物，溴与三苯基膦共存物，四溴化碳与三苯基膦共存物，更为优选的是三苯基膦-溴复合物或四溴化碳与三苯基膦共存物，最为优选的是三苯基膦-溴复合物。
这些试剂的用量优选的是1-10当量，更为优选的是1-5当量最为优选的是1-2当量于上述具式(Ⅳ)的化合物。
反应的温度并不特别限制，较优选的是0-80℃，更为优选的是室温-80℃。进一步地，反应通常在有机溶剂的存在下进行。较优选的有机溶剂是四氢呋喃，乙醚或乙二醇乙醚，乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，己烷或二甲基甲酰胺，更为优选的是四氢呋喃或乙醚，乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷。
Ⅲ)从式(Ⅰ)化合物上带有卤代烷基A基团的式(Ⅰb)化合物制备式(Ⅰ)化合物上带有式(Ⅲ)A基团的苯并氧氮杂衍生物(Ⅰb)的方法。
具式(Ⅰb)的化合物可以采用普通的缩合方法，使具式(Ⅰa)的中间体
其中A’代表卤代烷基，R和X的定义同上，
其中，R和X的定义同上，n为整数2-5，虚线代表有或无键，W代表C,CH，或CH，或N，其中，W为氮原子，Z与W键合以及虚线代表无键，且Z代表可取代的芳香烃环状基团或可取代的杂环基团时，与具式(Ⅸ)的中间体进行缩合
其中W和Z的定义同上。
进一步地，在本发明提供的具有式(Ⅰa)的中间体中，作为优选的其式中带有A’的卤代烷基，可举例提及的有氯代戊基，溴代戊基，碘代戊基，氯代丁基。溴代丁基，碘代丁基，氯代丙基，溴代丙基，碘代丙基。较为优选的是氯代丁基。溴代丁基，碘代丁基。在式中，作为基团X的优选实施例是氯原子和溴原子。氯原子更为优选。基团R的优选实施例为氢原子，卤原子，C1-C2低级烷基，C1-C2低级烷氧基，以及羟基。较为优选的是氢原子，氟原子，氯原子，甲基，甲氧基。
Ⅳ)具下式(Ⅴ)的苯并氧氮杂衍生物的制备方法
其中，n,R,X以及Z的定义同上。
具式(Ⅴ)的化合物可以通过具式(Ⅰa)的苯并氧氮杂衍生物与具式(Ⅹ)的哌啶衍生物
其中Z的定义同上进行缩合制得，如有所需，可以使用碱(如三乙胺)或催化剂(如碘化钠或其它催化剂)。
Ⅴ)具式(Ⅵ)的苯并氧氮杂衍生物的制备方法具式(Ⅵ)的化合物
其中，n,R,X以及Z的定义同上，虚线代表有或无一个键，Z’代表可被取代的杂环基团，可以通过采用普通方法，使具式(Ⅰa)的苯并氧氮杂衍生物与具式(Ⅺ)的中间体进行缩合制得
其中Z’的定义同上。
Ⅵ)具式(Ⅷ)的苯并氧氮杂衍生物的制备方法
其中，R,n,X以及Z’的定义同上，X1代表卤原子。这些都是合成具式(Ⅰb)或(Ⅵ)的苯并氧氮杂衍生物及其盐类十分有用的中间体。
具式(Ⅷ)的苯并氧氮杂衍生物可以按照以下方法来制备使具式(Ⅰa)的苯并氧氮杂衍生物与具式(Ⅶ)的吡啶衍生物进行缩合
其中Z’的定义如同普通方法中的定义。
下面，将用实施例来详细说明本发明中提供的具式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)的化合物的具体实施方案，当然，它们不应限制本发明。
在具式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)的化合物中，式中整数n的优选实施例是3-5,4最为优选。式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)中的X基团的优选实施例为氯原子和溴原子，氯原子更为优选。基团R的优选实施例为氢原子，卤原子，C1-C2低级烷基，C1-C2低级烷氧基，以及羟基。较为优选的是氢原子，氟原子，氯原子，甲基以及甲氧基。进一步地，作为基团Z的优选实施例，可以提及的有单或多环芳香基团或杂环基团，它们选自可被氢，C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基，羟基，氨基，和/或卤原子取代的苯基，萘基，吡啶基团，嘧啶基团，吡嗪基(pyradinyl)基团，哒嗪基团，喹啉基团，异喹啉基团，喹喔啉基团，喹唑啉基团，2-噻唑基团，2-噁唑基团，2-苯并噻唑基团，2-苯并噁唑基团，3-异噻唑基团，2-噻吩基团，以及3-噻吩基团。较为优选的是可被氢，甲基，甲氧基，羟基，氨基，氯原子，和/或氟原子取代的苯基，萘基，吡啶基团，嘧啶基团，喹喔啉基团，喹啉基团，异喹啉基团，喹唑啉基团。进一步地，作为基团Z’的优选实施例，可以提及的有氢，单或多环杂环基团，它们可以被C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基，羟基，氨基，和/或卤原子取代，上述杂环选自吡啶基团，嘧啶基团，吡嗪基(pyradinyl)基团，哒嗪基团，喹啉基团，异喹啉基团，喹喔啉基团，喹唑啉基团，2-噻唑基团，2-噁唑基团，2-苯并噻唑基团，2-苯并噁唑基团，3-异噻唑基团，2-噻吩基团，以及3-噻吩基团。其中较为优选的是，可被氢，甲基，甲氧基，羟基，氨基，氯原子，和/或氟原子取代的吡啶基团，嘧啶基团，喹喔啉基团，喹啉基团，异喹啉基团以及喹唑啉基团。
用于制备具式(Ⅵ)化合物的式(Ⅺ)中间体可按如下方法制备。即式(Ⅺ)化合物为具式(Ⅻ)的嘧啶衍生物
其中，R3和R4独立地为氢原子，卤原子，C1-C4低级烷基，或羟基，其可以按照下法制备。具通式(Ⅻa)的嘧啶衍生物(其中在通式(Ⅻ)中，R3和R4独立地为氢原子，虚线代表有键存在，2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5位相连)
可以通过以下方法获得，首先按照J.Sandosham等人在(四面体，vol.50,p.275,1994)中所描述的方法或相似的方法将已知的2-氯代嘧啶转化为2-三-正-丁基锡嘧啶，然后，按照上述文件中所描述的方法或相似的方法将其转化为嘧啶基锂衍生物。下一步，使之与具式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)的哌酮进行反应
其中，R5为叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙酰基团，得到具有式(ⅩⅤ)的哌啶基嘧啶衍生物
其中R5的定义同上，当2-嘧啶基团与哌啶基团的3-位相连时，羟基与哌啶基团的3-位相连，当2-嘧啶基团与哌啶基团的4-位相连时，羟基与哌啶基团的4-位相连。
所得的具有式(ⅩⅤ)的哌啶基嘧啶衍生物与酰氯衍生物进行反应，例如亚硫酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，氯化氧磷，如有所需，反应可在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下进行，或与Burgess试剂(E.M.Burgess等人，有机化学杂志vol.,38,p.26,1973)进行反应，得到具式(ⅩⅤ’)的四氢嘧啶衍生物
