光学活性四氢苯并吲哚衍生物的制作方法

专利名称：光学活性四氢苯并吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学活性四氢苯并吲哚衍生物和含有该光学活性化合物的药物组合物。本发明还涉及适用于制造该光学活性化合物的光学活性中间体和该光学活性化合物的制造方法。
背景技术：
自从血清素(5-羟色胺，5-HT)在中枢神经中的作用被提出以来，5-羟色胺受体的分类和分布就逐渐明确了。根据新近分子生物方法对5-羟色胺受体的详细分析，已规定了5-HT1及其子类、5-HT2及其子类、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7等，且提出了14种5-羟色胺受体(请参阅R.D.Ward等人的文章Neuroscience(神经科学),64,1105-1111,1995)。
在这些5-羟色胺受体中，存在于大脑中的丰富的5-HT1被认为对人体和动物体中的概日节律调节具有重要的作用(请参阅T.W.Loveberg等人的Nuron(神经学),11,449-458,1993)。还认为5-HT7不仅存在于人体和动物体的大脑中，而且还广泛存在于人体和动物体的平滑肌组织中，即脾脏、胃、回肠、小肠、心脏冠状血管等中(请参阅A.J.Sleight,DN & P,214～223,1997)，具有各种生理作用。因此，开发能对5-HT7受体起作用的一些化合物对于研究这些器官中的生理机能是极为有用的，同时对于治疗和预防由于这些器官中的机能异常而引起的疾病也是有用的。
本发明的发明人已经发现一种对生物中的5-HT7受体具有强的结合亲合力的物质。即，按照本发明人的发明(WO 98/00400、特愿平9-358380、特愿平9-358381和特愿平10-85913)，提供了一类对纯系5-HT7受体具有强亲合力的新型四氢苯并吲哚衍生物和以含有这类化合物作为特征的药物组合物。
由于上述发明，新近可以提供对纯系5-HT7受体具有强亲合力的一些化合物。然而，有关存在于四氢苯并吲哚衍生物中的光学活性化合物的详情至今仍然不清楚。现在广为人知的是，要与有机体中的受体结合的活性物质是一类具有适合受体的药物结合部位的主体结构的物质。从弄清受体的生理机能和药物组合物的研制这两方面来看，都非常希望获得单一的光学异构体。因此，本发明的目的是获得对5-HT7受体具有高度选择性的光学活性化合物。
发明的公开本发明者们从种种观点出发对四氢苯并吲哚衍生物进行了研究。即，关于光学活性化合物相互分离的常规方法，即分步结晶法和形成含有光学活性酸和碱的盐的方法是已经知道的。近年来利用光学活性载体的所谓手性色谱法也是已知的。但是，在上述任何一种方法中，必须分别选择化合物的分离和分级条件。此外，这些方法不一定能适用于所有有关的化合物。
本发明者们通过开发一种包括在合成原料阶段的光学拆开和利用光学活性原料的新的合成路线，解决了上述问题。具体说，按照本发明，提供了一种光学活性四氢苯并引哚衍生物和含有该光学活性化合物的药物组合物、适用于制造该光学活性化合物的光学活性中间体，以及该光学活性化合物的制造方法。
因此，本发明包含以下几方面1．通式(Ⅰ)所示的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅰ)中，D代表下列通式(Ⅱ)、(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ) R1和R3各自独立地代表1个或多个氢原子、卤原子、低级烷基、氰基、三卤甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰氧基、酰硫基、氨磺酰基、硝基、氨基、烷氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或苯基；R2和R4各自独立地代表氢原子、低级烷基或芳烷基；n代表2～4的整数；A代表N、CH、含双键的C或CR7(R7代表低级烷基、氰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧羰基、三卤甲基或羟基)；……代表单键或双键；G代表亚甲基或羰基；E1代表形成苯环、吡啶环或嘧啶环的基团；E2代表与稠合部分中的双键碳原子一起形成苯环、吡啶环或嘧啶环的基团；J代表与稠合部分中的双键碳原子一起形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环的基团；X代表NR8、NCONR9R10、S、SO、SO2或O(R8代表氢原子、低级烷基、芳烷基、氧代烷基、链烯基、氰基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧羰基，R9和R10各自独立地代表氢原子或低级烷基)；Y代表CH2、S、O或CO；R5和R6各自独立地代表氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基或苯基；Ra代表氢原子或烷基；m代表1～3的整数；p代表0或1～3的整数；q代表0或1～3的整数；其条件是p+q代表1～3的整数。
2．如上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中n是4。
3．通式(Ⅶ)所示的、上述1或2中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐； 式(Ⅶ)中，R1、R2、R3、R4、A、E1和n与上述1中所述的相同。
4．如上述3中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中E1代表形成吡啶环或嘧啶环的基团； A是N。
5．通式(Ⅷa)所示的、上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅷa)中，R1、R2、R3、X和n与上述1中所述的相同。
6．通式(Ⅷb)所示的、上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅷb)中，R1、R2、R3、X、G和n与上述1中所述的相同。
7．通式(Ⅸ)所示的、上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅸ)中，R1、R2、R3、A、E2、Y、m和n与上述1中所述的相同。
8．如上述7中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中E2代表与双键一起形成吡啶环或嘧啶环的基团；A是N。
9．通式(Ⅹ)所示的、上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅹ)中，R1、R2、R3、R5、R6、A和n与上述1中所述的相同。
10．通式(Ⅺ)所示的、上述1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅺ)中，R1、R2、R3、Ra、J、n、p、q、p+q与上述1中所述的相同。
11．一种药物组合物，其特征在于含有上述1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
12．一种用于治疗或预防精神疾病的药物组合物，其特征在于含有上述1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
13．一种5-HT7作用药，其特征在于含有上述1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
14．通式(Ⅻ)所示的光学活性化合物 式(Ⅻ)中，R1、R2和n与上述1中所述相同；R11代表醛、烷氧羰基、羧基及其盐，或CH2Z(Z代表羟基或离去基团)。
发明的实施形态在本说明书中，所谓5-HT7作用药是指对生物体内的5-HT7受体具有强结合亲合力的物质。
在本说明书中的有关化学物质及其制造方法的叙述中，例如所谓卤原子是指氟、氯、溴和碘原子，所谓低级烷基是指由甲基、乙基等代表的含1～4个碳原子的直链烷基和异丙基、异丁基和叔丁基等支化烷基，作为催化剂使用的碱是指氢氧化钠和碳酸钾等无机碱和三乙胺、吡啶和二甲基苯胺等有机碱。此外，取代基是除氢原子以外的基团。
取代基的定义在通式(Ⅰ)～(ⅩⅢ)中，取代基R1和R3各自独立地代表1个或多个卤原子、低级烷基、氰基、三卤甲基(其中卤原子的定义同上，3个卤原子可以相同或不同，优选三氟甲基)、羟基、烷氧基(优选含1～4个碳原子，例如甲氧基、乙氧基等)、烷硫基(优选含1～4个碳原子，例如甲硫基、乙硫基等)、烷亚磺酰基(优选含1～4个碳原子，甲亚磺酰基)、烷磺酰基(优选含1～4个碳原子)、羧基、烷氧羰基(含1～4个碳原子)、酰基(优选含1～4个碳原子，例如乙酰基)、酰氧基(优选烷基部分含1～4个碳原子，例如乙酰氧基)、酰硫基(优选含1～4个碳原子，例如乙酰硫基)、氨磺酰基、硝基、氨基、烷氨基(在本申请说明书中，烷氨基是指其中氮原子上有至少1个烷基取代基的基团，优选被低级烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(在本申请说明书中，烷基氨基甲酰基是指其中氮原子上有至少1个烷基烷基取代基的基团，优选其中烷基部分是低级烷基者，例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)或苯基。
