专利名称：羧酸化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种羧酸化合物，及其制备方法和用途。更具体讲， 本发明涉及的是一种新颖的咔唑-9-羧酸化合物，及其制备方法方法和用途。
日本公开专利(No.91,251,564)披露了一种制备1，4-二甲基咔唑-9-乙酸的方法。该法用氢化钠和二甲亚砜的混合物与咔唑和溴乙酸乙酯反应，反应时间为十几小时。具备专业知识的人都知道，氢化钠和二甲亚砜混合，有爆炸的危险。文献(J.org.chem 1959.[24]324)报道了一种制备咔唑-9-丙酸的方法。该法以咔唑为原料，第一步先制成β-(2-腈乙基)咔唑，第二步是把腈基水解为羧基，需两步反应才能制得咔唑-9-丙酸。该法第一步需要用特殊的季胺盐做催化剂，才能发生反应。第二步水解要氮气保护，而且要严格控制温度，反应时间为二十几小时。可见该法操作步骤多，反应时间长，反应条件苛刻。
本发明的目的是提供一种羧酸化合物。
本发明的另一目的是提供一种羧酸化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种羧酸化合物的用途。
本发明通过如下措施来实施一种新颖的咔唑-9-羧酸化合物已被发现，用式(I)化合物表示
其中R1-5，选自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2。本发明涉及通式(I)表示的具体化合物有1.咔唑-9-(2-乙基)乙酸(R1-4＝H，R5＝-CH(C2H5)-)熔点125-126℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2900(w)，1770(s)，1650(m)，1540(m)，1510(s)，1400(m)，1280(m)，1260(m)，1210(w)，760(s)，730(m).核磁共振氢谱δ(ppm)0.73(3H，t，J＝7.2Hz(-CH3))，2.06(2H，m，(-CH2-))，5.52(1H，t，J＝7.5Hz，(-CH-))，7.22-8.22(8H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)253(M+，28).2. 3-氯-咔唑-9-乙酸(R1，3，4＝H，R2＝Cl，R5＝-CH2-)熔点185-186℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2920(m)，1730(s)，1640(w)，1615(w)，1495(s)，1380(w)，1340(w)，1290(m)，1243(s)，950(w)，900(w)，845(m)，820(m)，755(m)，730(m).核磁共振氢谱δ(ppm)5.22(2H，s，(-CH2-))，7.18-8.16(7H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)259(M+，43).3. 3-溴-咔唑-9-乙酸(R1，3，4＝H，R2＝Br，R5＝-CH2-)熔点194-196℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1730(s)，1645(w)，1615(w)，1495(s)，1470(s)，1380(w)，1295(m)，1265(s)，920(w)，900(m)，810(s)，805(s)，760(m)，750(m).核磁共振氢谱δ(ppm)5.23(2H，s，(-CH2-))，7.20-8.18(7H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)303(M+，54).4. 3-溴-咔唑-9-丙酸(R1，3，4＝H，R2＝Br，R5＝-CH2CH-)熔点130-132℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1725(s)，1640(w)，1610(m)，1495(m)，1470(s)，1360(m)，1290(m)，1260(m)，940(m)，900(m)，810(s)，805(s)，750(s)，730(s).核磁共振氢谱δ(ppm)2.88(2H，t，J＝7Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝7.2Hz，(N-CH2))7.18-8.32，(7H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)317(M+，51).5. 3，6-二溴-咔唑-9-丙酸(R1，3＝H，R2，4＝Br，R5＝-CH2CH-)熔点185-187℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1730(s)，1605(w)，1490(s)，1450(m)，1370(m)，1310(m)，1290(m)，1260(m)，940(m)，880(m)，815(s)，750(w)，730(w).核磁共振氢谱δ(ppm)2.89(2H，t，J＝7.2Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝7.2Hz，(N-CH2))7.65-8.37，(6H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)381(M+，17).6. 1，3，6-三溴-咔唑-9-乙酸(R3＝H，R1，2，4＝Br，R5＝-CH2-)熔点177-178℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2920(m)，1730(s)，1 650(w)，1595(w)，1490(m)，1460(m)，1390(w)，1310(m)，1260(m)，1225(m)，960(w)，890(w)，850(w)，810(m)，805(w)，760(w)，730(w).