其中R5的定义同上，式中的2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4或5位相连。
下一步，如果用酸(例如三氟乙酸)处理化合物，可以得到有用的合成中间体，其中式(ⅩⅢ)中，R3和R4独立地为氢原子，虚线代表有键存在，其为2-(1,2,3,6-四氢吡啶基团)嘧啶衍生物(Ⅻa)。
进一步地，合成中间体(Ⅻa)可以通过直接用酸(例如三氟乙酸)对式(ⅩⅤ)哌啶基嘧啶衍生物进行处理而获得。
具式(Ⅻb)的嘧啶衍生物(其中在式(Ⅻ)中，R3和R4独立地为氢原子，虚线代表无键存在，2-嘧啶基团与哌啶基团的3-或4-位相连)可按下法合成
即在Pd/C催化剂的存在下，对具通式(ⅩⅤ’)的四氢吡啶基嘧啶衍生物进行氢化反应，得到具式(ⅩⅤa)的哌啶基嘧啶衍生物
其中，R5的定义同上，式中2-嘧啶基团以及哌啶基团的键在3-或4-位上。
得到的具式(ⅩⅤa)的哌啶基嘧啶衍生物可用酸(如三氟乙酸)进行处理，得到有用的合成中间体2-哌啶基嘧啶衍生物(Ⅻb)。
进一步地，通过直接对2-(1,2,3,6-四氢吡啶基团)嘧啶衍生物(Ⅻa)进行催化还原，可以得到2-哌啶基嘧啶衍生物(Ⅻb)。
进一步地，具式(Ⅻ)的嘧啶衍生物可用下列不同的方法来合成。在式(Ⅻ)中具有式(Ⅻa)的化合物可用下述方法获得，首先按照Fischer等人(杂环化学杂志，vol,17,p.333,1980)文件中所述的方法或类似方法将3-或4-氰基吡啶转化为3-或4-氨基吡啶。然后此物与丙二醛，丙二醛双(二甲基乙缩醛)等进行缩合脱水反应，得到具式(ⅩⅥ)的嘧啶基吡啶衍生物
其中，2-嘧啶基团在吡啶基团的3-或4-位上。下一步，将取代基R6引入吡啶环，将其转化为式(ⅩⅦ)化合物
其中，R6为C1-C4低级烷基，苄基或甲氧基苄基，X代表卤原子，并且2-嘧啶基与吡啶鎓基团的3-或4位相连。
下一步，将其用硼氢化钠进行还原至式(ⅩⅧ)化合物
其中，R6的定义同上，并且2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连。
下一步，使之与氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯进行反应，得到具式(ⅩⅨ)的化合物
其中，R7为C1-C4低级烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-嘧啶基与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连。
所得到的化合物可以用醇(例如甲醇，乙醇)进行分解，或用酸(例如盐酸，乙酸，硫酸，溴酸)或氟化物(例如四丁基铵氟化物(TBAF))进行水解，得到有用的具有嘧啶衍生物结构(Ⅻa)的合成中间体。
进一步地，在式(Ⅻ)中，在Pd/C催化剂的存在下，对具通式(ⅩⅧ)的化合物进行氢化反应，得到具式(Ⅻb)的化合物，如有所需，加入酸(如盐酸)，得到具式(ⅩⅧa)的化合物
其中，R6的定义同上，2-嘧啶基与哌啶基团之间的键位于3-位或4位。使所得到的化合物(ⅩⅧa)与氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等进行反应，得到具式(ⅩⅨa)的化合物
其中，R7为C1-C4低级烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-嘧啶基位于哌啶基团3-位或4位。使所得到的化合物用醇(例如甲醇，乙醇)进行分解，或用氟化物(例如四丁基铵氟化物(TBAF)或其它氟化物)进行分解，得到有用的具有嘧啶衍生物结构(Ⅻb)的合成中间体。
进一步地，通过直接对具式(Ⅻa)的1,2,3,6-四氢嘧啶衍生物进行催化还原，可以得到具式(Ⅻb)的哌啶基嘧啶衍生物。
进一步地，嘧啶衍生物(Ⅻc)(其中，在式(Ⅻ)中，R3为烷基，例如甲基，R4为氢原子，虚线代表有键存在，2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连)
可以通过下法制备，使3-或4-脒基吡啶与乙醛二甲缩醛进行缩合以及脱水反应，得到式(ⅩⅩ)化合物
然后，按照与制备化合物(Ⅻa)同样的方法进行操作。
进一步地，嘧啶衍生物(Ⅻd)(其中，在式(Ⅻ)中，R3为烷基，例如甲基，R4为氢原子，虚线代表无键存在，并且2-嘧啶基团与哌啶基团的3-或4-位相连)
可以通过对上述嘧啶衍生物(Ⅻc)进行氢化来合成，如有所需，可以使用酸(例如盐酸)。
进一步地，嘧啶衍生物(Ⅻe)(其中，在式(Ⅻ)中，R3和R4为烷氧基，例如甲氧基，虚线代表有键存在，并且2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连)
可以通过使3-或4-脒基吡啶与丙二酰二氯化合物进行缩合反应，得到具式(ⅩⅪ)的化合物
然后将生成的产物进行二甲基化，得到化合物(ⅩⅫ)
然后，按照与制备化合物(Ⅻa)同样的方法进行操作。
进一步地，嘧啶衍生物(Ⅻf)(其中，在式(Ⅻ)中，R3代表烷基，例如甲基，R4为卤素，例如氟，虚线代表有键存在，并且2-嘧啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连)
可以通过使2-氟-3-氧-丁醛二甲缩醛进行缩合以及脱水反应，得到具式(ⅩⅩⅢ)的化合物
然后按照与制备化合物(Ⅻa)同样的方法进行操作。
在具式(Ⅺ)的中间体中，可按如下方法制备吡啶衍生物。其可用W.S.Saari等人(药物化学杂志vol.,27,p.1172,1984)文件中所描述的方法或相似的方法来制备。
进一步地，也可以按照另一种方法来得到上述化合物。吡啶衍生物(Ⅺa)(其中，在式(Ⅺ)中，Z’代表2-吡啶基团，虚线代表有键存在，并且2-吡啶基团与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5-位相连)
可以按照下法合成，首先按照H.Fischer等人(杂环化学杂志vol.,17,p.333,1980)文件中所描述的方法或相似的方法将已知化合物2,4’-二吡啶基或2,3’-二吡啶基转化为式(ⅩⅦa)化合物
其中，R6为C1-C4低级烷基，苄基或甲氧基苄基，X代表卤原子，并且2-嘧啶基与吡啶鎓基团的3-或4位相连。
用硼氢化钠对此进行还原得到式(ⅩⅧb)化合物
其中，R6的定义同上，并且2-吡啶基与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5位相连。
下一步，使所得到的化合物与氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等进行反应，得到具式(ⅩⅨb)的化合物
其中，R7为C1-C4低级烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-吡啶基与1,2,3,6-四氢吡啶基团的4-或5位相连。使所得到的化合物用醇(例如甲醇，乙醇或其它醇)进行分解，用酸(例如盐酸，乙酸，硫酸，氢溴酸)进行水解，或用氟化物(例如四丁基铵氟化物(TBAF))进行分解，得到有用的具有吡啶衍生物结构(Ⅺa)的合成中间体。