取代基R2和R4各自优选独立地代表低级烷基或芳烷基(优选苄基、有取代的苄基)。
n代表2～4的整数，优选4。
取代基R5和R6各自独立地代表低级烷基(优选含1～4个碳原子)、羟基、烷氧基(优选含1～4个碳原子，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基或苯基。
取代基Ra代表烷基(优选含1～4个碳原子)。
A代表N、CH、有双键的C或CR7(在式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)中，当A是含有双键的C时，从A的虚线表示1个化学键，R7代表低级烷基(优选含1～4个碳原子)、氰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(优选甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)、羧基、酰基(优选乙酰基、丙酰基等)、酰氧基、烷氧基(优选甲氧基、乙氧基等)、烷氧羰基(优选甲氧羰基、乙氧羰基等)、三卤甲基(优选三氟甲基等)或羟基。
G代表亚甲基或羰基。
在通式(Ⅱ)中，E1代表1个单独形成苯环吡啶环或嘧啶环的基团，在通式(Ⅳ)中，E2代表与稠合部分中含双键的碳原子一起形成苯环、吡啶环或嘧啶环的基团。
在E1和E2形成吡啶环或嘧啶环的情况下，A优选是N。
J代表与稠合部分中含双键的碳原子一起形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环，优选形成苯环或噻吩环的基团。
X是由稠合的三个环构成的杂芳环中的有取代的或无取代的杂原子。在通式(Ⅲa)中，当X是氧原子时，它与相邻的苯环一起形成1个苯并呋喃环；当X是硫原子时，它与相邻的苯环一起形成1个苯并噻吩环；而当X是氮原子时，它与相邻的苯环一起形成1个吲哚环。类似地，在通式(Ⅲb)中，X与相邻的苯环一起形成1个含有对应于相同式子的氮原子的6员环的稠环。当X是硫原子时，它可以有氧原子取代。而当它是氮原子时，它可以被除氢以外的取代基取代，如取代基R8或CONR9R10取代。
这里取代基R8代表低级烷基(优选含1～4个碳原子)、芳烷基(优选苄基或有取代的苄基)、氧代烷基(优选氧代丙基)、链烯基(优选烯丙基)、氰烷基(优选氰甲基、氰乙基)、羟烷基(优选羟甲基和羟乙基)、烷氧烷基(优选甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基和乙氧乙基)、氨烷基(优选氨乙基、甲氨基乙基和二甲氨基乙基)、烷氨烷基、烷氧羰基烷基(优选甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基)、氨基甲酰基烷基(优选氨基甲酰基甲基)、烷基氨基甲酰基烷基(在本申请说明书中，烷基氨基甲酰基烷基是指其中氮原子有至少1个烷基取代基者，优选甲基氨基甲酰基甲基和二甲基氨基甲酰基甲基)、酰基(优选乙酰基和丙酰基)或烷氧羰基(优选甲氧羰基、乙氧羰基和苄氧羰基)；取代基R9和R10各自独立地代表低级烷基(优选含1～4个碳原子)。
Y代表CH2、S、O或CO；m代表1～3的整数，优选2；通式(Ⅳ)中A的取代基的例子是形成1-(2,3-二氢化茚基)、1,2,3,4-四氢化萘-1-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、4-苯并二氢吡喃基、4-硫代苯并二氢吡喃基等。
p代表0或1～3的整数，优选1或2；q代表0或1～3的整数，优选0或1，其条件是p+q代表1～3的整数，优选2。即，在通式(Ⅵ)中，与亚甲基链键合的仲氨基形成1个5～7员环，优选6员环。该取代基与形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环的基团J稠合，于是通式(Ⅵ)便代表二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]丫庚因基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]丫庚因基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]丫庚因基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡啶并[4,3-c]吡啶基，等。
在通式(Ⅻ)中，R11代表醛、烷氧羰基、羧基及其盐，或CH2Z(Z代表羟基或离去基团)。
这里，作为离去基团，例如可以提及卤原子(如氯原子、溴原子、碘原子)、烷基磺酸残基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)和芳基磺酸残基(苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)。
通式(Ⅰ)至(Ⅻ)中的R1和R3或通式(Ⅵ)中的Ra是可以代表存在于环中的氢原子的符号。在R1、R3或Ra是取代基的情况下，它们可独立地被存在于环中的任何氢原子取代。它们可以是无取代的或部分取代的，在1个位置或多个位置上。在后一种情况下，取代基可以相同或不同。
在本发明中，在通式(Ⅰ)代表的一种旋光化合物(以下也称为“化合物(Ⅰ)”，其他式子的情况也同样)中和化合物(Ⅻ)中，在四氢苯并吲哚骨架中2a位的不对称碳原子的绝对构型是S构型。
本发明提供的旋光化合物是按照下面提出的化学合成方法制造的。
化合物(Ⅰ)的合成方法首先，化合物(Ⅰ)可按如下方法制得使化合物(ⅩⅢ)，即本发明的反应性光学活性中间体，与D-H代表的胺按下面的反应式进行反应 式中R1、R3、n和D的定义同上，R12代表醛或CH2W(W是离去基团)。
当R12是CH2W时，制备化合物(Ⅰ)的反应在没有溶剂或用惰性溶剂稀释后，在碱的存在或不存在下在常温至加热的温度下进行。可使用的惰性溶剂的例子包括二噁烷、四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺。碱的例子包括碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碱酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、三烷基胺和吡啶碱。此外，可以过量使用作为起始原料的仲胺本身。作为离去基团W，可以提及上述Z中所述的那些。
当R12代表醛时，所需的式(Ⅰ)化合物的旋光化合物可用三乙酰氧基氢硼化钠进行还原氨烷基化而制得。
光学活性中间体化合物(Ⅻ)或化合物(ⅩⅢ)的合成方法其次，化合物(Ⅻ)或化合物(ⅩⅢ)，即光学活性中间体，也即在本发明通式(Ⅰ)代表的的旋光化合物(以下也称为“本发明的中间体”)的合成中要使用的另一种起始原料，可用市售试剂按如下方法制备。
即，作为起始原料的2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(ⅩⅣ)在碱的存在下与化合物(ⅩⅤ)反应，生成化合物(ⅩⅥ)。 式中W代表离去基团，n代表2～4的整数，R13代表低级烷基。
作为上述反应式中所示的化合物(ⅩⅤ)，可以提及其中W代表卤原子(如氯原子、溴原子、碘原子)、烷基磺酸残基(甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)、芳基磺酸残基(苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，优选氯乙酸酯、溴乙酸酯、3-溴丙酸酯和4-溴丁酸酯的那些。
这些化合物可以作为合成试剂得到，也可通过通式HO-(CH2)n-1-COOR13(式中n和R13代表上述的那些)代表的羟基化物的卤化合成制得。
卤化剂的例子包括亚硫酰氯和亚硫酰溴。其它卤化反应的例子包括在三苯膦的存在下用四氯化碳或四溴化碳进行的卤化。
当引入磺酸残基如烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基代替作为W的卤原子时，所生成的化合物也可用作起始原料。即，烷基磺酰卤如甲磺酰氯或芳基磺酰氯如苯磺酰氯可以反应得到作为磺酸盐的化合物(ⅩⅤ)。
接着，将通过下面反应式所示的水解反应将化合物(ⅩⅥ)转化成通式(ⅩⅦ)所示的羧酸。 式中n和R13与上述相同。
水解反应通常可在碱如氢氧化钠的存在下，在水、可按任何比例与水混溶的有机溶剂(例如醇类如甲醇、醚类如乙二醇二甲醚、二噁烷和四氢呋喃)、或这样的有机溶剂与水的混合物中进行。
化合物(ⅩⅦ)可通过与光学活性碱形成盐而进一步分级或旋光化合物(ⅩⅧ)，如下面反应式所示 式中n与上述相同。
在该反应式中，碱是光学活性有机碱的统称。本方法中使用手性胺(优选光学活性苯乙胺等)、手性氨基醇(优选光学活性缬氨醇等)。其它熟知的天然化学物质如辛可宁和辛可灵均适合用于旋光化合物的分离。
