作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物的制造方法与工艺

作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物【相关申请的交叉引用】本申请要求2014年3月7日提出申请的第14/200,055号美国申请和2013年3月11日提出申请的第61/775,731号美国临时申请的优先权，这些申请的内容以引用方式并入本文中。【技术领域】本发明提供可用作钾通道功能抑制剂(尤其是电压门控K+通道的Kv1亚族抑制剂，更尤其是Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制剂)的吡咯并三嗪类化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本发明进一步提供使用这些化合物治疗和预防心律不齐、IKur-相关疾病和由离子通道功能介导的其它疾病的方法。【

背景技术：
】据信超快速激活延迟整流K+电流(IKur)代表指定为Kv1.5的克隆(cloned)钾通道的天然对应物，且尽管存在于人类心房中，但其似乎不存在于人类心室中。此外，由于其激活的快速性和受限的缓慢失活，据信IKur显著地促成人类心房中的再极化。因此，IKur的特异性阻断剂(其是阻断Kv1.5的化合物)可通过减缓人类心房中的再极化以延长不应性来克服其它化合物的缺点，且不会引起心室再极化的延迟(其是在去极化后导致心律不齐的原因)及在用现行III类抗心律不齐剂治疗期间观察到的获得性长QT综合征。(III类抗心律不齐剂是引起作用电位持续时间的选择性延长而无显著心脏抑制的药物。)已表明免疫调节异常存在于很多种自体免疫和慢性炎性疾病中，包括全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化和其它疾病，例如克罗恩氏病(Crohn′sdisease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、类肉瘤病、牛皮癣、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病(Gravesophthalmopathy)和哮喘。尽管所述疾病中每一种的潜在发病机制可能不同，但其皆出现多种自体抗体和自反应性淋巴球。这种自反应性可部分地归因于丧失自我平衡性控制，正常免疫系统在该控制下运作。类似地，在骨髓或器官移植后，淋巴球识别外来组织抗原并开始产生导致移植物排斥或移植物对宿主排斥的免疫介质。自体免疫或排斥过程的一个最终结果是由炎性细胞及其所释放的介质引起的组织破坏。例如NSAID类抗炎药主要通过阻断所述介质的作用或分泌而起作用，但不会改变该疾病的免疫学基础。另一方面，例如环磷酰胺类细胞毒性剂以停止正常免疫反应和自体免疫反应二者的非特异性方式起作用。实际上，用这些非特异性免疫抑制剂治疗的患者死于感染的可能性与其死于其自体免疫疾病的可能性一样高。1983年经USFDA批准的环孢菌素A目前是用于预防移植器官排斥的主要药物。在1993年，FK-506经USFDA批准用于预防肝移植的排斥。环孢菌素A和FK-506通过抑制机体的免疫系统动员其巨大的天然保护剂库以排斥移植物的外来蛋白质来起作用。在1994年，环孢菌素A经USFDA批准用于治疗严重牛皮癣并被欧洲管理机构批准用于治疗异位性皮炎。尽管这些药物在对抗移植物排斥方面有效，但已知环孢菌素A及FK-506引起多种不良的副作应，包括肾毒性、神经毒性及胃肠不适。因此，仍有待研发没有这些副作应的选择性免疫抑制剂。如本申请所述的钾通道抑制剂有希望成为这一问题的解决方案，这是由于Kv1.3的抑制剂(例如)有免疫抑制性。参见Wulff等人，“Potassiumchannelsastherapeutictargetsforautoimmunedisorders，”Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.，6(5)：640-647(2003年9月)；Shah等人，“ImmunosuppressiveeffectsofaKv1.3inhibitor，”CellImmunol，221(2)：100-106(2003年2月)；Hanson等人，“UK-78，282，anovelpiperidinecompoundthatpotentlyblockstheKv1.3voltage-gatedpotassiumchannelandinhibitshumanTcellactivation，”Br.J.Pharmacol，126(8)：1707-1716(1999年4月)。Kv1.5和其它Kv1.x通道的抑制剂刺激胃肠运动。因此，相信本发明化合物可用于治疗胃肠动力障碍，例如反流性食道炎。参见Frey等人，“BlockingofclonedandnativedelayedrectifierKchannelsfromvisceralsmoothmusclesbyphencyclidine，”Neurogastroenterol.Motil，12(6)：509-516(2000年12月)；Hatton等人，“Functionalandmolecularexpressionofavoltage-dependentK(+)channel(Kv1.1)ininterstitialcellsofCajal，”J.Physiol，533(Pt2)：315-327(2001年6月1日)；Vianna-Jorge等人，“Shaker-typeKv1channelblockersincreasetheperistalticactivityofguinea-pigileumbystimulatingacetylcholineandtachykininsreleasebytheentericnervoussystem，”Br.J.Pharmacol.，138(1)：57-62(2003年1月)；Koh等人，“Contributionofdelayedrectifierpotassiumcurrentstotheelectricalactivityofmurinecolonicsmoothmuscle，”J.Physiol，515(Pt.2)：475-487(1999年3月1日)。Kv1.5的抑制剂松弛肺动脉平滑肌。因此，相信本发明化合物可用于治疗高血压并改进血管健康。参见Davies等人，“Kvchannelsubunitexpressioninratpulmonaryarteries，”Lung，179(3)：147-161(2001)，于2002年2月4日电子出版；Pozeg等人，“InvivogenetransferoftheO2-sensitivepotassiumchannelKv1.5reducespulmonaryhypertensionandrestoreshypoxicpulmonaryvasoconstrictioninchronicallyhypoxicrats，”Circulation，107(15)：2037-2044(2003年4月22日)，于2003年4月14日电子出版。Kv1.3的抑制剂增加胰岛素敏感性。因此，相信本发明化合物可用于治疗糖尿病。参见Xu等人，“Thevoltage-gatedpotassiumchannelKv1.3regulatesperipheralinsulinsensitivity，”Proc.Natl.AcadSci.U.S.A.，101(9)：3112-3117(2004年3月2日)，于2004年2月23日电子出版；MacDonald等人，“MembersoftheKv1andKv2voltage-dependentK(+)channelfamiliesregulateinsulinsecretion，”Mol.Endocrinol.，15(8)：1423-1435(2001年8月)；MacDonald等人，“Voltage-dependentK(+)channelsinpancreaticbetacells：role，regulationandpotentialastherapeutictargets，”Diabetologia，46(8)：1046-1062(2003年8月)，于2003年6月27日电子出版。相信Kv1.1的刺激通过使神经元超极化而降低癫痫发作活动。因此，相信本发明化合物可用于治疗癫痫发作，包括与癫痫和其它神经疾病相关的癫痫发作。参见Rho等人，“DevelopmentalseizuresusceptibilitvofKv1.1potassiumchannelknockoutmice，”Dev.Neurosci.，21(3-5)：320-327(1999年11月)；Coleman等人，“SubunitcompositionofKv1channelsinhumanCNS，”J.Neurochem.，73(2)：849-858(1999年8月)；Lopantsev等人，“HyperexcitabilityofCA3pyramidalcellsinmicelackingthepotassiumchannelsubunitKv1.1，”Epilepsia，44(12)：1506-1512(2003年12月)；Wickenden“Potassiumchannelsasanti-epilepticdrugtargets，”Neuropharmacology，43(7)：1055-1060(2002年12月)。Kv1.x通道的抑制改良动物模型中的认知。因此，相信本发明化合物可用于改良认知和/或治疗认知障碍。参见Cochran等人，“Regionallyselectivealterationsinlocalcerebralglucoseutilizationevokedbycharybdotoxin，ablockerofcentralvoltage-activatedK+-channels，”Eur.J.Neurosci，14(9)：1455-1463(2001年11月)；Kourrich等人，“Kaliotoxin，aKv1.1andKv1.3channelblocker，improvesassociativelearninginrats，”Behav.BrainRes.，120(1)：35-46(2001年4月8日)。【发明概述】本发明提供具有通式(I)结构的化合物：其中A、R1、R3及R24如下文所定义。通过使用各有效量的至少一种本文所述化合物，提供治疗(包括改善)心律不齐、心房纤维性颤动、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病(例如反流性食道炎或胃肠动力障碍)、炎性或免疫性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、糖尿病、认知障碍、偏头痛、癫痫、高血压，或治疗IKur-相关病症或控制心率的方法，降低所述疾病的风险或预防所述疾病。也提供包含治疗有效量的至少一种本文所述化合物和可药用的赋形剂或载体的药物组合物。所述组合物可进一步包含一种或多种其它药物。例如，至少一种其它抗心律不齐药(例如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地尔硫卓(diltiazem)或维拉帕米(Verapamil))，或至少一种钙通道阻断剂，或至少一种抗血小板剂(例如氯吡格雷(clopidogrel)、坎格雷洛(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊非曲班(ifetroban)和阿司匹林(aspirin))，或至少一种抗高血压药(例如β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、色拉诺普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或赖诺普利(lisinopril))、AII拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/AII拮抗剂或血管肽酶抑制剂(vasopepsidaseinhibitor)(例如，奥马曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))，或至少一种抗血栓剂/抗溶血栓剂(例如tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂(例如阿哌沙班(apixaban))、XIa因子抑制剂或凝血酶抑制剂)，或至少一种抗凝血剂(例如杀鼠灵(warfarin)或肝素)，或至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)，或至少一种抗糖尿病剂(例如双胍或双胍/格列本脲(glyburide)组合)，或至少一种甲状腺模拟物，或至少一种矿物皮质素受体拮抗剂(例如螺内酯或依普利酮(eplerinone))，或至少一种强心苷(例如洋地黄或乌巴苷(ouabain))。本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，该疾病或病症受到钾通道功能抑制剂(尤其电压门控K+通道的Kv1亚族抑制剂，更尤其Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur-关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制剂)调节或影响，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善心律不齐或维持正常窦性节律的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。本发明的另一方面是涉及控制心率的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。