进一步地，吡啶衍生物(Ⅺb)(其中，在式(Ⅺ)中，Z’代表2-吡啶基团，虚线代表无键存在，并且2-吡啶基团与哌啶基团的3-或4-位相连)
可以按照下法制得，在Pd/C的存在下，对具上述式(ⅩⅧb)的化合物进行氢化反应，如有所需，可以加酸(例如盐酸)，得到具式(ⅩⅧd)的化合物
其中，R6的定义同上，并且2-吡啶基与哌啶基团的3-或4位相连。下一步，使所得到的化合物与氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等进行反应，得到具式(ⅩⅨd)的化合物
其中，R7为C1-C4低级烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-吡啶基位于哌啶基团3-位或4位。使所得到的化合物(ⅩⅨd)用醇(例如甲醇，乙醇)进行分解，用酸(例如盐酸，乙酸，硫酸，溴酸)进行水解，或用氟化物(例如四丁基铵氟化物(TBAF))进行分解，得到有用的具有吡啶衍生物结构(Ⅺb)的合成中间体。
进一步地，直接对具有上式(Ⅺa)的1,2,3,6-四氢吡啶衍生物进行催化还原可以得到哌啶基吡啶衍生物(Ⅺb)。
通过用合成中间体(Ⅰa)对具式(Ⅺ)的合成中间体进行取代缩合，可以得到具有式(Ⅵ)的最终化合物，例如，上述的合成中间体嘧啶衍生物(Ⅻ)(如上述的(Ⅻa至Ⅻf)，或上述的合成中间体吡啶衍生物(如上述的(Ⅺa至Ⅺf)，如有所需，可以使用碱(如三乙胺，碳酸钾)或催化剂(如碘化钠)。
合成式(Ⅵ)的最终化合物的另一个方法进一步地，具式(Ⅵ)的最终化合物可以通过化合物(ⅩⅩⅣ)来制备(其中在式(Ⅷ)中，Z’为下式(ⅩⅩⅤ)
其中Y为CH或氮原子，R3和R4独立地为氢原子，卤原子，C1-C4低级烷基或羟基)
其中X,R,R3,R4,Y,X1，以及n的定义同上。
在这里，具有式(ⅩⅩⅣ)的合成中间体可按下法制备。即在碘化钠的存在下，将具有上述式(Ⅰa)的化合物与2,3’-二吡啶基衍生物，2,4’-二吡啶基衍生物，或具有上述式(ⅩⅥ)的嘧啶基吡啶衍生物反应，得到有用的具有上述式(ⅩⅩⅣ)的合成中间体。
用硼氢化钠对所得到的具有上述式(ⅩⅩⅣ)的合成中间体进行还原，也可以得到具式(Ⅵ)的最终化合物。
实施例现将用实施例进一步详细解释本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1磷酸4-(4-氯丁基)-5-氧-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-3-基二乙酯的合成将30g4-(4-氯丁基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂-3,5-二酮以及17.4ml(1.1当量)氯代磷酸二乙酯溶于180ml四氢呋喃中，然后在-50℃及氩蒸汽下滴加n2ml1N双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠。1小时后，加水，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到46g上述指定的化合物(产率100％)。产品已经很纯，但如有所需，还可以用硅胶柱层析纯化。
实施例2:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将46g实施例1产品溶于250ml乙腈中，加入44g(1.3当量)三苯基膦氯复合物，混合物搅拌过夜。真空浓缩，向残渣中加入500ml异丙醚以及500ml10％氢氧化钠水溶液。滤除不溶物质，滤液用10％氢氧化钠水溶液洗涤三次，再用饱和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到30g上述指定的化合物(产率96％)。产品已经很纯，但如有所需，还可以用硅胶柱层析纯化。
实施例3:3-溴-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将4.6g实施例1产品和6.6g(2当量)四溴化碳溶于10ml二氯甲烷中，加入5.2g(2当量)三苯基膦氯复合物，混合物搅拌过夜。向其中加入水，氯仿提取，生成的产物用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到粗品，其用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到1.5g上述指定的化合物(产率45％)。
实施例4:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成(合成实施例2中同样物质的另一个的方法)将600mg实施例1中化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入470mg(2当量)氯代亚磷酸二乙酯，混合物搅拌3小时。加水，用氯仿提取，生成物用10％氢氧化钠水溶液洗涤两次，再用饱和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到350mg上述指定的化合物(产率82％)。产品已经很纯，但如有所需，还可以用硅胶柱层析纯化。
实施例5:3-氯-4，5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)吡啶鎓(pyridinio)-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮氯化物的合成将200mg实施例2化合物溶于2ml丙酮中，加入21mg(2当量)碘化钠和120mg(1.1当量)2,4’-二吡啶，混合物加热回流30小时。冷却后滤集沉淀的结晶，用混合溶剂(甲醇，丙酮以及乙醚)进行重结晶，得到298mg上述指定的化合物(产率96％)。
实施例6:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)吡啶鎓-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-酮氯化物的合成将500mg实施例2化合物溶于10ml丙酮中，加入390mg(1.5当量)碘化钠和330mg(1.1当量)4-(2-嘧啶基吡啶)，混合物加热回流48小时。冷却后滤集沉淀的结晶，用丙酮进行重结晶，得到860mg上述指定的化合物(产率100％)。