将以盐的形式分离出的光学活性羧酸转化成游离酸，然后用于随后的步骤中，如下面反应式所示。具体说，将游离酸(ⅩⅣ)再酯化，得到化合物(ⅩⅩ)，接着再将其还原成醇(ⅩⅪ)。再进一步将羟基转化成反应性卤或另一种取代基，生成光学活性中间体(ⅩⅫ)。替代地，可将游离酸直接还原，生成醛(ⅩⅩⅢ)或醇(ⅩⅪ)。醛(ⅩⅩⅢ)也可以通过醇(ⅩⅪ)的氧化来制备。 式中R13、n和W代表上述的那些。
具体说，再酯化包括，例如在酸性催化剂如盐酸或硫酸的存在下用醇如甲醇转化成甲酯。从这样得到的酯(ⅩⅩ)合成为醇(ⅩⅪ)可用熟知的还原剂，如氢硼化锂或硼烷进行。这样得到的醇(ⅩⅪ)通过使羟基转化成卤素衍生物或磺酸酯而转化成反应性化合物(ⅩⅫ)。直接将羧酸还原或将醇(ⅩⅪ)氧化，例如用二氧化锰或其它氧化剂进行氧化，可得到醛化合物(ⅩⅩⅢ)，该化合物也是一种有用的物质。还必须提及的是醛化合物(ⅩⅩⅢ)显示出与本发明方法中活化的化合物(ⅩⅫ)相似的效果。
本发明提供的光学活性中间体化合物在光学活性中心存在季碳原子，并在这些反应过程中保持光学活性。换句话说，本发明的光学活性中间体化合物有这样的1个特性，即由于外消旋化而造成的光学纯度的降低是极小的。
如果希望的话，在可以在四氢苯并吲哚环上引入取代基，而在此过程中可以保持其光学活性。
具体说，如下面反应式所示，在苯环中引入任选的取代基和/或在酰胺氮原子上引入取代基不会损害该中间化合物的光学纯度。 式中R1、R2、R11和n代表前面所述的那些。
有关在外消旋化合物中引入这些取代基的详细资料公开于本发明者们的WO 98/00400中。
这样得到的本发明的各种类型的光学活性中间体(Ⅻ)构成了一组作为药物起始原料的有用的化合物。具体说，这些中间体对于制造按照本发明提供的具有下式(Ⅰ)的旋光化合物极为有用。
本发明中间体(Ⅻ)的重要性已经弄清。但是，特别是，本发明的反应性中间体(ⅩⅢ)可进一步广泛用于各种产品。即，特别值得提及的是该中间体是适合于制造另一种药物组合物，特别是生理活性胺的物质。
胺类D-H在合成本发明通式(Ⅰ)所示的旋光化合物中所用的另一种起始原料胺D至H的详情如下。有关合成胺的详情可参阅WO 98/00400或PCT/JP98/05827。
首先，对于D是通式(Ⅱ)所代表的胺的情况，这种胺的例子包括1-苯基哌嗪、4-苯基哌啶、4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、1-(2-吡啶基)哌嗪和1-(2-嘧啶基)哌嗪。
其次，在D是通式(Ⅲa)所代表的胺的情况下，这种胺的合成方法将详述如下。
在通式(Ⅲa)中，当X代表NR8或NCOR9R10时，这种胺可从市售2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚制得，或从市售色胺衍生物和甲醛通过Pictet-Spengler反应(例如，有机反应，6,151页，1951)制得。也可以使用通过各种化学反应从这些化合物衍生的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的9-位改性体。这种9-位改性化合物的例子包括9-烷基衍生物、9-链烯基衍生物、9-酰基衍生物、9-氨基甲酰基衍生物，和9-烷氧羰基衍生物。
上述2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的9-位改性产物可通过先用常用的保护基保护2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚2-位上的仲氨基，然后进行诸如烷基化或酰基化之类的化学反应，接着再脱除保护基而制得。较好的是，所用的保护基在烷基化或酰基化之类的反应条件下是稳定的，而且易于进行脱保护。保护基团的例子包括氨基甲酸酯的基团，如叔丁氧羰基和苄氧羰基。
例如，上述2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的9-位改性产物的合成较好通过用惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜将2-位上的仲氨基已被保护的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物稀释，在强碱如氢化钠、正丁基锂或二异丙基酰胺锂在低温至升高的温度下进行。可以使用的烷基化试剂的例子包括直链烷基卤化物，如碘甲烷和溴乙烷，支化链烷基卤化物，如异丙基溴和异丁基溴，氯甲基甲基醚、溴乙腈、苄基溴、溴乙酰胺、乙酸溴甲酯和2-氯-N,N-二甲基乙胺。可以使用的酰基化试剂的例子包括各种酰基卤，如乙酰氯、丙酰氯和异丁酰氯、二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯、甲酸氯甲酯和甲酸氯乙酯。
2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的9-氨基甲酰基衍生物或9-烷氧羰基衍生物可以通过如下方法合成，即，先在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在强碱如氢化钠、正丁基锂或二异丙基酰胺钠存在下使2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚进行氯甲酰化，然后使氯甲酰化产物与胺如氨或甲胺，或与醇如甲醇或乙醇反应。
在通式(Ⅲa)中，在X代表S、SO、SO2或O的情况下，可以按照已知的传统方法来合成胺。例如3,4-二氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶可按如下方法合成，即，先使从取代的或未取代的硫苯酚和4-氯乙酰基乙酸乙酯得到的4-(苯硫基)乙酰基乙酸乙酯环化，然后使所得到环化产物酰胺化、使所得到的酰胺还原以及使生成的产物进行Pictet-Spengler环化(杂环化学杂志，16,1321,1979)。此外，通过使化合物(Ⅲa)9-位上的硫原子氧化，可以使其转化成亚砜衍生物或砜衍生物。例如，先将3,4-二氢-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶2-位上的氨基用保护基如叔丁氧羰基或苄氧羰基进行保护，然后用间氯过苯甲酸或过氧化氢将硫原子进行选择性氧化，接着脱除保护基。这样就可以制得3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶或3,4-二氢-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶。而3,4-二氢-1H-苯并[4,5]呋喃并[,3-c]吡啶则可按如下方法合成，例如先将从3-(2H)-苯并[b]呋喃酮和磷酸二乙基氰基甲基酯得到的3-氰甲基苯并[b]呋喃还原，然后使所得到的还原产物甲酰胺化、使甲酰胺化产物环化以及使所得亚胺还原(特开昭63-22581)。
下面说明通式(Ⅲb)代表的胺类。
在X代表O,G代表亚甲基的情况下，可按已知的传统方法来合成胺。具体说，如下面反应式所示，苯并噁嗪衍生物(Ⅲb-1)(Gupta.S.P.等人，synthesis,9,660,1974)的伯氨基用适当的保护基(Q)如苄氧羰基进行保护，得到化合物(Ⅲb-2)。将所得化合物(Ⅲb-2)转化成氯乙酰基化衍生物(Ⅲb-3)，然后环化生成吡嗪并苯并噁嗪衍生物(Ⅲb-4)。然后通过将酰胺还原使所制得的化合物转化成化合物(Ⅲb-5)，接着从该化合物中脱除保护基(Q)生成通式为(Ⅲb)的胺化合物(Ⅲb-6)(E.W.Baxter等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机药物化学通讯)7,763,1997)。
在X代表S、SO、SO2或O,G代表亚甲基的情况下,1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[2,1-c]-1,4-苯并噻嗪可按下述方法从已知化合物，即3,4-二氢-3-氨甲基-2H-1,4-苯并噻嗪(P.Melloni等人，杂环化学杂志，20,139,1983)合成。即，先用间氯苯甲酸或过氧化氢将化合物(Ⅲb-5)6-位上的硫原子进行选择性氧化，接着脱除保护基，从而可以得到亚砜衍生物和砜衍生物的通式(Ⅲb)的胺化合物。 在X代表NR8或NCONR9R10,G代表羰基或亚甲基的情况下，可通过将已知化合物2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)酮衍生物或2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉衍生物(特开昭52-114000)进行烷基化或酰基化来合成通式(Ⅲb)的化合物。例如，在氢化钠之类的碱的存在下使其中3-位用苄氧羰基之类的适当保护基保护了的2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮与诸如甲基碘或乙基碘之类的烷基化剂反应，以便将烷基引入到酰胺的氮上。在三乙胺之类的碱的存在下使其中3-位用苄氧羰基之类的适当保护基保护了的2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉与诸如酰基卤(如乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯)、无水三氟乙酸酯、二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯、甲酸氯甲酯或甲酸氯乙酯之类的酰化剂进行反应，可以得到通式(Ⅲb)的化合物，即6-位改性的产物。
