专利名称：温敏精氨酸基底水凝胶为生物载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚酯酰胺(PEA)和聚醚基底的水凝胶。本发明还涉及合成聚酯酰胺 (PEA)和聚醚基底的水凝胶的方法。本发明还涉及合成聚酯酰胺(PEA)和聚醚基底的水凝 胶用于携带和/或释放生物活性分子或化合物。
背景技术：
水凝胶是指某些能够在水过量的情况下和在湿润的状态下吸附大量水分而膨胀 的物料(Ishihara, J. W. Y. K. K. W. N. K. , Hydrogels, Encyclopedia of Biomaterialsand Biomedical Engineering 2004，790-801)。水凝胶通常包含有通过化学方法和/或物理方 法交联得到的三维聚合物网。水凝胶具有多种的特质被应用于生物材料和生物医学工程实 践中，包括药物传递载体、组织工程支架和生物医学装置。作为药物载体，水凝胶可以实现与酶或与非酶同步降解，对刺激作出反应(例如 通过PH或温度)后释放药物。广泛应用的医疗装置不但包括用完即弃的物料，如针筒、取 样袋和取样管，而且还包括人工器官，如血管。最有发展潜力的用途可包括晶体、肌肉模型 和人工软骨。因为其透明度的关系，水凝胶制品主要应用在隐形眼镜中。其中聚(2-羟 乙基丙烯酸甲酯(HEMA))，是首次亮相的一种软生物材料，其是由Otto Wichterle实现 的(ffichterle, 0. ；Lim, D. , Hydrophilic Gels forBiological Use. Nature 1960,185, (4706)，117-118)。最令人满意的是，药物可在凝胶受到刺激下收缩或膨胀时释放。可以使用聚 (N-异丙基丙烯酰胺)[poly (NIPAAm)]水凝胶(Schild，H. G.，Poly (N-Isopropylacrylami de)-Experiment, Theory and Application. Progress in PolymerScience 1992,17, (2), 163-249)。然而，当水温超过32°C时(这是熟知的最低临界溶解温度(LCST))聚合物链会 脱水，PoIy (NIPAAm)就变为不溶于水。因为其具有这种特性，因此聚凝胶(NIPAAm)在32°C 以下膨胀，但在32°C以上收缩，显示出一种体积变化。这种体积变化在生物医学应用中是不 符合需要的，如在水凝胶基底药物传递系统中。第二部份，或本申请内任何部份，内任何参考的引证或识别都不应考虑为承认这 些参考是本发明的现有技术。
发明内容
因此，本技术领域需要一种在水溶液中，且在覆盖的宽阔温度范围内和/或在响应 热循环的情况下，具有半可逆温敏膨胀性能可使生物降解，且适合生物的水凝胶。本技术领域 也需要具有阳离子特征的水凝胶，其可以通过静电吸引有阴离子的生物和/或生物化学的物 种(例如阴离子的生长因子和细胞因子、组织工程和修补的细胞)。本发明提出一种聚酯酰胺 (PEA)基底水凝胶，以解决上述问题。所述PEA-基底水凝胶是阳离子水凝胶，可对生物降解， 并在水溶液中以及在覆盖宽阔温度范围内和/或在响应热循环的情况下，体现出半可逆温敏 膨胀的性能。在一实施方案中，所述水凝胶是基于L-精氨酸不饱和聚酯酰胺(“UArg-PEA" 或"Arg-UPEA")的聚合物。在一个实施方案中，所述水凝胶是基于聚醚DA的聚合物。在 另一实施方案中，所述水凝胶是基于聚醚DA和UArg-PEA聚合物的混合水凝胶。在另一实施 方案中，所述聚醚DA基底和混合水凝胶有温敏性质。在一具体实施中，所述温敏性质来自所 述水凝胶的聚醚DA成分。本发明还提出UArg-PEA、聚醚DA和混合水凝胶的聚合物前体。本发明还提出一种合成UArg-PEA基底水凝胶、聚醚DA基底水凝胶和混合水凝胶 的方法。在一实施方案中，所述UArg-PEA基底水凝胶、聚醚DA基底水凝胶和混合水凝胶可 以由两个水溶性聚合物不饱和精氨酸基底PEA盐和/或不饱和聚醚酸反应所制备。在另一实施方案中，不饱和聚醚酸通过从市面上买到的聚醚酸与丙烯酰氯反应制 得，以在聚醚酸链的两端加入功能性乙烯基基团来合成的。本发明还提出UArg-PEA基底水凝胶、聚醚DA基底水凝胶和混合水凝胶来携带和/ 或释放分子或化合物的使用方法。所述UArg-PEA基底水凝胶、聚醚DA基底水凝胶和混合 水凝胶可以在多种生物医学领域中用作生物载体。本发明所提供的水凝胶可以用于携带和 /或释放生物活性的分子或化合物，包括但不限于养份、药品、药物、肽、多肽、寡核苷酸和多 核苷酸。在一具体实施例中，本发明提出一种合成物，其包含不饱和精氨酸基底聚酯酰胺 基底(UArg-PEA)聚合物，具有化学结构式如结构式(I)和
图1所描述
权利要求
一种包括一不饱和精氨酸基底聚酯酰胺基底聚合物(UArg PEA)的合成物，所述合成物具有如结构式(I)所描述的化学式结构式(I)；其中，y是亚甲基( CH2 )基团的数目，其中，y＝1 20，n＝5 600。FPA00001187027600011.tif
2. 一种包括一不饱和不饱和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合物的合成物，所述合成物具 有如结构式(II)所描述的化学式结构式(II)；其中，m是聚氧化丙烯嵌段的数目，m= 10-90 ；η是聚氧化丙烯嵌段的数目，η= 1-150。
3.根据权利要求1所述的合成物，所述合成物包括具有如结构式(II)所描述的化学式 的不饱和聚醚DA聚合物，其中m是聚氧化丙烯嵌段的数目，m = 10-90 ；η是聚氧化乙烯嵌 段的数目，η = 1-150。