定义术语“烷基(alk或alkyl)”是指具有1至12个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基或上述基团的任一子集。术语“被取代的烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(aryol)(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基及磺酰基或上述基团的任一子集。术语“烯基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键(顺式或反式)的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语“被取代的烯基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的烯基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。术语“炔基”是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，例如乙炔基。术语“被取代的炔基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的炔基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。术语“芳基”是指(例如)具有6至12个成员的含有芳香族同素环状(即，烃)的单环、二环或三环的基团，例如苯基、萘基和联苯基。苯基是芳基的实例。术语“被取代的芳基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的芳基，该一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基(任选被取代)、芳基(任选被取代)、杂环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。术语“环烷基”是指分别为完全饱和和部分不饱和的3至15个碳原子的单同素环状、二同素环状或三同素环状环基团。多环环烷基的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。术语“被取代的环烷基”是指被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代的环烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和碘。术语“卤代烷基”是指包括被1或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链饱和脂肪族烃基和直链饱和脂肪族烃基二者，最多且包括全卤代烷基(其中所有氢原子都被卤素替代)，例如CF3。术语“杂环”、“杂环状”、“杂环状基团”或“杂环基”是指在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的完全饱和或部分或完全不饱和(包括芳香族(“杂芳基”)或非芳香族)环状基团(例如，3至13个环成员的单环、7至17个环成员的二环或10至20个环成员的三环环体系，例如，在某些实施方案中，含有总共3至10个环原子的单环或二环)。含有杂原子的杂环状基团的每一环可具有1个、2个、3个或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂环状基团可在环或环体系的任一杂原子或碳原子处连接。多环杂环的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或多个螺环接连接。实例性单环杂环状基团包括氮杂丁环基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、等等。实例性二环杂环状基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基(benzofuryl、benzofuranyl)、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂二环烷基(例如6-氮杂二环[3.2.1]辛烷基)、氮杂螺烷基(例如1，4二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(例如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)和六氢咪唑并吡啶基(例如1，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、等等。实例性三环杂环状基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基等等。术语“被取代的杂环”、“被取代的杂环状”、“被取代的杂环状基团”和“被取代的杂环的”是指杂环、杂环状和杂环基团被一或多个基团(例如被上文于R10的定义中所述的基团)取代，所述一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基、氧代、芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环(任选被取代)、卤素、羟基、烷氧基(任选被取代)、芳氧基(任选被取代)、烷酰基(任选被取代)、芳酰基(任选被取代)、烷基酯基(任选被取代)、芳基酯基(任选被取代)、氰基、硝基、酰氨基、氨基、被取代的氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。术语“烷酰基”是指连接至羰基的烷基(即，-C(O)-烷基)(其可任选如上文所述被取代)。类似地，术语“芳酰基”是指连接至羰基的芳基(即，-C(O)-芳基)(其可任选如上文所述被取代)。在整个说明书中，基团及其取代基可经选择以得到稳定部分及化合物。本文所述化合物可形成盐或溶剂化物，这些盐或溶剂化物也在本发明范围内。应理解，除非另有说明，否则对本文所述化合物的提及包括对其盐的提及。本文所用术语“盐”表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，当本文所述化合物含有碱性部分和酸性部分二者时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，所述盐是可药用(即，无毒、生理学上可接受)的，但其它盐亦可用于，例如，可在制备期间采用的分离或纯化步骤中。本文所述化合物的盐，例如，可通过使化合物与一定量的酸或碱(例如，等量)，在例如其中可沉淀盐的介质等介质中反应或在水性介质中反应、然后冻干来形成。本发明意欲覆盖呈中性状态的化合物、这些化合物的盐或呈中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或各种盐形式的混合物。含有碱性部分的本文所述化合物可与多种有机酸和无机酸形成盐。实例性酸加成盐包括乙酸盐(例如，与乙酸或三卤乙酸，例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例如对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。含有酸性部分的本文所述化合物可与多种有机碱和无机碱形成盐。实例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱的盐，有机碱例如有机胺，例如N，N′-二苄基乙二胺(benzathines)、二环己胺、哈胺(hydrabamine)(与N，N-双(去氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，和与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季胺化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。可在体内转化而得到生物活性剂(即，式(I)化合物)的任一化合物是在本发明的范围及精神内的前药。本文所用术语“前药”包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员已知的步骤使式(I)化合物的一或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。各种形式的前药为本领域所熟知且描述于以下文献中：a)Wermuth，C.G.等人，ThePracticeofMedicinalChemistry，第31章，AcademicPress(1996)；b)DesignofProdrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；c)Bundgaard，H.，“DesignandApplicationofProdrugs，”ATextbookofDrugDesignandDevelopment，P.Krosgaard-Larsen等人编辑，HarwoodAcademicPublishers(1991)，第5章，第113至191页；和d)Testa，B.等人，HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism，Wiley-VCH(2003)。“可药用”是指在合理的医学判断范围内适于与人类及动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理效益/风险比相称或者已经美国食品与药品管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)批准为可接受用于人类或家养动物的化合物、材料、组合物和/或剂型。本文所述各种化合物或其可药用盐可含有一或多个不对称中心且因此可产生异构体，例如对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体形式。这些形式可根据绝对立体化学结构定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这些可能的个别立体异构体及其混合物，包括其外消旋和光学纯对映异构体或非对映异构体形式。所述化合物可制备为外消旋体且可方便地按原样使用，或光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体或相应非对映异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或其可使用常规技术(例如手性色谱或反相HPLC)将外消旋混合物拆分。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时，除非另有说明，否则是指所述化合物包括E和Z几何异构体。本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替代。适于纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素(例如2H或D和3H或T)、碳同位素(例如11C、13C和14C)、氯同位素(例如36Cl)、氟同位素(例如18F)、碘同位素(例如123I和125I)、氮同位素(例如13N和15N)、氧同位素(例如15O、17O和18O)、磷同位素(例如32P)和硫同位素(例如35S)。本发明的某些同位素标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且检测手段容易而尤其可用于此目的。被例如氘(2H或D)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查基质受体占据情况。就本文所述化合物及其盐可以其互变异构体形式存在而言，所有这些互变异构体形式都涵盖在本文中作为本发明的一部分。本发明范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)和非对映异构体形式。本发明化合物的个别立体异构体可(例如)实质上不含其它异构体，或者可(例如)作为外消旋体混合物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物足够稳定从而可从反应混合物中分离出达到可用纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲覆盖稳定化合物。当任何变量(例如R13)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义皆独立于其在其它每一情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团被0至2个R13取代，则该基团可任选被最多两个R13基团取代，并在每次出现时独立地从R13的定义来选择R13。同样，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才容许存在。“治疗有效量”是指化合物在向个体施用时足以实现对本文所述疾病或病症的治疗的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据该化合物、所述疾病和其严重程度以及欲治疗个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。本文所用“治疗(Treating或treatment)”覆盖治疗、预防例如人类等个体的本文所述疾病或病症和/或降低其风险，或治疗、预防疾病或病症的症状或降低其风险，且包括：i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或ii缓解疾病或病症，即，使疾病消退。