下面详细说明其中D是用通式(Ⅳ)代表的胺类的合成方法。
其中D是用通式(Ⅳ)代表的胺类(Ⅳ-6)的合成方法如下通式(Ⅳ-1)(式中R3、E3、Y和m与上述相同)的相应的酮用氢硼化钠还原成通式(Ⅳ-2)的醇，所得到的醇(Ⅳ-2)用亚硫酰氯进行氯化，生成化合物(Ⅳ-3)，继而，使所得到的化合物(Ⅳ-3)在碱的存在下与式(Ⅳ-4)所代表的N-叔丁氧羰基哌嗪缩合得到化合物(Ⅳ-5)，然后，在酸性条件下使所得到的化合物(Ⅳ-5)经受脱叔丁氧羰基作用。 或者，其中D也是用通式(Ⅳ)代表的胺类，(Ⅳ-9)按如下方法合成在乙醚中用正丁基铝使通式(Ⅳ-7)所示的4-溴吡啶与通式(Ⅳ-1)所示的对应的酮反应生成化合物(Ⅳ-8)，继而用氧化铂作催化剂将所得到的化合物(Ⅳ-8)在氢气氛中进行还原。 下面详细说明其中D是用通式(Ⅴ)代表的胺类的合成方法。
其中D是用通式(Ⅴ)代表的胺类(Ⅴ-3)按如下方法合成在碱的存在下使化合物(Ⅴ-1)(式中Hal代表卤原子；R5和R6的定义如前所述)与通式(Ⅳ-4)代表的N-叔丁氧羰基哌啶缩合，得到化合物(Ⅴ-2)，然后在酸性条件下使所得到的化合物(Ⅴ-2)脱除叔丁氧羰基。 或者，其中D是由通式(Ⅴ)代表的胺类(Ⅴ-6)和(Ⅴ-7)按如下方法合成在乙醚中用正丁基锂使通式(Ⅳ-7)所示的4-溴吡啶与通式(Ⅴ-4)(式中R3如前所述，R5′代表低级烷基或苯基)所示的对应的酮进行反应，生成化合物(Ⅴ-5)，接着用氧化铂作催化剂使所得化合物(Ⅴ-5)在氢气氛中进行还原，得到化合物(Ⅴ-6)，然后用钯/炭催化剂使所得产物进一步还原，得到化合物(Ⅴ-7)。 下面详细说明其中D是由通式(Ⅵ)代表的胺类(以下也称为化合物(Ⅵ))的合成方法。
在J与稠合部分中的双键碳原子一起形成苯环，以及p+q=3的情况下，化合物(Ⅵ)可从传统上已知的化合物2,3,4,5-四氢-苯并[c]丫庚因-1-酮或1,3,4,5-四氢-苯并[b]丫庚因-2-酮衍生(Tetrahedron,49,1807,1993)。
在化合物(Ⅵ)中，在J与稠合部分中的双键碳原子一起形成噻吩环的情况下，化合物(Ⅵ)的各种衍生物可从传统上已知的化合物4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(特开平5-60836)、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]丫庚因-2-羧酸或5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]丫庚因-2-羧酸衍生(WO 94/21599)。
还有，在化合物(Ⅵ)中，在J与稠合部分中的双键碳原子一起形成呋喃环的情况下，化合物(Ⅵ)的各种衍生物可从传统上已知的化合物4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶、4,5,6,7-四氢呋喃并[2,3-c]吡啶、5,6,7,8-四氢-4H-呋喃并[2,3-c]丫庚因或5,6,7,8-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]丫庚因合成(特开平9-118681)。
此外，在J与稠合部分中的双键碳原子一起形成吡唑环和p是0的情况下，化合物(Ⅵ)可按传统上已知的方法合成(特开平6-73056)。
盐和药物组合物本发明提供的通式(Ⅰ)旋光化合物是一种以碱形式存在的胺。因此通式(Ⅰ)的旋光化合物能与多种类型的无机酸和有机酸形成盐。这种性质用于制造纯物质，同时也用于提供作为药物组合物的化合物。具体说，在制造纯物质时，可通过酸化将该化合物溶解在例如水之类的极性溶剂中，然后进行萃取和精制，并分离成具有所需物理化学性能的盐形式。当用作药物组合物时，该化合物可以有药理学上可接受的盐形式。作为可能的盐形式，可以提及的是与无机酸如盐酸、硝酸、氢溴酸和硫酸的酸加成盐；与脂族单羧酸和二羧酸、羟基链烷酸、羟基二链烷酸和氨基酸形成的盐；以及从无毒有机酸如芳香族酸和脂族或芳族磺酸衍生的盐。酸加成盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、和乙醇酸盐。
上述酸加成盐作为药理上可接受的药物组合物是很有意义的。可以认为作为药物组合物，显示出制剂上的优越性，此外，当对人体给药时也很有用，因为它们具有优异的分散性和吸收性。
含有本发明的化合物作为有效成分的药物组合物可以对人体和人体以外的动物体经口或非经口给药(例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、直肠给药、经皮给药)。因此，含有化合物(Ⅰ)作为有效成分的药物组合物通常配制成相应于给药途径的适当剂型。
具体说，经口给药的药剂包括片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂和糖浆剂。非经口给药的药剂包括注射剂，如静脉和肌肉注射剂、直肠给药药剂、油脂性栓剂和水基栓剂。
这些各种制剂可按常用的方法用常用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和着色剂等来制造。赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨醇和结晶纤维素。崩解剂的例子包括淀粉、藻酸钠、明胶粉、碳酸钙、柠檬酸钙和糊精。粘合剂的例子包括二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。润滑剂的例子包括滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇和硬化植物油。上述注射剂生产时也可任选地加入缓冲剂、pH调节剂和稳定剂等。
虽然药物组合物中本发明化合物(Ⅰ)的含量依制剂的类型而异，但通常占该组合物重量的0.1～50％，优选0.1～20％。给药量要考虑到患者的年龄、体重、性别、疾病种类、症状的程度等因素，根据各具体情况适当决定。通常成年人日剂量为0.1～100mg，优选0.1～30mg，每日一次或分数次给药。
实施本发明的最佳形态。
下面的实施例和试验例进一步详细说明本发明，但并不限制本发明，其中“本发明的化合物是指化合物(Ⅰ)。
实施例合成例1(RS)-2a-(甲氧羰基甲基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(RS)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(8.65g,50mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入60％氢化钠(1.90g,48mmol)，然后在25℃搅拌1小时。将该反应液冷却至-10℃，加入溴乙酸甲酯(4.65ml,50mmol)，再搅拌2小时。往反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取出反应产物。乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压蒸出溶剂，往所得到的物质中加入异丙醚，使之结晶，得到上述目的化合物7.99g(收率62％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H,br s),7.14(1H,t),6.81(1H,d),6.70(1H,d),3.53(3H,s),2.85(2H,dd),2.83(1H,m),2.70(1H,m),2.20(2H,m),1.87(1H,m),1.28(1H,m)；MW 245.28(C14H15NO3)；质谱EIMS m/z 245(M)+合成例2(本发明的中间体)(S)-2a-羧甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(R)-苯乙胺盐(RS)-2a-(甲氧羰基甲基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(1.3g,5.3mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5.5ml,5.4mmol)，然后在25℃反应2天。往反应液中加入乙酸乙酯和盐酸水溶液，萃取出反应产物。乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压蒸出溶剂，将所得物质溶于丙酮(50ml)中，加入(R)-苯乙胺(360mg,3mmol)，过滤得到析出的结晶814mg(收率44％)。