4.一种包含多个已交联的聚合物的水凝胶，其中所述聚合物在聚合和交联过程之前具有
5.根据权利要求4所述的水凝胶，其具有温敏性质。
6.根据权利要求4所述的水凝胶，其中所述聚合物在聚合和交联过程之前具有如结构 式⑴所描述的化学式。
7.根据权利要求4所述的水凝胶，其中所述聚合物在聚合和交联之前具有如结构式 (II)所描述的化学式。
8.一种合成UArg-PEA聚合物的方法，所述方法包括将不饱和类型单体二对硝基苯 反丁烯二酸NF、精氨酸甲苯磺酸或盐酸酯盐、酸受体和选自以下组分的合成物二甲亚砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)进行反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述酸受体选自以下组分三乙胺(Et3N)、4-二 甲氨基-吡啶(DMAP)、碳酸钠和碳氢酸钠。
10.一种合成水凝胶的方法，所述方法包括提供多个具有如结构式(I)所描述的化学 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；聚合并交联所述UArg-PEA聚合物。
11.根据权利要求10所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交联所述UArg-PEA 聚合物的步骤在所述起始因子的存在下光聚合所述UArg-PEA聚合物。
12.—种合成不饱和聚醚DA聚合物的方法，所述方法包括将聚醚酸与丙烯酰氯进行 反应，其中在聚醚酸的两个链末端提供有官能乙烯基基团。
13.根据权利要求12所述的方法包括a)将所述聚醚酸与酸受体在每个所述聚醚酸上的-OH基团摩尔过量的浓度下反应；b)将所述聚醚酸与丙烯酰氯在每个所述聚醚酸上的-OH基团摩尔过量的浓度下反应， 生成聚醚酸(聚醚DA)的丙烯酸双酯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸受体是三乙胺或4-二甲氨基-吡啶 (DMAP)。
15.一种合成水凝胶的方法包括提供多个具有如结构式(II)所描述的化学式的不饱和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合 物，其中m = 10-90，η = 1-150 ；聚合和交联所述不饱和聚醚DA聚合物。
16.根据权利要求15所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交联所述不饱和聚 醚DA聚合物的步骤包括在所述起始因子的存在下光聚合所述不饱和聚醚DA聚合物。
17.一种合成混合水凝胶的方法，所述方法包括提供具有如结构式(I)所描述的化学 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；提供具有如结构式(II)所描述的化学 式的聚醚DA聚合物，其中m= 10-90，η = 1-150 ；和光聚合和交联所述UArg-PEA和聚醚DA 聚合物。
18.根据权利要求17所述的方法，包括提供起始因子，其中所述UArg-PEA和聚醚DA聚 合物的光聚合和交联步骤包括在所述起始因子的存在下光聚合所述聚合物。
19.一种控制释放分子或化合物的方法，包括提供权利要求4所述的水凝胶，其中所 述分子或化合物是已装载在所述水凝胶内。
20.一种在目标范围内直接释放分子或化合物的方法，包括提供权利要求4所述的水 凝胶，其中所述分子或化合物是已装载在所述水凝胶内，且所述水凝胶是嵌入目标范围内 的。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述分子或化合物是生物活性分子或化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述分子或化合物是营养物、药品、药物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。
23.—种控制释放分子或化合物的装置，包括权利要求4所述的水凝胶。
24.一种在目标范围内直接释放分子或化合物的装置，包括权利要求4所述的水凝胶。
25.根据权利要求23或24所述的装置，其中所述分子或化合物是生物活性的分子或化 合物。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述分子或化合物是营养物、药品、药物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。全文摘要
本发明提供了带阳离子的聚酯酰胺(PEA)基底水凝胶，水凝胶通过不饱和L-精氨酸基底聚酯酰胺(UArg-PEA)前体、聚醚DA前体、或在预先设定前体成份比例的UArg-PEA和聚醚DA前体组合制备；聚醚DA/UArg-PEA混合水凝胶和纯聚醚DA基底水凝胶是温敏、生物可降解的，纯UArg-PEA基底水凝胶是生物可降解但不温敏的；UArg-PEA基底、聚醚DA基底和混合水凝胶通过不饱和精氨酸基底PEA盐和/或不饱和聚醚酸聚合体合成；不饱和聚醚酸聚合体由将聚醚酸与丙烯酰氯反应合的，聚醚酸两个链末端提供官能乙烯基团；水凝胶用于携带和/或释放分子或化合物如生物活性化合物，在生物医学中作生物载体使用。
文档编号C08L77/00GK101952348SQ200880125729
公开日2011年1月19日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月29日
发明者宋华, 朱知章 申请人:康奈尔大学