“个体”是指罹患本文所述一种或多种疾病和疾病或具有罹患本文所述一种或多种疾病和疾病的可能性的温血动物，例如哺乳动物，例如人类或人类孩童。术语“包括”、“例如”、“诸如”等是指实例性实施方案且并不限制本发明的范围。【发明详述】本发明提供式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中该环烷基可被0至2个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代；R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，其中任或个被0至2个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14或-NCOR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，其中任一个可被0至1个R3a取代；R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14-NCOR14或-OR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或4-元至12-元杂芳基或4-元至12-元杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被0至1个R14a取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、＝O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；m为0至4；n为0至4；且n-1为2至4。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中该环烷基可被0至2个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代；R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基或噻唑基，其中任一个被0至2个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14或-NR14COR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡喃基或四氢吡喃基，其中任一个可被0至1个R3a取代；R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14、-NR14CONR14R14、-C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14-NR14COR14或-OR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或4-元至12-元杂芳基或4-元至12-元杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被0至1个R14a取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3、-OR25、＝O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；m为0至4；n为0至4；且n-1为2至4。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、CH(R26)CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；A和R24与它们所连接的氮一起组合以形成其中任一个可被0至2个R2a取代；R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C2-12烯基或C3-10环烷基，其中该环烷基可被0至2个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代；或R1是-C(O)-R1a；R1a是-NH-苯基、-NH-C1-6烷基-苯基、-NH-C3-6环烷基、-哌啶基、哌嗪基或-NH-嘧啶基，其中苯基、烷基、环烷基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基可被0至2个R13取代；R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吗啉基、苯并噻唑基或四氢萘基，其中任一个被0至2个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、CONR14R14、(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、(CH2)nNR14SO2NR14R14、NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、NR14COR14、-SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、NR14R14、-NR14CONR14R14、C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14或-NR14COR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R3是苯基、吡啶基、嘧啶基或二氢吡喃基、四氢吡喃基，其中任一个可被0至1个R3a取代；R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、4-元至12-元杂芳基-C1-10烷基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、＝O、CONR14R14、(CH2)m-SO2NR14R14、-(CH2)m-NR14SO2R14、-(CH2)n-NR14SO2NR14R14、NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、NR14COR14、SO2NR14COR14、-SO2NR14CONR14R14、-NR14CO2R14、-CO2R14、NR14R14、NR14CONR14R14、NR14-CO-CO-NR14R14、C(＝NOR14)NR14R14、-CONR14OR14或-NR14COR14、OR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或R13是SO2NHP(O)(OH)2；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-元至12-元杂芳基或4-元至12-元杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；或另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被0至1个R14a取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子；R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-元至12-元杂芳基、4-元至12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CO2R26、-CO2NR24R24、OCF3、-OR25、＝O、-CONR24R24、-COR24、-SO2R24、-NR24R24、-NR24CO2R24、-SO2NR24R24或C6-10芳基C1-10烷基，其中杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或苯基；m为0至4；n为0至4；且n-1为2至4。另一方面，本发明提供式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2或-(CH2)n-1-O-R2；R1是被1至2个-OH取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，其中环烷基可被0至2个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代；R2是苯基、环己基、吡啶基、哒嗪基或四氢吡喃，其中任一个被0至2个R2a取代；R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I或SO2NH2；R3是苯基或吡啶基，其中任一个可被0至1个R3a取代；R3a是卤素、CN、NH2、-O-C1-3烷基或吗啉基；R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-12烯基、4-元至6-元杂芳基、4-元至6-元杂环基、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-CO2R14、-NR14R14或-OR14，其中烷基、环烷基、烯基、烷氧基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或4-元至6-元杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代且杂环基是吡咯烷基或二噁烷基；或另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被0至1个R14a取代，该环状环选自吗啉基、哌啶基或哌嗪基；R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、-CO2R26、-CO2NR24R24-OR25-COR24、-NR24R24或-NR24CO2R24；R24在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；R26在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C3-6环烷基或苯基；m为0至4；n为0至4；且n-1为2至4。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中环烷基可被0至2个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中环烷基可被0至1个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R1是被1至2个-OH取代的C1-10烷基、卤代C1-10烷基或C3-10环烷基，其中环烷基可被0至1个R13取代；或R1是其中任一个可被0至2个R13取代。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R1是另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-元至12-元杂芳基，其中杂芳基选自四唑基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或另一选择为，两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，且可被0至1个C1-6烷基取代；且R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R13在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、4-元至12-元杂芳基，其中杂芳基选自四唑基、-CN、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b、-NR14COR14、-CO2R14或-NR14R14，其中烷基和杂芳基可被0至2个R14a取代；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基，其中烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基，且可被0至1个C1-6烷基取代；且R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R13在每次出现时独立地为H、-OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-元至12-元杂芳基，其中杂芳基选自四唑基、-CN、-NO2、-(CH2)m-SO2R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、-(CH2)m-SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14CO2NR14bR14b[-NR14CO2NR14R1b]、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，且杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或O的杂原子组成；R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基，其中烷基、环烷基和苯基可被0至3个R14a取代；或另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基，且可被0至1个C1-6烷基取代；且R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或C3-6环烷基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R13在每次出现时独立地为H、-CN、-NHSO2R14、-CONH2、-SO2NR14R14、-NHCO2NR14bR14b、-NHCOR14或-NH2；且R14在每次出现时独立地选自氢或甲基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R13在每次出现时为-SO2NH2。