MW 352.43(C21H24N2O3)；[α]D+22.1°(c=1、甲醇)合成例3(本发明的中间体)(S)-2a-羧甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮往(S)-2a-羧甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(R)-苯乙胺盐(1.76g,5mmol)中加入水(30ml)和1N盐酸溶液(15ml)，搅拌后过滤，得到析出的结晶(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(br s),7.13(1H,t),6.87(1H,dd),6.60(1H,d),3.41(1H,m),3.08(1H,d),2.91～2.81(2H,m),2.45(1H,d),1.92(3H,m),1.65(1H,m)；MW 231.25(C13H13NO3)；质谱EIMS m/z 231(M)+；[α]D+44.1°(c=1、80％丙酮水)合成例4(RS)-2a-(2-乙氧羰基乙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]哚-2-酮(RS)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3.46g,20mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入60％氢化钠(0.8g,20mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将该反应液冷却至-20℃，加入3-溴丙酸乙酯(2.55ml,20mmol)，再在室温下搅拌1小时。往反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取出反应产物。乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压蒸出溶剂，往所得到的物质中加入异丙醚，使之结晶，得到上述目的化合物3.80g(收率70％)。1H-NMR(CDCl3)δ107.57(1H,br s),7.12(1H,t),6.80(1H,d),6.68(1H,d),3.98(2H,q),2.87(1H,m),2.64(1H,m),2.33(1H,m),2.14(5H,m),1.84(1H,m),1.38(1H,m),1.18(3H,t)；MW 273.33(C16H19NO3)；质谱EIMS m/z 273(M)+；合成例5(本发明的中间体)(S)-2a-(2-羧基乙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(R)-苯乙胺盐(RS)-2a-(2-乙氧羰基乙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(19.07g,70mmol)溶解在甲醇(250ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(70ml,70mmol)，然后在25℃反应18小时。往反应液中加入乙酸乙酯和盐酸水溶液，萃取出反应产物。乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压蒸出溶剂，将所得物质(20g)溶于150ml乙酸乙酯和150ml丙酮的混合物中，加入(R)-苯乙胺(7.2g,60mmol)，过滤后得到析出的结晶8.54g(收率33％)。MW 366.46(C22H26N2O3)；[α]D+42.2°(c=1、甲醇)合成例6(本发明的中间体)(S)-2a-(2-羧基乙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮往(S)-2a-(2-羧基乙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(R)-苯乙胺盐(1.83g,5mmol)中加入水(30ml)和1N盐酸(15ml)，搅拌后过滤，得到析出的结晶1.12g(收率91％)。MW 245.28(C14H15NO3)；1H-NMR(CDCl3)δ8.57(br s),7.12(1H,t),6.79(1H,d),6.71(1H,d),2.86(1H,m),2.65(1H,m),2.35～2.08(7H,m),1.86(1H,m),1.38(3H,m)；质谱EIMS m/z 245(M)+；[c]D+79.9°(c=1、氯仿)合成例7(RS)-2a-(3-乙氧羰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮(RS)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(8.65g,50mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入60％氢化钠(2.0g,50mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液冷却到-20℃，加入3-溴丁酸乙酯(7.15ml,50mmol)，再在室温下搅拌18小时。往反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取出反应产物。乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、减压蒸出溶剂，往所得到的物质中加入异丙醚，使之结晶，得到上述目的化合物8.01g(收率55％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H,br s),7.11(1H,t),6.81(1H,d),6.68(1H,d),4.07(2H,q),2.82(1H,m),2.70(1H,m),2.21(2H,t),2.12(2H,m),1.84(3H,m),1.65(1H,m),1.38(2H,m),1.21(3H,t)；MW 287.36(C17H21NO3)；质谱EIMS m/z 287(M)+合成例8(RS)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(RS)-2a-(3-乙氧羰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(6.20g,21.6mmol)二甲氧基乙烷(70ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(22ml,22mmol)，然后在25℃反应18小时，将反应液浓缩，往残留物中加入盐酸水溶液，过滤后得到析出的结晶5.45g(收率97％)。MW 259.30(C15H17NO3)；质谱EIMS m/z 259(M)+合成例9(本发明的中间体)(S)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(S)-缬氨醇盐(RS)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(12.47g,48.1mmol)溶解于二甲氧基乙烷(250ml)中，加入(S)-缬氨醇，在40℃溶解，再在20℃静置，过滤析出的结晶，得到6.37g结晶(收率37％)1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H,s),7.11(1H,t),6.80(1H,d),6.72(1H,d),2.84(1H,m),2.64(1H,ddd),2.19(4H,m),1.86(3H,m),1.65(1H,m),1.38(2H,m)；MW 362.47(C20H30N2O4)；[α]D+37.2°(c=1、甲醇)合成例10(本发明的中间体)(S)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮(S)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮·(S)-缬氨醇盐(36.2g,10mmol)溶解于水(50ml)中，加入5N盐酸，过滤后得到析出的2.28g(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H,s),7.11(1H,t),6.80(1H,d),6.67(1H,d),3.62(3H,s),2.84(1H,m),2.64(1H,ddd),2.23(2H,dt),2.10(2H,m),1.84(3H,m),1.66(1H,m),1.66(1H,m)；MW 259.30(C15H17NO3)；质谱EIMS m/z 259(M)+；[α]D+53.3°(c=1、氯仿)
