专利名称：半结晶快速吸收性聚合物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含半结晶可吸收性共聚物制剂的组合物，其中第一组分是二甘醇酸和两种二醇(二甘醇(DEG)和乙二醇(EG))的混合物的羟基封端的缩聚产物，DEG以较大的摩尔量添加，并且其中在后续的开环聚合期间掺入第二组分乙交酯。所产生的亲水树脂具有低结晶度水平、略低于室温的玻璃化转变温度Tg，并且可以特别地用于制造其中需要快速水解率和优异机械性能的纤维、微球体、或熔喷非织造构造物或其他医疗装置。
背景技术：
可以使医疗装置的机械性能根据该装置的最终用途变化。例如，经常需要外科缝线显示具有机械强度，如直线拉伸强度和结节拉伸强度。一项用于产生具有这些所需性能的外科缝线的技术是利用具有某种程度的结晶度的聚合物。具体而言，聚合物的晶状或有序结构给从其中产生的医疗装置赋予强度，所述医疗装置包括，但不限于外科缝线、外科网片、外科钉(surgical staple)、止血钳等。然而，通常，可吸收聚合物的结晶度越大，吸收的速率将会越慢。因此，在其中需要可吸收性医疗装置的那些应用中，需要平衡聚合物的结晶度水平与其可吸收性。例如，存在其中需要可吸收性医疗装置被迅速吸收的某些应用，如会阴切开术和整形外科应用，此时高度期望医疗装置的快速吸收以分别改善患者舒适度和实现美学效果。增加可吸收聚合物的吸收或水解速率的几种方法是已知的。例如，一种方法是降低聚合物的结晶度以增强其吸收或水解速率。可以通过在共聚化步骤中使用例如不同内酯以降低聚合物的总体结晶度，使该聚合物的化学结构随机化而做到这一点。然而，使用破坏结晶度的内酯产生有限的影响，原因在于内酯的疏水性明显更高，这引起所产生的聚合物和医疗装置更疏水，并且吸收或水解更缓慢地发生。此外，降低聚合物的结晶度水平可以不利地影响从该聚合物制备的医疗装置的物理性能。增加合成的可吸收聚合物的吸收或水解速率的第二种方法是添加不可吸收的亲水部分，例如聚醚如聚乙二醇(PEG)，以增加可吸收聚合物的疏水性。然而，这种方法会导致医疗装置的低劣机械性能(例如拉伸强度和模量)，原因在于脂族聚醚的总体化学结构，并且PEG部分的添加将会降低聚合物的总体结晶度。第三种方法是使用预降解的合成的可吸收聚合物。例如，可吸收聚合物可以经历水合步骤或Y照射以启动可吸收聚合物的水解，从而产生预降解的产物。然而，伴随使用预降解的合成的可吸收聚合物而生的问题包括难以控制预降解的聚合物的品质和稳定性。 更具体地，可能难以在成品中实现可重复水平的预降解。授予Khicon Jnc.的美国专利公开2006/0051398描述了包含缩聚聚酯和至少一种内酯的反应产物的共聚酯，其中所述缩聚聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物和乙二醇的反应产物。该参考文献中所述的产物用于防粘连。虽然该参考文献显示其组合物是可吸收的，但是该参考文献中所述的共聚酯是完全无定形的，且分子量相对较低。因此，预计从这种共聚酯产生的医疗装置将没有例如为外科缝线所需的强度的必要物理性能。
授予KhiconJnc.的美国专利公开2008/0103284描述了包含缩聚聚酯和至少一种内酯的反应产物的共聚酯，其中所述缩聚聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物和二甘醇的反应产物。该专利申请中所述的共聚物具有很多嵌段的乙交酯结构，从而产生相对较高的结晶度水平，这转而延缓材料的总体水解速率。另外，该专利申请的共聚物显示出对全部应用如对外科缝线而言可能不合乎需要的弹性和强度水平。该申请未谈及使用二醇混合物的可能性。也授予Khicon，he.的美国专利No. 5，644，002描述了可吸收聚合物和基于内酯单体的缩聚聚酯和脂族聚酯的掺合物，其中缩聚聚酯是二甘醇酸和醇的反应产物，所述醇选自丙三醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、羟基封端的聚(乙二醇)、乙二醇、1，2_丙二醇、 1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、双丙甘醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、和1，8_辛二醇。该参考文献中所述的可吸收聚合物是分支或交联的完全无定形的柔软材料，并且从而， 预计不产生具有例如为外科缝线所需的强度的必要物理性能的医疗装置。授予American Cyanamid Company 的美国专利 No. 4，048，256、No. 4，095，600 和 No. 4，122，129描述了生物相容性和可吸收的缩聚聚酯，它们是二甘醇酸和二醇如乙二醇、 二甘醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇等的缩聚产物。具体而言，美国专利No. 4，095，600描述了(a)为约2重量％至50重量％的缩聚聚酯(由二甘醇酸和非位阻的二醇制成)和(b) 在反应前分子量高于30，000道尔顿的聚乙醇酸(PGA)的转酯反应产物。虽然认为该参考文献中所述的的转酯反应产物显示出结晶度，但预计其可吸收性不会很好，原因在于如PGA 部分的高熔点所示的该共聚物的嵌段的PGA序列和较高程度的晶体完美性。如本文所用的术语“嵌段的”指含有通过共价键合作用连接的相同单体(例如，乙醇酸)的许多重复单元的聚合结构。这些参考文献中所述共聚物的低固有粘度(IV)值(低于1.0dL/g)预计不产生具有良好机械/拉伸性能的纤维。我们现在公开了新的聚合物制剂，其基于二甘醇酸和两种二醇(二甘醇(DEG)和乙二醇(EG))的混合物的反应产物。当这种缩聚产物在第二开环阶段与乙交酯反应时，甚至在含有更高乙交酯含量的制剂中形成具有较低结晶度的共聚物。较高乙交酯的存在有助于更高的Tg，从而自这种材料制得的纤维有可能显示更小的弹性。因此，仍需要合成的可吸收聚合物，其将实现更快的吸收或水解，同时保持例如外科缝线、微球体和非织造构造物所需要的机械强度。