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)m-R2、-CH(R26)-R2、-(CH2)n-1-O-R2、-(CH2)n-1-NR25-R2、-CH(R26)-CO2-R2或-(CH2)n-1-NR25-CO2-R2；R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮基，其中任一个被0至2个R2a取代；且R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-SO2NR14R14。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)-R2；R2是苯基、其中任一个被0至1个R2a取代；且R2a在每次出现时独立地为H、-OH、F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或SO2NR14R14。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)-R2；且R2是苯基或另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：A是-(CH2)-R2或-CH(R26)-R2；R2是苯基、或C1-16烷基，其中任一个被0至1个R2a取代；且R2a在每次出现时独立地为H或F。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R3是苯基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R24在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基；且R26在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：R24在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；R25在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；且R26在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：m为0至2；且n-1为1至2。另一方面，本发明提供式(I)或式(Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中：m为1或2；n-1为2；且n为1。另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：R13是SO2NHP(O)(OH)2。另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：R1是被1个R13取代的吡啶基；且R13是SO2NHP(O)(OH)2。另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：R1是另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其盐，其中：R1是在另一实施方案中，本发明的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐是选自实施例中所例示的化合物。在一个实施方案中，提供包含治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物药物组合物。在另一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物和/或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂，例如，抗心律不齐剂、钙通道阻断剂、抗血小板剂、抗高血压剂、抗血栓剂/抗溶血栓剂、抗凝血剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗糖尿病剂、甲状腺模拟物、矿物皮质素受体拮抗剂和强心苷。在又一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂(药)，例如，索他洛尔、多非利特、地尔硫卓、维拉帕米、氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定、CS-747、伊非曲班、阿司匹林、β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、AII拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/AII拮抗剂、血管肽酶抑制剂、tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂、XIa因子抑制剂、凝血酶抑制剂、杀鼠灵、肝素、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104、ZD-4522、双胍、双胍/格列本脲组合、螺内酯、依普利酮、洋地黄和乌巴苷。在再一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂，例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、奥马曲拉、格莫曲拉和阿哌沙班。在一个实施方案中，提供治疗或预防心律不齐的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。在另一实施方案中，提供治疗或预防室上性心律不齐(例如，心房纤维性颤动和心房扑动)的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。在一个实施方案中，提供控制心率的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。在另一实施方案中，提供治疗IKur-相关疾症的方法，所述IKur-相关疾症是例如胃肠疾病，例如反流性食道炎和胃肠动力障碍；炎性和/或免疫性疾病，例如慢性阻塞性肺病；糖尿病；认知障碍；偏头痛；癫痫；和高血压，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式(I)、式(Ia)化合物或实施例中所例示的化合物。本发明的另一方面是涉及包含本发明化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。当水是载体或稀释剂时，组合物任选进一步包含另一可药用的载体或稀释剂和/或可药用的赋形剂。这些用于医药用途的组合物也包含在内。本发明的另一方面是涉及包含本发明化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。当水是载体或稀释剂时，组合物任选进一步包含另一可药用的载体或稀释剂和/或可药用的赋形剂。这些用于医药用途的组合物也包含在内。本发明的另一方面是涉及与钾通道功能抑制相关的疾病或病症的治疗；其中该疾病或病症是心房纤维性颤动；控制心率和/或预防性地治疗心律不齐，其包括施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。本发明化合物可用于治疗中。本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与钾通道功能、电压门控K+通道的Kv1亚族、Kv1.5通道(已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKur-关联)和/或Kv1.3通道和/或Kv1.1通道的抑制相关的疾病或病症的药物。本发明化合物可单独使用，也可与本发明的其它化合物组合或与一种或多种，优选一至两种其它药物组合使用。本发明可以其它具体形式体现，此并不背离其精神或基本属性。本发明也涵盖本文所述本发明替代性方面的所有组合。应理解，本发明任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案来描述本发明的额外实施方案。另外，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素组合来描述额外实施方案。合成可以用有机合成领域技术人员已知的许多方式来制备本发明化合物。可以使用下述方法以及合成有机化学技术领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。在适用于所用试剂和材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员应理解，分子上存在的官能团应与建议转化保持一致。有时需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定合成方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所述合成方法的说明中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理步骤的选择)都是选择用于该反应的标准条件，这些条件是本领域技术人员容易认识到的。本领域技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制和因此必须使用的替代方法。可通过在以下方案和工作实施例中所述的示例性方法以及本领域普通技术人员所使用的相关公开文献的方法来制备本发明化合物。用于这些反应的示例性试剂和方法呈现于下文和工作实施例中。下文方法中官能团的保护和脱除保护可通过本领域众所周知的方法实施(例如，参见Greene，T.W.等人，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley(1999)。有机合成和官能团转变的通用方法，可参见：Trost，B.M.等人编辑，ComprehensiveOrganicSynthesis：Selectivity，Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry，PergamonPress，NewYork，NY(1991)；March，J.，AdvancedOrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，第4版，Wiley&Sons，NewYork，NY(1992)；Katritzky，A.R.等人编辑，ComprehensiveOrganicFunctionalGroupsTransformations，第1版，ElsevierScience公司，Tarrytown，NY(1995)；Larock，R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers公司，NewYork，NY(1989)和其中的参考文献。缩写本文所用的缩写定义如下：“1×”是一次，“2×”是两次，“3×”是三次，“℃”是摄氏度，“eq”是当量，“g”是克，“mg”是毫克，“L”是升，“mL”是毫升，“μL”是微升，“N”是当量浓度，“M”是摩尔浓度，“nM”是毫微摩尔浓度，“mol”是摩尔，“mmol”是毫摩尔，“min”是分钟，“h”是小时，“rt”是室温，“Rt”是保留时间，“atm”是大气压，“psi”是磅/立方英时，“conc.”是浓缩物，“sat”或“sat′d”是饱和的，“MW”是分子量，“mp”是熔点，“MS”或“MassSpec”是质谱，“ESI”是电喷射离子化质谱，“HR”是高分辨率，“HRMS”是高分辨率质谱，“LCMS”是液相色谱质谱，“HPLC”是高压液相色谱，“RPHPLC”是反相HPLC，“TLC”或“tlc”是薄层色谱，“NMR”是核磁共振光谱，“nOe”是核欧佛豪瑟效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”是质子，“δ”是delta，“s”是单峰，“d”是双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“br”是宽峰，“Hz”是赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域普通技术人员所熟知的立体化学名称。溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料可商购获得或可由本领域普通技术人员使用已知方法容易地制备。对于所有下文所述的方案和化合物而言，x1、x2、A和R1是如针对式(I)化合物所述。