实施例7:4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1)的合成步骤1)N-丁氧羰基-4-羟基-4-(2-嘧啶基)哌啶的合成将4.74g2-三-正-丁基锡嘧啶溶于30ml四氢呋喃(这里用THF表示)中，然后在-78℃及氮蒸汽下滴加12ml(1.5当量)1.6N正-丁基锂/己烷溶液。30分钟后，滴加3.06g(1.2当量)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的30mlTHF溶液。使反应混合物的温度逐渐升至室温，加冰水，用乙酸乙酯提取。生成的产物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到粗品，其用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1.10g上述指定的化合物(产率26％)。
步骤2)N-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将2.11g实施例7步骤1中的化合物溶于30ml吡啶中，在冰冷却下，加入1.0ml(1.4当量)的氯化氧磷，生成的混合物搅拌15小时。减压蒸除吡啶，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，二氯甲烷提取，有机层用饱和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到粗品，其用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1.01g上述指定的化合物(产率51％)。
步骤3)4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将500mg实施例7步骤2中的化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入3.5ml三氟乙酸(这里用TFA来表示)，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩，加入10％氢氧化钠水溶液，氯仿提取，有机层用饱和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，蒸除氯仿，得到260mg上述指定的化合物(产率87％)。
实施例8:4-(2-嘧啶基)哌啶的合成步骤1)N-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶基)哌啶的合成将490mg实施例7步骤2中的化合物溶于10ml乙醇中，加入100mg10％的Pd/C，生成的混合物在氢蒸汽下搅拌2天。滤除催化剂，蒸除乙醇，残渣用硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到160mg上述指定的化合物(产率33％)。
步骤2)4-(2-嘧啶基)哌啶的合成将1.5g实施例8步骤1中的化合物溶于30ml二氯甲烷中，加入10mlTFA，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后按照实施例6步骤3中进行操作，得到750mg上述指定的化合物(产率82％)。
实施例9:4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2)的合成步骤1)4-(2-嘧啶基)吡啶的合成将35mg(0.04当量)钠溶于5ml甲醇中，加入4.0g4-氰基吡啶。30分钟后，加入2.0g(1当量)氯化铵，生成的混合物搅拌24小时。浓缩溶液至一半，加入5ml丙酮，滤集析出的结晶，得到4-脒基吡啶氯化物。将其溶于2.2ml(5当量)水中，加入5.0mL(1.2当量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷以及1,4-二噁烷(2ml)。生成的混合物在130℃下搅拌1小时至干，得到一个固体。使之冷却，加入10％氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯提取，生成的产物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到2.58g上述指定的化合物(产率65％)。
步骤2)1-苄基-4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将652mg实施例9步骤1中的产品溶于10ml乙腈中，加入0.96ml(2当量)氯化苄，混合物加热回流20小时。浓缩，残渣用乙腈和乙醚的混合溶剂重结晶，得到吡啶鎓盐。将生成的产物溶于乙醇(5ml)中，加入307mg(2当量)的硼氢化钠。30分钟后，加水，乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到的产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到968mg上述指定的化合物(产率95％)。
步骤3)4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将710mg实施例9步骤2中的化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入0.31ml(1当量)氯代碳酸1-氯代乙酯，生成的混合物加热回流1小时。立即浓缩，在加入甲醇，生成的混合物再加热回流1小时。浓缩。用甲醇和乙醚的混合溶液重结晶，得到471mg上述指定化合物的氯化物(产率84％)。
实施例10:4-(4-甲基嘧啶-2-基)1,2,3,6-四氢吡啶的合成步骤1)1-苄基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将274mg4-(4-甲基嘧啶-2-基)吡啶溶于5ml乙腈中，加入0.40ml(2当量)氯苄，混合物加热回流10小时。浓缩，残渣用乙腈和乙醚的混合溶剂重结晶，得到吡啶鎓盐。将生成的产物溶于乙醇(3ml)中，加入129mg(2当量)的硼氢化钠。30分钟后，加水，乙酸乙酯提取，重复实施例9步骤2中的操作，纯化得到409mg上述指定的化合物(产率94％)。
步骤2)4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将300mg实施例10步骤1中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入0.14ml(1当量)氯代碳酸1-氯代乙酯，生成的混合物加热回流1小时。立即浓缩，再加入甲醇，生成的混合物再加热回流1小时。此次浓缩。用甲醇和乙醚的混合溶液重结晶，得到213mg上述指定化合物的氯化物(产率88％)。