合成例11(本发明的中间体)(S)-2a-(3-甲氧羰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮(S)-2a-(3-羧基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(7.00g,27mmol)溶解在甲醇(200ml)中，加入0.1ml 36％盐酸，然后在室温下搅拌2天。减压蒸出反应液中的溶剂，往残留物中加入乙酸乙酯和水。反应产物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用异丙醚结晶，得到上述目的化合物6.89g(收率93％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H,s),7.09(1H,t),6.79(1H,d),6.68(1H,d),3.52(2H,t),2.84(1H,m),2.63(1H,ddd),2.25(1H,br s),2.11(2H,m),(1H,dd),1.83(3H,m),1.39(4H,m),1.10(1H,m)；MW 273.33(C16H19NO3)；质谱EIMS m/z 273(M)+；[α]D+56.6°(c=1、氯仿)合成例12(本发明的中间体)(S)-2a-(4-羟基丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(3-甲氧羰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(4.1g,15mmol)溶解在二甲氧基乙烷(60ml)中，加入1.6M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(9.0ml,18mmol)，然后在室温下搅拌2天。减压蒸出反应液中的溶剂，往残留物中加入乙酸乙酯、水和1N盐酸。反应产物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用硅胶柱色谱分离精制，得到上述目的化合物2.15g(收率58％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H,s),7.12(1H,t),6.81(1H,d),6.68(1H,d),3.31(2H,t),2.85(1H,m),2.65(1H,ddd),2.13(2H,m),1.81(5H,m),1.42(2H,m),1.22(1H,m)；MW 245.32(C15H19NO2)；质谱EIMS m/z245(M)+；[α]D+34.3°(c=1、氯仿)合成例13(本发明的中间体)(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(4-羟基丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮(1.96g,8.0mmol)溶解于乙腈(50ml)中，加入四溴化碳(3.31g,10.0mmol)和三苯膦(2.72g,9.6mmol)，然后在室温下反应4小时。减压蒸出反应液中的溶剂，往残留物中加入乙酸乙酯、水和1N盐酸。反应产物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用硅胶柱色谱分离精制，得到上述目的化合物2.40g(收率97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.28(1H,m),1.32-1.51(2H,m),1.72-1.90(5H,m),2.06-2.19(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.80-2.89(1H,m),3.30(2H,t,J=7.0Hz),6.67(1H,d,J=7.4Hz),6.81(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,dd),7.34(1H,br s)；MW 308.22(C15H18BrNO)；质谱ESI m/z 307:309=1:1(M)+；[α]D+41.6°(c=0.31、氯仿)合成例14(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(308mg,1.0mmol)、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(415mg,2.1mmol)和碳酸钾(280mg,2.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中、在室温下搅拌18小时。往反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用硅胶柱色谱分离精制，得到上述目的化合物350mg(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H,brs),7.12(1H,dd),6.88-7.00(3H,m),6.84(1H,d),3.85(3H,s),3.05(4H,br s),2.80-2.90(1H,m),2.54-2.68(5H,m),2.25-2.38(2H,m),2.07-2.20(2H,m),1.76-1.92(3H,m),1.26-1.51(4H,m),1.04-1.15(1H,m)；MW 419.57(C26H33N3O2)；将得到的游离碱溶解在盐酸饱和的甲醇中，干燥后得到盐酸盐。MW 456.03(C26H34ClN3O2)；质谱EIMS m/z 419(M-HCl)+；[α]D+14.8°(c=1、甲醇)合成例15(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)-1-基丁基)-2a,3,4,5-四氢-1 H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1 H-苯并[cd]吲哚-2-酮(132mg,0.43mmol)、4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(100mg,0.51mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中、在室温下搅拌2天。往反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用硅胶柱色谱分离精制，得到上述目的化合物41mg(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H,br s),7.19-7.38(5H,m),7.11(1H,dd),6.80(1H,d),6.67(1H,d),6.02(1H,s),3.10(2H,dd),2.80-2.89(1H,m),2.60-2.69(3H,m),2.50-2.57(5H,m),2.29-2.42(2H,m),2.07-2.20(2H,m),1.77-1.93(3H,m),1.25-1.55(4H,m),1.04-1.06(1H,m),；MW 386.54(C26H30N20)；质谱EIMS m/z 386(M)+；[α]D+22.4°(c=1、甲醇)合成例16(本发明的化合物)(2aS)-2a-(4-(4-((1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2g,6.49mmol)、(R)-四氢萘基哌嗪草酸盐(2.98g,9.73mmol)和碳酸钾(7.18g,51.95mmol)悬浮于40ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后在室温下搅拌10小时。将反应液减压蒸馏，往残留物中加入二氯甲烷。将该二氯甲烷溶液进行水洗，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂后得到油状物。将该油状物进行硅胶柱色谱精制，用己烷、乙酸乙酯进行结晶，得到上述目的化合物2.2g(收率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.12(1H,m),1.25-1.48(4H,m),1.63-1.72(3H,m),1.73-2.00(5H,m),2.04-2.17(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.32-2.55(5H,m),2.55-2.90(6H,m),3.75-3.82(1H,m),6.68(1H,d,J=7.7Hz),6.82(1H,d,J=7.7Hz),7.02-7.16(3H,m),7.33(1H,s),7.67(1H,d,J=8.52Hz)；MW 443.63(C29H37N30)；质谱EIMS m/z 443(M)+；[α]D-16.9°(c=1、氯仿)合成例17(本发明的化合物)(S)-2a-〔4-(9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮往(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮65mg(0.21mmol)和9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐71mg(0.25mmol)的1.4mlDMF溶液中加入87mg(0.75mmol)碳酸钾，然后在室温下搅拌2天。