以下是实施例中所用符号的定义：Ar芳基Me甲基AcOH或HOAc乙酸BF3.OEt2乙醚三氟化硼配合物Et乙基Pr丙基i-Pr异丙基Bu丁基i-Bu异丁基t-Bu叔丁基Ph苯基Bn苄基Boc叔丁氧基羰基BOP六氟磷酸(苯并三唑基氧基)三(二甲基氨基)鏻CH2Cl2二氯甲烷CH3CN或ACN乙腈CDCl3氘代氯仿CHCl3氯仿Cs2CO3碳酸铯DCM二氯甲烷DEA二乙胺DIPEA或Hunig碱二异丙基乙胺DMSO二甲亚砜Dppp(R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺Et3N或TEA三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚EtOH乙醇HATU六氟磷酸(二甲基氨基)-N，N-二甲基(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚胺鎓盐HCl盐酸HOBt1-羟基苯并三唑H2SO4硫酸K2CO3碳酸钾KOAc乙酸钾K3PO4磷酸钾LiOH氢氧化锂MeOH甲醇MgSO4硫酸镁MsOH或MSA甲基磺酸MTBE甲基叔丁基醚NaCl氯化钠NaH氢化钠NaHCO3碳酸氢钠Na2CO3碳酸钠NaOH氢氧化钠Na2SO3亚硫酸钠Na2SO4硫酸钠NH3氨NH4Cl氯化铵NH4OH氢氧化铵Pd(OAc)2乙酸钯(II)Pd/C炭载钯Pd2(dba)3三(二苄叉基丙酮)合二钯(0)Pd(dppf)Cl2[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)Pd(TPP)2Cl2二氯化双(三苯基膦)钯(II)Ph3PCl2三苯基膦二氯化物POCl3磷酰氯i-PrOH或IPA异丙醇PyBOP六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻PyBrop六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基鏻TFA三氟乙酸THF四氢呋喃XPHOS氯化(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]合钯(II)合成可应用于制备本发明化合物的尤其有用的合成方法概要可参见Larock，R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations，VCH，NewYork(1989)。优选的方法包括(但不限于)下文所述的那些。本文所引用所有参考文献的全部内容皆以引用方式并入本文中。可使用这一部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所描述合成方法的说明中，应理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，都是选择用于该反应的标准条件，这是本领域普通技术人员容易认识到的。本领域普通技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制并且因此必须使用替代方法。还应认识到，在设计此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素是慎重选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。向受过训练的技术人员描述许多替代方式的权威文献是Greene等人(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，WileyandSons(1991))。方案1式(I)化合物可根据方案1合成。使用保护基(例如，Boc)保护市售吡咯烷-2-甲酸甲基酯1并使用作为溴化剂以及氧化剂的NBS将2转化成3-溴-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯3(Aust.J.Chem.，2009，62(7)，683-691)。钯介导的与硼酸或硼酸酯(R是任选被取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基)的Suzuki交叉偶合，之后脱除保护，得到芳基吡咯衍生物5。5的N-胺化得到通式化合物6，其在酰化后得到相应化合物7。当在压力下用氨处理时，7经历环化以形成吡咯并三嗪核心8。随后使用活化剂(例如，BOP试剂)用胺于C4处进行置换，获得通式(I)化合物。方案2另一选择为，式(I)化合物可通过方案2中所示的一般顺序合成。用氯甲酸甲基酯处理N-氨基衍生物6且利用氨在压力下使所得酰基衍生物9环合，获得吡咯并三嗪核心10。使用氯化剂(例如，磷酰氯)将中间体10转化成相应的二氯衍生物11。11的4位的氯的依序置换，之后过渡金属介导的12的C2氯化物的交叉偶合或置换生成通式(I)化合物。方案3另一选择为，式(I)化合物可通过方案3中所示的一般顺序合成。用N-氯琥珀酰亚胺，然后用甲醇钠处理市售5-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯13，生成3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯14。将化合物14N-胺化并将产物15酰化，获得3-氯-1-(甲氧基羰基氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯16。用氨处理化合物16，获得5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2，4-二醇17。化合物10可通过过渡金属介导的与硼酸或硼酸酯的Suzuki交叉偶合反应由17获得。化合物17在用氯化剂(例如，POCl3)处理后，得到2，4，5-三氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪18，且然后用胺置换C4氯，位置选择性地得到19。使用不同钯试剂/配体组合可于C2和C5实现位置选择性Suzuki交叉偶合，生成通式(I)化合物。实施例提供以下实施例以更好地举例说明(而非限制)本申请的一些优选的实施方案且并不意欲限制本发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和常规含义。除非另外指明，否则使用本文所公开的方案和其它方法来制备、分离和表征了本文所描述的化合物或可使用所述方案和其它方法进行制备。通用方法除非另有指明，否则，在工作实施例中使用以下方法。实施例的表征中使用分析型HPLC和HPLC/MS方法。制备型HPLC是在1200系列、Shimadzuprominence或Waters系统上实施。制备型SFC是在Thar仪器上实施。反相分析型HPLC/MS是在与质谱仪偶联的1200系统上实施。LCMS是在与质谱仪偶联的1200或Waters系统上实施。手性分析型LC是在TharAnalyticalSFC仪器上实施。条件B-1：柱＝XbridgePhenyl，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝23min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-2：柱＝SunFireC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝23min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-3：柱＝YMCTriart，4.6×150mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝15min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-4：柱＝SunFireC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝0；最终B％＝50梯度时间-1＝15min最终B％＝100梯度时间-2＝3min等度时间＝5min终止时间＝28min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-5：柱＝SunFireC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝25min；终止时间＝30min等度时间＝5min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-6：柱＝XbridgePhenyl，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝25min；终止时间＝30min等度时间＝5min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-7：柱＝EclipseXDBC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝20mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝25min；终止时间＝36min等度时间＝5min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-8：柱＝EclipseXDBC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝20mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝26min等度时间＝8min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-9：SBC18，4.6×50mm，5μm溶剂A＝MeOH(10％)+0.1％TFA/H2O(90％)溶剂B＝MeOH(90％)+0.1％TFA/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝2min；终止时间＝3min流速＝5mL/min；波长＝220nm条件B-10：STARRP-18，4.0×55mm，3μm溶剂A＝CH3CN(10％)+20mMNH4OAc/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+20mMNH4OAc/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝2min；终止时间＝3min等度时间＝0.5min流速＝2.5mL/min；波长＝220nm条件B-11：STARRP-18，4.0×55mm，3μm溶剂A＝CH3CN(10％)+20mMNH4OAc/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+20mMNH4OAc/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.8min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝2.5mL/min；波长＝220nm条件B-12：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.4min；终止时间＝4min等度时间＝1.6min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-13：柱＝AscentisExpressC8，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min等度时间＝1.7min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-14：柱＝AscentisExpressC8，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(10％)+10mMNH4COOH/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+10mMNH4COOH/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.6min；终止时间＝4min等度时间＝1.6min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-15：柱＝AscentisExpressC182.