实施例11:5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成步骤1)N-叔丁氧羰基-3-羟基-3-(2-嘧啶基)哌啶的合成将5.0g2-三-正-丁基锡嘧啶溶于60ml四氢呋喃(这里用THF表示)中，然后在-78℃并氮蒸汽下滴加12ml(1.5当量)1.7N正-丁基锂/己烷溶液。1小时后，滴加3.24g(1.2当量)N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的30mlTHF溶液。使反应混合物的温度逐渐升至室温，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯提取。生成的产物用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到的产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到1.10g上述指定的化合物(产率29％)。
步骤2)N-叔丁氧羰基-5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将1.56g实施例11步骤1中的化合物溶于15ml吡啶中，在冰冷却下，加入0.8ml(1.5当量)的氯化氧磷，生成的混合物搅拌16小时。重复实施例7步骤2中的操作，处理并纯化，得到285mg上述指定的化合物(产率20％)。
步骤3)5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成将260mg实施例11步骤2中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸TFA，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。重复实施例7步骤3中的操作，处理并纯化，得到146mg上述指定的化合物(产率91％)。
实施例12:3-(2-嘧啶基)哌啶的合成步骤1)N-叔丁氧羰基-3-(2-嘧啶基)哌啶的合成将490mg实施例11步骤2中的化合物溶于10ml乙醇中，加入40mg10％的Pd/C，生成的混合物在氢蒸汽下搅拌15小时。重复实施例8步骤1中的操作，处理并纯化，得到100mg上述指定的化合物(产率50％)。
步骤2)3-(2-嘧啶基)哌啶的合成将140mg实施例12步骤1中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入2mlTFA，生成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后按照实施例11步骤3中进行操作，处理并纯化，得到70mg上述指定的化合物(产率81％)。
实施例13:3-氯-4,5-二氢-4-(3-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg按照国际公开WO96-24594中实施例15所述方法制备的3-氯-4-(3-氯丙基)-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(1.5当量)1-(2-嘧啶基)哌啶，220mg(2当量)碘化钠以及0.21ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌15小时。冷却，加水，乙酸乙酯提取两次。整个有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到粗品，其可以用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到140mg上述指定的化合物(产率48％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用甲醇和乙醚的混合溶剂进行重结晶。
实施例14:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-并氧氮杂-5-酮的合成将287mg实施例2中的化合物溶于9ml二甲基甲酰胺中，加入0.24ml(1.6当量)1-(2-吡啶基)哌啶，300mg(2当量)碘化钠以及0.29ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌14小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到167mg上述指定的化合物(产率41％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用乙醇和异丙醚的混合溶剂进行重结晶。
实施例15:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(4-喹唑啉基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将429mg(1.5当量)实施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入214mg)1-(4-奎唑啉基)哌啶，300mg(2当量)碘化钠以及0.28ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌15小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理和纯化，得到380mg上述指定的化合物(产率83％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用丙酮进行重结晶。
实施例16:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将169mg按照国际公开WO96-24594中实施例17所述方法制备的4-(4-氯代丁基)-3,8-二氯-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮溶于3ml二甲基甲酰胺中，加入129mg(1.5当量)1-(2-吡啶基)哌啶，158mg(2当量)碘化钠以及106mg(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌6小时。按照与实施例13中相同的方法进行处理和纯化，得到219mg上述指定的化合物(产率93％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用甲醇、氯仿以及乙醚的混合溶剂进行重结晶。
实施例17:3-氯-4,5-二氢-7-甲基-4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将129mg按照国际专利申请WO96-24594中实施例19所述方法制备的3-氯-4-(4-氯代丁基)-4,5-二氢-7-甲基-1,4-苯并氧氮杂-5-酮溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入106mg(1.5当量)1-(2-嘧啶基)哌啶，129mg(2当量)碘化钠以及87mg(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌7小时。按照与实施例13中相同的方法进行处理和纯化，得到152mg上述指定的化合物(产率83％)。可以按照普通方法来制备二氯化物，并用乙醚进行重结晶。