核磁共振氢谱δ(ppm)5.62(2H，s，(-CH2-)).7..66-8.43，(5H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)459(M+，9).7. 1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸(R3＝H，R1，2，4＝Br，R5＝-CH2CH-)熔点185-186℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2930(m)，1735(s)，1610(w)，1595(w)，1490(m)，1455(m)，1395(w)，1305(m)，1260(m)，1240(m)，940(w)，890(w)，840(w)，810(m)，800(w)，750(w)，730(w).核磁共振氢谱δ(ppm)2.06(2H，t，J＝2.4Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝6.4Hz，(N-CH2))7.64-8.37，(6H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)473(M+，5).8. 1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸(R2，4＝H，R1，3＝CH3，R5＝-CH2CH-)熔点175-177℃.红外光谱(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2910(m)，1723(s)，1630(w)，1595(w)，1530(m)，1490(m)，1450(m)，1380(w)，1310(m)，1250(m)，1160(m)，960(w)，940(w)，820(m)，760(m)，740(m).核磁共振氢谱δ(ppm)2.75-2.95(8H，m，(-CH2-)，(CH3))，4.91(2H，t，J＝8.0Hz，(N-CH2))7.07-8.25，(6H，m，(芳环质子)).质谱m/z(相对强度)267(M+，43).
本发明的羧酸化合物的制备方法，其特征在于将咔唑原料与氢氧化钾及溴酸酯混合，并以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，常压下，用微波诱导反应发生，中间产物不经分离，只经一步反应就可得到最终产物。不需使用催化剂，后处理简单，产率高。
下面，对本发明的制备方法做更详细的描述。
将原料咔唑与氢氧化钾混合，加入N，N-二甲基甲酰胺，随后，滴加溴酸酯，放入微波炉中加热，待反应完成后，加入水，冷却，然后过滤，滤液用盐酸调至酸性，过滤析出的沉淀，真空干燥后，用氯仿和乙醇的混合溶剂或乙腈和水的混合液重结晶。原料咔唑与氢氧化钾、溴酸酯和N，N-二甲基甲酰胺的配比(摩尔比)为1∶5-12∶1.1-1.5∶8-30。微波功率在225-525W范围内。微波炉中加热时间为2-15分钟。氯仿和乙醇的配比(体积比)为70-90∶30-10。乙腈和水的配比(体积比)为70-95∶30-5。
本发明的化合物可用于高效液相色谱和毛细管电泳中，作为柱前衍生化试剂，用荧光和紫外检测氨基酸、胺和脂肪醇。
和现有技术相比本发明有实质性的优点1.反应不需催化剂，反应条件温和，中间产物不经分离，操做步骤少。2.反应速度快，产率高。3.反应原料易得，反应成本低。
实施例1合成1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸。把6.0g(0.03mol)1，4-二甲基-咔唑、12.8g(0.225mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯6.7g(0.036mol)。把反应容器放入微波炉中，在微波功率450W下，加热7分钟。取出反应容器，加入水，过滤，滤液用6N的盐酸调pH值至1-2。把沉淀过滤，真空干燥。粗产品用氯仿和乙醇(90∶10)的混合溶剂重结晶，得到白色晶体。无水产品重6.4g，产率78.5％。元素分析C17H17NO2理论值(％)C，76.38；H，6.41；N，5.24.；实测值C，75.75；H，6.34；N，5.34。
实施例2合成1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸。把4.0g(0.01mol)1，3，6-三溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯2.2g(0.013mol)。把反应容器放入微波炉中，在微波功率375W下，加热6分钟。取出反应容器，加入水，过滤，滤液用6N的盐酸调pH值至1-2。把沉淀过滤，真空干燥。粗产品用乙腈和水(95∶5)的混合溶剂重结晶，得到白色晶体。无水产品重4.0g，产率84％。元素分析C15H10NO2Br3理论值(％)C，39.51；H，2.21；N，3.07；实测值C，39.26；H，2.01；N，2.83。
实施例3合成咔唑-9-(2-乙基)乙酸。把5.0g(0.03mol)咔唑、9.7g(0.17mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加α-溴丁酸甲酯7.1g(0.039mol)。在微波功率450w下，加热8分钟。其余操作同实施例1。无水产品重4.2g，产率56％。元素分析C16H15NO2理论值(％)C，75.87；H，5.97；N，5.53；实测值C，75.80；H，5.84；N，5.50。