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min等度时间＝1.7min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-16：柱＝AcquityBEHC18，2.1×50mm，3μm溶剂A＝CH3CN(5％)+5mMNH4OAc/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+5mMNH4OAc/H2O(5％)开始B％＝5；最终B％＝95梯度时间＝1.1min；终止时间＝2.4min等度时间＝0.6min流速＝0.8mL/min；波长＝220nm条件B-17：柱＝ACEExcel2C18，3.0×50mm，2.0μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝5；最终B％＝100梯度时间＝1.8min；终止时间＝4min等度时间＝0.8min流速＝1.2mL/min；波长＝220nm条件B-18：柱＝BEHC18，3.0×50mm，5.0μm溶剂A＝CH3CN(5％)+10mMNH4OAc/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+10mMNH4OAc/H2O(5％)开始B％＝5；最终B％＝100梯度时间＝1.8min；终止时间＝4min等度时间＝1.4min流速＝1.2mL/min；波长＝220nm条件B-19：柱＝XbridgeC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝CH3CN(5％)+10mMNH4HCO3/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+10mMNH4HCO3/H2O(5％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-20：SB-Aq，4.6×50mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(5％)+10mMNH4COOH/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+10mMNH4COOH/H2O(5％)开始B％＝5；最终B％＝95梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-21：柱＝AseentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.6min；终止时间＝4min等度时间＝1.6min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-22：柱＝AseentisExpressC8，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min等度时间＝1.7min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-23：SBC18，4.6×50mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(10％)+20mMNH4OAc/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+20mMNH4OAc/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝2.5min；终止时间＝3min流速＝2.5mL/min；波长＝220nm条件B-24：SBC18，2.1×30mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝6；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝3min等度时间＝1.7min流速＝2.5mL/min；波长＝220nm条件B-25：SB-Aq，4.6×50mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(10％)+0.1％HCOOH/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+0.1％HCOOH/H2O(10％)开始B％＝0；最终B％＝20梯度时间-1＝1.5min；最终B％＝95梯度时间-2＝2.5min；终止时间＝4min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-26：柱＝XbridgeBEHC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝0.1％HCOOH/H2O溶剂B＝0.07％HCOOH/CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝2.0min；终止时间＝4.0min等度时间＝1.min流速＝1.2mL/min；波长＝220nm条件B-27：SBC18，2.1×30mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝6；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝3min等度时间＝0.7min流速＝1.5mL/min；波长＝220nm条件B-28：柱＝AscentisExpressC18，4.6×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(5％)+10mMNH4COOH/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+10mMNH4COOH/H2O(5％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝4min；终止时间＝5min流速＝4mL/min；波长＝220nm条件B-29：柱＝XbridgeC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝10mMNH4HCO3溶剂B＝CH3CN开始A％＝100；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-30：柱＝SunFireC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝18min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-31：柱＝XBridge，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝18min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-32：柱＝SunFireC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝15min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-33：4.6×150mm，5.0μm溶剂A＝CH3CN(10％)+10mMNH4COOH/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+10mMNH4COOH/H2O(10％)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝20min；终止时间＝27min等度时间＝5min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-34：柱＝KinetexC-18，2.1×50mm，2.6μm溶剂A＝CH3CN(2％)+0.1％NH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+0.1％NH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％-100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-35：柱＝XbridgePhenyl，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝0.05％TFA/H2O(pH2.5，用稀氨水调节)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝18min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-36：柱＝EclipseXDBC18，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝17min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-37：SBC18，4.6×50mm，3.5μm溶剂A＝CH3CN(10％)+20mMNH4OAc/H2O(90％)溶剂B＝CH3CN(90％)+20mMNH4OAc/H2O(10％)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝2.0min；终止时间＝3min流速＝2.5mL/min；波长＝220nm条件B-38：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-39：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min等度时间＝1.7min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-40：柱＝AcquityBEHC18，2.1×50mm，1.7μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O(pH5，用HCOOH调节)开始B％＝5；最终B％＝95梯度时间＝1.1min；终止时间＝2.4min等度时间＝0.6min流速＝0.8mL/min；波长＝220nm条件B-41：柱：AcquityBEHC18，2.1×50mm，1.7μm溶剂A＝0.1％TFA/H2O溶剂B＝0.1％TFA/CH3CN开始B％＝2；最终B％＝98梯度时间＝1min；终止时间＝2.2min等度时间＝0.6min流速＝0.8mL/min；波长＝220nm条件B-42：SBC18，4.6×50mm，3.5μm溶剂A＝MeOH(10％)+0.1％TFA/H2O(90％)溶剂B＝MeOH(90％)+0.1％TFA/H2O(10％)开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝1.8min；终止时间＝3min等度时间＝0.5min流速＝4mL/min；波长＝220nm条件B-43：柱＝XbridgeBEHC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝CH3CN(2％)+0.1％TFA/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+0.1％TFA/H2O(2％)开始B％＝3；最终B％＝100梯度时间＝1.3min；终止时间＝3min等度时间＝0.5min流速＝1.1mL/min；波长＝220nm条件B-44：120，50×3.0mm，2.7μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(90∶10)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(10∶90)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O(pH5，用HCOOH调节)开始B％＝5；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝3min等度时间＝0.7min流速＝1.5mL/min；波长＝220nm条件B-45：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝10mMNH4HCO3溶剂B＝CH3CN开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-46：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝0.1％HCOOH/H2O溶剂B＝0.07％HCOOH/CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝2min；终止时间＝4min等度时间＝1min流速＝1.2mL/min；波长＝220nm条件B-47：柱＝XbridgeBEHC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝CH3CN(2％)+0.1％TFA/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+0.05％TFA/H2O(2％)开始B％＝2；最终B％＝100梯度时间＝2.6min；终止时间＝4.1min等度时间＝0.6min流速＝1.2mL/min；波长＝220nm条件B-48：柱＝Inertsil3VODSC18，20×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝70；最终B％＝90梯度时间＝16min；终止时间＝30min等度时间＝9min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-49：柱＝X-BridgePhenyl，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH5.0)溶剂B＝甲醇缓冲液：10mMNH4OAc/H2O开始B％＝20；最终B％＝70梯度时间-1＝8min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝4min；终止时间＝20min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-50：OJH，250×4.6mm，5μm溶剂A＝正己烷溶剂B＝乙醇等度＝A∶B(50∶50)流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-51：柱＝SunFireC18，20×250mm，5.0μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.6，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝90梯度时间＝15min；终止时间＝35min