实施例18:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将128mg实施例7中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入335mg(1.5当量)实施例2中的化合物，238mg(2当量)碘化钠以及0.22ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌14小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到152mg上述指定的化合物(产率26％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用甲醇和丙酮混合溶剂进行重结晶。
实施例19:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将46mg实施例8中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入120mg(1.5当量)实施例2中的化合物，84mg(2当量)碘化钠以及0.08ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌12小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到98mg上述指定的化合物(产率84％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用甲醇和丙酮混合溶剂进行重结晶。
实施例20:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将70mg实施例11中的化合物溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.2当量)实施例2中的化合物，156mg(2.4当量)碘化钠以及0.15ml(2.4当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌13小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到36mg上述指定的化合物(产率20％)。可以按照普通方法来制备氯化物，并用丙酮进行重结晶。
实施例21:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将50mg实施例9中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入66mg(1.5当量)实施例16中所用的起始化合物，62mg(2当量)碘化钠以及42mg(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌6小时。按照与实施例13中相同的方法进行处理和纯化，得到39mg上述指定的化合物(产率43％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用甲醇及乙醚的混合溶剂进行重结晶。
实施例22:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氨杂-5-酮的合成将70mg实施例8中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入206mg(1.5当量)实施例16中所用的起始化合物，145mg(2.3当量)碘化钠以及97mg(2.3当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌6小时。按照与实施例13中相同的方法进行处理和纯化，得到177mg上述指定的化合物(产率92％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用乙醚进行重结晶，得到无定形粉末。
实施例23:3-氯-4,5-二氢-8-甲氧基-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将70mg实施例9中的化合物溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.1当量)按照国际专利申请WO96-24594中实施例18中所述方法制备的3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并氧氮杂-5-酮，142mg(2.2当量)碘化钠以及0.13ml(2.2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌14小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到60mg上述指定的化合物(产率32％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用乙醚进行重结晶。
实施例24:3-氯-4,5-二氢-8-甲氧基-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将70mg实施例8中的化合物溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.1当量)按照国际专利申请WO96-24594中实施例18中所述方法制备的3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并氧氮杂-5-酮，142mg(2.2当量)碘化钠以及0.13ml(2.2当量)三乙胺，生成的混合物在80℃下搅拌15小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到177mg上述指定的化合物(产率92％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用丙酮和乙醚进行重结晶。