发明内容
本文中描述了一种包含共聚酯的组合物，所述共聚酯包含缩聚聚酯和至少一种内酯的反应产物，其中所述缩聚聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物与二甘醇和乙二醇的反应产物，其中二甘醇对乙二醇的摩尔比是在约2 1至4 1的范围内；并且其中所述共聚酯包含基于所述共聚酯的总重量为约30重量％至50重量％的缩聚聚酯并且具有范围为10% 至50%的结晶度。
具体实施例方式本发明涉及组合物，所述组合物包含缩聚聚酯和至少一种内酯的半结晶可吸收性共聚酯，更具体地，包含这样的半结晶可吸收性共聚酯所述半结晶可吸收性共聚酯包含聚(乙烯-共-乙氧基乙烯二甘醇酸酯)(PEDG-21)和至少一种内酯的反应产物，其中所述共聚酯包含基于所述共聚酯的总重量为约30重量％至50重量％的聚(乙烯-共-乙氧基乙烯二甘醇酸酯)。聚(乙烯-共-乙氧基乙烯二甘醇酸酯)(PEDG-21)的示意性显示如下所示
权利要求
1.一种包含缩聚聚酯和至少一种内酯的反应产物的共聚酯，其中所述缩聚聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物与二甘醇和乙二醇的反应产物，其中二甘醇对乙二醇的摩尔比是在约2 1至4 1的范围内；并且其中所述共聚酯包含基于所述共聚酯的总重量为约30重量％至50重量％的所述缩聚聚酯并且具有范围为约10%至50%的结晶度。
2.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述至少一种内酯是乙交酯。
3.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述共聚酯包含缩聚聚酯、基于内酯总摩尔的至少75摩尔％的乙交酯、和内酯的反应产物，所述内酯选自丙交酯(1、d、dl、内消旋)、对二氧杂环己酮、碳酸三亚甲酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、ε-癸内酯、 2，5_ 二酮吗啉、新戊内酯、α，α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、草酸亚乙酯、3-甲基-1， 4-.喝烷-2，5- 二酮、3，3- 二乙基-1，4- 二嚅烷_2，5- 二酮、γ - 丁内酯、1，4- 二氧杂环庚烷-2-酮、1，5- 二氧杂环庚烷-2-酮、1，4- 二◎恶烷-2-酮、6，8- 二氧杂二环辛烷_7_酮、及它们的组合。
4.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述缩聚聚酯包含二甘醇酸和/或其衍生物的反应产物、基于酸总摩尔及二醇总摩尔的最多约25摩尔％的脂族二酸。
5.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述共聚酯的重均分子量是约15，000至约 200，000g/mol。
6.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中二甘醇对乙二醇的所述摩尔比是在约 2.5 1至3.5 1的范围内，所述共聚酯的重均分子量是约50，000至约80，OOOg/mol，并且所述结晶度是约20%至约30%。
7.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述共聚酯的重均分子量是约15，000至约30，OOOg/mol，并且所述结晶度是约10%至约25%。
8.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其中所述共聚酯的重均分子量是约25，000至约70，OOOg/mol，并且所述结晶度是约10%至约50%。
9.根据权利要求1所述的共聚酯组合物，其还包含治疗剂和活性物质。
全文摘要
本发明涉及包含半结晶可吸收性共聚物制剂的组合物，其中第一组分是二甘醇酸和两种二醇(二甘醇(DEG)和乙二醇(EG))的混合物的羟基封端的缩聚产物，DEG以较大的摩尔量添加，并且其中在后续的开环聚合期间掺入第二组分乙交酯。所产生的亲水树脂具有低结晶度水平、略低于室温的玻璃化转变温度Tg，并且可以特别地用于制造其中需要快速水解速率和优异机械性能的单丝、复丝、微球体、或熔喷非织造构造物或其他医疗装置。
文档编号C08G63/60GK102471468SQ201080036214
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月9日 优先权日2009年8月10日
发明者S·安耶利奇 申请人:伊西康公司