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-52：OJH，250×4.6mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.3％DEA/MeOH等度＝A∶B(40∶60)流速＝3mL/min；波长＝220nm条件B-53：柱＝Inertsilods，20×250mm，5.0μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝15；最终B％＝95梯度时间＝14min；终止时间＝25min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-54：柱＝AtlantisC18，19×250mm，5.0μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.6，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝80梯度时间＝20min；终止时间＝35min流速＝17mL/min；波长＝220nm条件B-55：柱＝X-selectC18，19×250mm，5.0μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.6，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝90梯度时间＝15min；终止时间＝25min流速＝17mL/min；波长＝220nm条件B-56：柱＝XBridgeBEHC18，2.1×50mm，2.5μm溶剂A＝1％HCOOH/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝5；最终B％＝100梯度时间＝2.5min；终止时间＝4min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-57：C18，19×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝6；最终B％＝60梯度时间＝20min；终止时间＝35min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-58：柱＝SunFireC18，20×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝50；最终B％＝90梯度时间＝10min；终止时间＝20min等度时间＝5min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-59：柱＝YMCC18，150×20mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.6，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝10min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝7.1min；终止时间＝20min等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-60：C18，21.2×250mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝65梯度时间＝5min；终止时间＝25min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-61：柱＝LunaC18，19×250mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝100梯度时间＝8min；终止时间＝20min等度时间＝7min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-62：C18，300×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝60梯度时间＝10min；终止时间＝24min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-63：柱＝X-BridgePhenyl，4.6×150mm，3.5μm溶剂A＝10mMNH4HCO3(pH9.5，用稀NH3调节)溶剂B＝甲醇开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝25min；终止时间＝30min等度时间＝5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-64：C18，250×19mm，10μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝50梯度时间-1＝10min；等度时间＝7min开始B％＝50；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；终止时间＝22min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-65：OJH，19×250mm，5μm溶剂A＝正己烷溶剂B＝EtOH等度＝A∶B(80∶20)流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-66：柱＝YMCtriatC18，150×19mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝60；最终B％＝90梯度时间＝10min；终止时间＝19min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-67：柱＝AtlantisDC18，250×19mm，10μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝75梯度时间-1＝10min；等度时间＝4min开始B％＝75；最终B％＝100梯度时间＝0.2min；终止时间＝23min等度时间＝3.8min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-68：C18，250×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝50；最终B％＝90梯度时间＝10min；终止时间＝19min等度时间＝5min流速＝17mL/min；波长＝220nm条件B-69：柱＝SunFireC18，19×150mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN等度＝A∶B(20∶80)流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-70：柱＝AtlantisC18，19×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN等度＝A∶B(30∶70)流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-71：柱＝X-SelectC18，19×150mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝12min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间＝3min；终止时间＝19min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-72：柱＝X-bridgeC18，19×150mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝8min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间＝7min；终止时间＝19min流速＝17mL/min；波长＝220nm条件B-73：柱＝ODS(19×150mm)，5.0μ溶剂A＝10mM乙酸铵(pH4.6，利用乙酸调节)溶剂B＝CH3CN流速＝16mL/min开始B％＝40；最终B％＝90梯度时间＝10min：终止时间＝20min条件B-74：柱＝SunFireC18，4.6×250mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(90∶10)溶剂B＝CH3CN缓冲液＝0.05％TFA/H2O开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝21min；终止时间＝27min等度时间＝6min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-75：柱＝X-bridge制备型OBDC18，19×150mm，5μm溶剂A＝10mM乙酸铵/水，溶剂B＝甲醇开始B％＝10；16minB％＝100：最终B％＝10梯度时间＝16min；终止时间＝20min流速：15mL/min条件B-76：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝5％CH3CN-95％H2O10mMNH4OAc，溶剂B＝95％CH3CN-5％H2O10mMNH40Ac3min梯度0％B至100％B在220nm下进行UV检测；且柱加热器设定于50℃。流速＝1.1mL/min条件B-77：C18，300×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝10min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝10min；等度时间＝5min流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-78：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.7min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-79：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μ溶剂A＝CH3CN(5％)+10mMNH4OAc/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+10mMNH4OAc/H2O(5％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝3.0min；终止时间＝4min流速＝1.1mL/min；波长＝220nm条件B-80：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-81：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.3min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-82：柱＝AscentisExpressC18，5×2.1mm，2.7μm溶剂A＝0.1％HCOOH/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝1.5min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-83：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，2.7μ溶剂A＝CH3CN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)溶剂B＝CH3CN(95％)+0.1％TFA/H2O(5％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝3.0min；终止时间＝4min流速＝1.1mL/min；波长＝220nm条件B-84：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，1.