实施例25:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg实施例16中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入120mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶，187mg(2当量)碘化钠以及0.17ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌18小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得117mg上述指定的化合物(产率43％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶剂进行重结晶。
实施例26:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg实施例16中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入149mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)哌啶氯化物，187mg(2当量)碘化钠以及0.30ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌20小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得158mg上述指定的化合物(产率59％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶剂进行重结晶。
实施例27:3-氯-4,5-二氢-4-(3-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg实施例13中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入141mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶，220mg(2当量)碘化钠以及0.21ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌18小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得150mg上述指定的化合物(产率52％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶剂进行重结晶。
实施例28:3-氯-4,5-二氢-4-(3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg实施例13中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入175mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)哌啶氯化物，220mg(2当量)碘化钠以及0.36ml(3.5当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌20小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得160mg上述指定的化合物(产率55％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并可制成无定形粉末。
实施例29:3-氯-4,5-二氢-4-(5-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)戊基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将250mg按照国际专利申请WO96-24594中实施例20所述方法制备的3-氯-4-(5-溴戊基)-4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-5-酮溶于5ml乙腈中，加入139mg(1.2当量)4-(2-吡啶)-1,2,3,6-四氢吡啶以及0.20ml(2当量)三乙胺，生成的混合物加热回流8小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到110mg上述指定的化合物(产率37％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用丙酮和乙醚的混合物溶剂进行重结晶。
实施例30:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-((4-甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将200mg实施例2化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入178mg(1.2当量)按照国际专利申请WO96-24594中实施例28所述方法制备的4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶氯化物，210mg(2当量)碘化钠以及0.34ml(3.5当量)三乙胺，生成的混合物于90℃下搅拌20小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到154mg上述指定的化合物(产率54％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶剂进行重结晶。
实施例31:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将550mg实施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入210mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)哌啶，390mg(2当量)碘化钠以及0.36m1(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌17小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得450mg上述指定的化合物(产率85％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并用丙酮重结晶。
实施例32:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将487mg实施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶，336mg(2当量)碘化钠以及0.31ml(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌20小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到290mg上述指定的化合物(产率63％)。可以按照普通方法将酸加成盐制备成二氯化物，并用异丙醇和水(13∶1)的混合物溶剂对粗品进行重结晶。再用同样的混合溶剂重复重结晶，得到上述指定化合物的二氯化物(游离胺的产率66％)。