实施例4合成3-氯-咔唑-9-乙酸。把2.4g(0.012mol)3-氯-咔唑、4.8g(0.084mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入15毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯2.4g(0.014mol)。在微波功率450w下，加热5分钟。其余操作同实施例1。无水产品重2.7g，产率87％。元素分析C16H10NO2Cl理论值(％)C，64.75；H，3.88；N，5.39；实测值C，64.66；H，3.91；N，5.52。
实施例5合成3-溴-咔唑-9-乙酸。把4.9g(0.02mol)3-溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯4.3g(0.026mol)。在微波功率375W下，加热7.5分钟。其余操作同实施例1。无水产品重5.2g，产率85％。元素分析C14H10NO2Br理论值(％)C，55.29；H，3.31；N，4.61；实测值C，55.24；H，3.18；N，4.63。
实施例6合成3-溴-咔唑-9-丙酸。把7.95g(0.025mol)3-溴-咔唑、11.4g(0.2mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴乙酸乙酯5.97g(0.033mol)。在微波功率375W下，加热9分钟。其余操作同实施例1。无水产品重6.4g，产率80％。元素分析C15H12NO2Br理论值(％)C，56.62；H，3.80；N，4.40；实测值C，56.35；H，3.53；N，4.32。
实施例7合成3，6-二溴-咔唑-9-丙酸。把3.25g(0.01mol)3，6-二溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯2.35g(0.013mol)。在微波功率450w下，加热6分钟。其余操作同实施例2。无水产品重3.1g，产率83％。元素分析C15H11NO2Br2理论值(％)C，47.78；H，2.94；N，3.71；实测值C，47.40；H，2.58；N，3.59。
实施例8合成1，3，6-三溴-咔唑-乙酸。把4.0g(0.01mol)1，3，6-三溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圆底烧瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯2.35g(0.013mol)。在微波功率450W下，加热10分钟。其余操作同实施例2。无水产品重2.2g，产率47％。元素分析C14H8NO2Br3理论值(％)C，36.40；H，1.75；N，3.03；实测值C，35.96；H，1.62；N，2.87。
权利要求
1.一种羧酸化合物，其特征在于用式(I)化合物表示
其中R1-5，选自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2。
2.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为咔唑-9-(2-乙基)乙酸。
3.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为3-氯-咔唑-9-乙酸。
4.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为3-溴-咔唑-9-乙酸。
5.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为3-溴-咔唑-9-丙酸。
6.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为3，6-二溴-咔唑-9-丙酸。
7.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为1，3，6-三溴-咔唑-9-乙酸。
8.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸。
9.如权利要求1所说的化合物，其特征在于化合物为1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸。
10.一种制备式(I)化合物的方法，
其中R1-5，选自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2，其特征在于将咔唑原料与氢氧化钾混合，加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴酸酯，其中咔唑原料与氢氧化钾、溴酸酯和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶5-12∶1.1-1.5∶8-30，放入微波炉中加热，功率控制在225-525瓦，常压反应2-15分钟。
11.一种式(I)羧酸化合物，
其中R1-5，选自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2，可用于高效液相色谱和毛细管电泳中，作为柱前衍生化试剂，用荧光和紫外检测氨基酸、胺和脂肪醇。
全文摘要
本发明公开了一种羧酸化合物及其制备方法和用途。化合物的制备方法是:将咔唑原料与氢氧化钾及溴酸酯按一定比例混合,摩尔比为:1∶5—12∶1.1—1.5。以N,N－二甲基甲酰胺为溶剂,常压下,用微波加热2—15分钟。本发明的化合物可作为高效液相色谱及毛细管电泳柱前衍生化试剂,用于荧光和紫外检测氨基酸、胺和脂肪醇。
文档编号C07D209/86GK1263092SQ9912307
公开日2000年8月16日 申请日期1999年11月17日 优先权日1999年11月17日
发明者劳文剑, 尤进茂, 游静, 王国俊, 欧庆瑜 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所