反应液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后减压蒸出溶剂，将所得油状物进行硅胶柱色谱精制(用20ml氯仿/甲醇=10∶1洗脱)，再用乙酸乙酯/异丙醚进行重结晶，得到目的化合物86mg(收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(1H,m),1.33(2H,m),1.52(2H,m),1.83(3H,m),2.10(2H,m),2.51(2H,m),2.62(1H,ddd),2.81(5H,m),3.03(6H,s),3.71(2H,s),6.65(1H,d)；6.77(1H,d),7.07(2H,t),7.11-7.22(3H,m),7.42(1H,d),8.48(1H,s)；质谱TSP m/z 471(M+H)+合成例18(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(S)-2a-(4-溴丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(120mg,0.40mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(59mg,0.44mmol)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中、在室温下搅拌2天。往反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，所得物质用硅胶柱色谱分离精制，得到上述目的化合物150mg(0.40mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.17(1H,m),1.30-1.42(2H,m),1.42-1.59(2H,m),1.76-1.94(3H,m),2.06-2.20(2H,m),2.35-2.46(2H,m),2.59-2.69(3H,m),2.79-2.89(3H,m),3.55(2H,s),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,dd),7.05-7.17(4H,m),7.58(1H,br s)；MW 360.50(C24H28N20)；质谱EIMS m/z 360(M)+将得到的游离碱溶解在盐酸饱和的甲醇中，干燥后得到盐酸盐。MW(C24H28ClN2O)396.96；质谱EIMS m/z 360(M-HCl)+；[α]D+9.5°(c=1、甲醇)合成例19(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮用3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶代替4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，按与合成例14同样的方法进行合成，得到上述目的化合物(收率78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.17(1H,m),1.31-1.56(4H,m),1.78-1.93(3H,m),2.03-2.19(5H,m),2.40-2.52(2H,m),2.60-2.71(3H,m),2.79-2.89(3H,m),3.34(2H,s),6.65-6.67(2H,m),6.80(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,dd,J=7.8Hz),7.23(1H,br s)；MW 380.55(C23H28N2OS)；质谱EIMS m/z 380(M)+合成例20(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮用2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶代替4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，按与合成例14同样的方法进行合成，得到上述日的化合物(收率89％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m),1.30-1.56(4H,m),1.77-1.93(6H,m),2.05-2.19(2H,m),2.27(3H,s),2.40-2.50(2H,m),2.60-2.70(3H,m),2.71-2.76(2H,m),2.80-2.89(1H,m),3.29(2H,s),6.66(1H,d,J=7.6 Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,dd),7.22(1H,br s)；MW394.58(C24H30N2OS)；质谱EIMS m/z 394(M)+合成例21(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮用2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶代替4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，按与合成例14同样的方法进行合成(收率51％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.16(1H,m),1.29-1.53(4H,m),1.76-1.92(3H,m),2.06-2.1 8(2H,m),2.36-2.47(5H,m),2.59-2.89(6H,m),3.38(2H,s),6.33(1H,s),6.65(1H,d,J=7.8 Hz),6.80(1H,d,J=7.8 Hz),7.09-7.14(2H,m)；MW 380.55(C23H28N2OS)；质谱EIMS m/z380(M)+合成例22(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]引哚-2-酮
9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4-b]吲哚三氟乙酸盐(450mg,1.26mmol)和(S)-4-溴丁基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(308mg,1.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入三乙胺(0.9ml,6mmol)，然后在室温下反应3天。往反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，用水(50ml×2)及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯溶液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物376mg(收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(1H,m),1.31-1.40(2H,m),1.48-1.55(2H,m),1.78-1.94(3H,m),2.06-2.14(2H,m),2.55-2.59(2H,m),2.64(1H,m),2.69(3H,d),2.79(5H,m),3.52(2H,s),4.61(2H,s)；5.46(1H,q),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.20(4H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,br s)；MW 417.01(C29H34N4O2)；质谱EIMS m/z 470(M)+合成例23(本发明的化合物)(S)-2a-(4-(9-(2-羟基)乙基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2-乙酰氧基)乙基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶三氟乙酸盐(230mg,0.73mmol)和(S)-4-溴丁基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(185mg,0.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入无水碳酸钾(280mg,2mmol)，然后将反应液在室温下搅拌2天。