实施例33:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(5-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成将102mg实施例2中的化合物溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入52mg(0.9当量)5-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶，107mg(2当量)碘化钠以及66mg(2当量)三乙胺，生成的混合物在90℃下搅拌20小时。按照与实施例13同样的方法对生成的混合物进行处理，得到65mg上述指定的化合物(产率49％)。可以按照普通方法来制备富马酸酯，并可以制成无定形粉末。
实施例34:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成(实施例18化合物的另一个制备方法)
将560mg按照国际专利申请WO96-24594中实施例24所述方法制备的3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-嘧啶基)吡啶鎓-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮溶于15ml乙醇中，在冰冷却下，加入98mg(2当量)硼氢化钠，生成的混合物在室温下搅拌10分钟。加水，乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到462mg上述指定的化合物(产率89％)。
实施例35:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮杂-5-酮的合成(实施例32化合物的另一个制备方法)将800mg实施例5化合物溶于20ml乙醇中，在冰冷却下，加入140mg(2当量)硼氢化钠，生成的混合物在室温下搅拌10分钟。加水，乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到的粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到600mg上述指定的化合物(产率81％)。
表Ⅰ
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
表Ⅰ(续)
(1)表示富马酸酯(2)表示氯化物表Ⅰ(续)
①(2)表示氯化物②(3)表示氯化物表Ⅰ(续)
①(1)表示富马酸酯表Ⅰ(续)
①(1)表示富马酸酯表Ⅰ(续)
①(1)表示富马酸酯②(2)表示氯化物表Ⅰ(续)
①(1)表示富马酸酯②(2)表示氯化物如上所解释的，根据本发明，该方法可以工业化地进行4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物的制备，该化合物是一个重要的化合物，其可以用作药物来治疗精神神经(机能)病，例如焦虑性神经官能症，恐怖，强迫观念与行为症，精神分裂症，心创伤后的紧张失调，抑郁，身心失调，功能失调，例如进食失调，绝经失调，婴儿孤独症以及呕吐或伴随有大脑梗塞和大脑出血的涉及大脑循环系统的功能失调，其也可以作为合成的起始原料或药物中间体等，并且该方法避免了采用常规方法时，在中和反应中为了处理和分解过量的酰氯而出现的产生盐酸气或温度突然升高或暴沸的危险，进一步地，其在获得较高收率的同时，并不伴有起始物与目标化合物分离的困难。
权利要求
1.制备4-取代-3-卤代-1，4-苯并氧氮杂衍生物或其盐的方法，其包括用碱将具式(Ⅱ)的苯并氧氮杂衍生物进行脱质子反应
其中，R为氢原子，卤原子，C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基，或羟基，A代表C2-C5卤代烷基或具式(Ⅲ)的基团
其中n代表2-5的整数，虚线代表有或无该键，W代表碳原子，次甲基，亚甲基或氮原子，其中当W为氮原子，Z与W键合和虚线代表无键存在，Z代表可被取代的芳香烃基团或可被取代的杂环基团；然后，使脱质子产物与卤化磷酸酯进行反应，生成具式(Ⅳ)的中间体
其中R和A的定义同上，R1和R2独立代表C1-C2低级烷基或苯基，或R1和R2一起代表亚乙基(-CH1CH2-)；然后使这个中间体(Ⅳ)与选自下列的试剂(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦与氯或溴的复合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯气或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)卤代亚磷酸酯进行反应，生成具式(Ⅰ)的4-取代-3-卤代-1,4-苯并氧氮杂衍生物或其盐，
其中，R和A的定义同上，X代表氯原子或溴原子。
2.权利要求1中所述的方法，其中式(Ⅰ),(Ⅱ)和(Ⅳ)中的R代表氢原子或卤原子，X代表氯原子，A代表C2-C5卤代烷基或具有式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅦ)的基团
其中n代表2-5的整数，Ar代表苯基，2-吡啶基团或2-嘧啶基团。
3.权利要求1或2中所述的方法，其中具式(Ⅱ)的化合物于有机溶剂的存在下，在-78-0℃下与1-1.2当量的碱反应。
4.权利要求1或2中所述的方法，其中卤化磷酸酯的用量为1-1.2当量于式(Ⅱ)化合物。
5.权利要求1或2中所述的方法，其中具式(Ⅳ)的中间体与1-2当量的试剂(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)或(ⅳ)，在有机溶剂存在下，于室温至80℃下进行反应。
全文摘要
制备4－取代－3－卤代－1,4－苯并氧氨杂衍生物或其盐的方法,其包括用碱将具式(Ⅱ)的苯并氧氮杂衍生物进行脱质子反应,然后,使脱质子产物与卤化磷酸酯进行反应,生成具式(Ⅳ)的中间体,再使生成的中间体与选自下列的试剂(i)膦与氯或溴的复合物,(ii)膦以及氯气或液溴,(iii)膦以及四氯甲烷或四溴甲烷,或(iv)卤代亚磷酸酯进行反应,生成具式(Ⅰ)的4－取代－3－卤代－1,4－苯并氧氮杂 衍生物或其盐,其中的X代表氯或溴原子。
文档编号C07F9/6527GK1236363SQ98801160
公开日1999年11月24日 申请日期1998年7月14日 优先权日1997年7月14日
发明者龟位胜秀, 前田典子, 立冈敏雄 申请人:三得利株式会社