往反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，用水(50ml×2)及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯溶液减压浓缩，加入甲醇30ml和三乙胺3ml，在50℃加热5小时，再次减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物246mg(收率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(1H,m),1.26(2H,m),1.34(2H,m),1.42(2H,m),1.51(2H,m),1.85(4H,m),2.10(3H,m),2.50(2H,m),2.64(1H,m),2.83(1H,m),3.65(2H,q)；3.83(1H,t),4.09(2H,t),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.80 (1H,d,J=7.8Hz),7.10(3H,m),7.25(1H,d),7.44(1H,d),7.85(1H,br s)；MW 443.58(C28H33N3O2)；质谱EIMS m/z 443(M)+试验例1与5-HT7受体的结合亲和性试验从表达纯系人体5-HT7受体培养细胞中收获细胞膜，用波特型均化器将其在含有10mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris-HCl试验缓冲液(pH 7.4)中进行均化，将该悬浮液在4℃,39,000xg的条件下离心20分钟。将所得沉渣按每片直径10cm的培养培替氏培养皿的细胞量1ml的比例重新悬浮于试验缓中液中，并再次均化。
结合试验按如下方法进行将100ml最终悬浮液加入到1nM[3H]-5CT(羧酰胺基色胺)和1～1000nM试验化合物(本发明合成例1～26的化合物)中，使最终体积为300μl，然后在37℃培育30分钟。然后迅速通过GB/B过滤器过滤，以终止培养，再用6ml冰冷却的50mMTris-HCl缓中液(pH 7.4)洗涤。放射活性用液体闪烁计数器测定。非特异结合在10μM metergoline存在下测定。特异结合由放射活性与非特异结合之差计算。从各化合物的抑制曲线求出IC50，再从IC50计算出各化合物的结合抑制常数(Ki)。结果示于表1。
试验例2与5-HT2受体的结合亲和性试验将小鼠脑皮质置于10倍量的0.32M蔗糖溶液中匀化。通过在900xg条件下离心分离10分钟而得到的上清液在11,500xg的条件下进一步离心分离20分钟。将所得沉渣重新悬浮于50mM Tris-HCl缓中液(pH7.4)中，然后在39,900xg的条件下离心分离20分钟，所得沉渣作为P2级分。
P2级分在含有1nM[3H] ketanserin和本发明化合物的50mMTris-HCl缓中液(pH 7.4)中在37℃培育15分钟，反应后通过GF/B玻璃过滤器过滤。过滤器的放射活性用液体闪烁计数器测定。非特异性结合在10μM ketanserin存在下测定。特异结合由放射活性与非特异结合之差计算。从各化合物的抑制曲线求出IC50，再从IC50计算出各化合物的结合抑制常数(Ki)。
Ki(5-HT2)与从试验例1得到的Ki(5-HT7)的比值示于表1。从表1可知本发明的化合物对5-HT7受体的结合具有更高的选择性。
表1受体结合亲合性Ki值(nM)试验化合物 Ki值(5-HT7) Ki值(5-HT2) 选择性比合成例14的化合物 1.78449上述的外消旋体 8.960 7合成例15的化合物 1.34232上述的外消旋体 9.09210合成例17的化合物 4.0 ＞1000 ＞250上述的外消旋体 8.0970 121合成例18的化合物 7.7 ＞1000＞125上述的外消旋体 8.062879合成例22的化合物 1.5 ＞1000 ＞667上述的外消旋体 3.6 ＞1000 ＞278产业上利用的可能性本发明的化合物能选择性地强烈抑制结合到在纯系细胞体系中繁衍出的人体5-羟色胺5-HT7受体子类[3H]-5CT。因此，本发明的化合物及其药理上可接受的盐可用于预防或治疗据信是由于中枢和末梢神经中的5-羟色胺控制机能异常而引起的各种疾病。这些疾病的例子包括例如精神疾病(如躁狂抑郁精神病、焦虑不安、精神分裂症、癫痫、睡眠失调、生物节律失调、偏头痛等)、心血管疾病(如高血压等)以及消化系统机能异常等。
此外，从本发明的中间体及本发明提供的有关制造方法，提供了对5-HT7受体具有高度选择性结合作用的物质。
权利要求
1．下面通式(Ⅰ)所示的光学活性化合物及其药理上可接受的盐 式(Ⅰ)中，D代表下列通式(Ⅱ)、(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ) R1和R3各自独立地代表1个或多个氢原子、卤原子、低级烷基、氰基、三卤甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰氧基、酰硫基、氨磺酰基、硝基、氨基、烷氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或苯基；R2和R4各自独立地代表氢原子、低级烷基或芳烷基；n代表2～4的整数；A代表N、CH、含双键的C或CR7(R7代表低级烷基、氰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧羰基、三卤甲基或羟基)；……代表单键或双键；G代表亚甲基或羰基；E1代表形成苯环、吡啶环或嘧啶环的基团；E2代表与稠合部分中的双键碳原子一起形成苯环、吡啶环或嘧啶环的基团；J代表与稠合部分中的双键碳原子一起形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环的基团；X代表NR8、NCONR9R10、S、SO、SO2或O(R8代表氢原子、低级烷基、芳烷基、氧代烷基、链烯基、氰基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧羰基，R9和R10各自独立地代表氢原子或低级烷基)；Y代表CH2、S、O或CO；R5和R6各自独立地代表氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基或苯基；Ra代表氢原子或烷基；m代表1～3的整数；p代表0或1～3的整数；q代表0或1～3的整数；其条件是p+q代表1～3的整数。
2．如权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中n是4。
3．通式(Ⅶ)所示的、权利要求1或2中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐； 式(Ⅶ)中，R1、R2、R3、R4、A、E1和n与权利要求1中所述的相同。
4．如权利要求3中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中E1代表形成吡啶环或嘧啶环的基团；A是N。
5．通式(Ⅷa)所示的、权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅷa)中，R1、R2、R3、X和n与权利要求1中所述的相同。
6．通式(Ⅷb)所示的、权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅷb)中，R1、R2、R3、X、G和n与权利要求1中所述的相同。
7．通式(Ⅸ)所示的、权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅸ)中，R1、R2、R3、A、E2、Y、m和n与权利要求1中所述的相同。
8．如权利要求7中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐，其中E2代表与双键一起形成吡啶环或嘧啶环的基团；A是N。
9．通式(Ⅹ)所示的、权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅹ)中，R1、R2、R3、R5、R6、A和n与权利要求1中所述的相同。
10．通式(Ⅺ)所示的、权利要求1中所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐 式(Ⅺ)中，R1、R2、R3、Ra、J、n、p、q、p+q与权利要求1中所述的相同。
11．一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
12．一种用于治疗或预防精神疾病的药物组合物，其特征在于含有权利要求1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
13．一种5-HT7作用药，其特征在于含有权利要求1～10中任何一项所述的光学活性化合物及其药物上可接受的盐。
14．通式(Ⅻ)所示的光学活性化合物 式(Ⅻ)中，R1、R2和n与权利要求1中所述相同；R11代表醛、烷氧羰基、羧基及其盐，或CH2Z(Z代表羟基或离去基团)。
全文摘要
本发明提供式(Ⅰ)代表的对5－HT
文档编号C07D209/92GK1306510SQ99807777
公开日2001年8月1日 申请日期1999年4月21日 优先权日1998年4月22日
发明者小山正夫, 后田修, 菊地千佳, 安藤孝, 森田惠里子, 奥野昌代, 平沼丰一 申请人:明治制果株式会社