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝0；最终B％＝100梯度时间＝1.5min；终止时间＝4min等度时间＝2.1min流速＝1mL/min；波长＝254nm条件B-85：SBC18，3.0×50mm，5μm溶剂A＝10mMNH4COOH/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝0；最终B％-100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝2.3min流速＝2mL/min；波长＝254nm条件B-86：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，1.7μm溶剂A＝CH3CN(2％)+10mMNH4COOH/H2O(98％)溶剂B＝CH3CN(98％)+10mMNH4COOH/H2O(2％)开始B％＝50；最终B％＝100梯度时间＝1.7min；终止时间＝4min等度时间＝2.3min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-87：柱＝AscentisExpressC18，2.1×50mm，1.7μm溶剂A＝10mMNH4COOH/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝100梯度时间＝1.0min；终止时间＝4min等度时间＝2.0min流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-88：柱＝X-SelectC18，19×150mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝70梯度时间＝10min；流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-89：柱＝XbridgeC18，150XI9mm，5μm保护柱＝XbridgeC18，10×19mm，5nm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O开始B％＝10；最终B％＝50梯度时间-1＝25min；等度时间＝10min开始B％＝50；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-90：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm保护柱＝XbridgeC18，10×19mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O开始B％＝15；最终B％＝40梯度时间-1＝25min；等度时间＝10min开始B％＝40；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-91：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm保护柱＝XbridgeC18，10×19mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O开始B％＝15；最终B％＝70梯度时间-1＝25min；等度时间＝10min开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-92：ADH，21.2×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.25％二乙胺/MeOH等度＝A∶B(70∶30)流速＝60g/min；波长＝210nm条件B-93：C18，250×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝20；最终B％＝50梯度时间＝10min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-94：C18，300×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝10min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝5min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-95：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm保护柱＝XbridgeC18，10×19mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O开始B％＝15；最终B％＝50梯度时间-1＝25min；等度时间＝10min开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-96：柱＝YMC，50×19mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝8min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-1＝7min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-97：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm保护柱＝XbridgeC18，10×19mm，5μm溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)缓冲液＝10mMNH4OAc/H2O开始B％＝20；最终B％＝80梯度时间-1＝25min；等度时间＝10min开始B％＝80；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；等度时间＝5min流速＝15mL/min；波长＝220nm条件B-98：柱＝SunFireC18，150×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝90梯度时间＝9min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-99：柱＝GeminiC18，300×19mm，7μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝50；最终B％＝95梯度时间＝15min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-100：C18，19×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝40；最终B％＝80梯度时间-1＝12min；开始B％＝80；最终B％＝100梯度时间-2＝3min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-101：柱＝SunFireC18，150×20mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝MeOH开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝10min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝10min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-102：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝14min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝1min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-103：柱＝XbridgeC18，150×19mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝30；最终B％＝70梯度时间-1＝10min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝5min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-104：ADH，4.6×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.3％二乙胺/MeOH等度＝A∶B(70∶30)流速＝3mL/min；波长＝250nm条件B-105：ADH，4.6×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.2％二乙胺/EtOH等度＝A∶B(60∶40)终止时间＝30min流速＝1.0mL/min；波长＝220nm条件B-106：ADH，4.6×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.2％二乙胺/EtOH等度＝A∶B(60∶40)终止时间＝30min流速＝1.0mL/min；波长＝220nm条件B-107：柱＝KinetixC8，4.6×150mm，2.8μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝100梯度时间＝12min；终止时间＝16min等度时间＝3min流速＝1mL/min；波长＝220nm和254nm条件B-108：经填充C18，19×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝40；最终B％＝70梯度时间-1＝12min；开始B％＝70；最终B％＝100梯度时间-2＝3min；流速＝16mL/min；波长＝220nm条件B-109：OJH，21×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.3％二乙胺/EtOH等度＝A∶B(85∶15)终止时间＝30min流速＝60.0g/min；波长＝220nm条件B-110：OJH，4.6×250mm，5μm溶剂A＝CO2溶剂B＝0.2％二乙胺/EtOH等度＝A∶B(80∶20)终止时间＝14min流速＝3.0mL/min；波长＝220nm条件B-111：柱＝YMCTriart，12×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝0；最终B％＝50梯度时间-1＝15min；开始B％＝50；最终B％＝100梯度时间-2＝5min；流速＝1mL/min；波长＝220nm条件B-112：柱＝AtlantisC18，19×250mm，5μm溶剂A＝10mMNH4OAc/H2O(pH4.5，用AcOH调节)溶剂B＝CH3CN开始B％＝10；最终B％＝50梯度时间＝10min；流速＝17mL/min；波长＝220nm用于实施例的表征中的NMR。利用在如下频率下操作的Bruker或傅立叶变换光谱仪(Fouriertransformspectrometer)获得1HNMR谱：1HNMR：400MHz或300MHz(Bruker)13CNMR：100MHz或75MHz(Bruker)。波谱数据以下列格式报告：化学位移(多重性、偶合常数、氢数)。化学位移指定为四甲基硅烷内标物的低磁场，用ppm表示(δ单位，四甲基硅烷＝0ppm)和/或参考溶剂峰，所述溶剂峰在1HNMR谱中出现于2.49ppm(对于CD2HSOCD3而言)、3.30ppm(对于CD2HOD而言)和7.24ppm(对于CHCl3而言)处，且其在13CNMR谱中出现于39.7ppm(CD3SOCD3)、49.0ppm(对于CD3OD而言)和77.0ppm(对于CDCl3而言)处。所有13CNMR谱都经质子去偶合。实施例15-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺根据Hasse等人Aust.J.Chem.，62(7)，683-691(2009)所报导的步骤进行合成：将N-溴琥珀酰亚胺在水中重结晶并将(100g，564mmol)添加到吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(34.0g，148mmol)的四氯化碳(17L)溶液中。在85℃下加热所得悬浮液2h。将反应混合物冷却至0℃并通过过滤去除沉淀的琥珀酰亚胺。在减压下浓缩滤液，通过柱色谱(硅胶，120g，10％EtOAc/己烷)纯化所得油状物，得到橙色液体状3-溴-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(18.0g，39.1％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.53(s，9H)，3.32(s，3H)，6.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.44(d，.7＝3.6Hz，1H)。向3-溴-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(17.6g，57.9mmol)的甲苯(200mL)和水(200mL)溶液中添加K2CO3(64.0g，463mmol)，之后添加苯基硼酸(10.6g，87.0mmol)和溴化四丁基铵(1.68g，5.21mmol)。用氮气将反应混合物脱气10min且然后添加四(三苯基膦)钯(1.34g，1.16mmol)。用氮气将所得浆液脱气30min且然后加热至回流并保持16h。在减压下浓缩反应混合物以去除水和甲苯。然后将水添加至残余物且通过乙酸乙酯萃取该混合物。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，80g，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得黄褐色固体状3-苯基-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(11.5g，65.9％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.60(s，9H)，3.79(s，3H)，6.40(d，J＝3.4Hz，1H)，7.37(m，6H)。将3-苯基-1H-吡咯-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(18.0g，59.7mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中且冷却至0℃。将TFA(23.0mL，0.299mmol)添加至反应混合物并在室温下搅拌该溶液14h。在减压下浓缩反应混合物以去除过量TFA。向所得残余物中添加10％碳酸氢钠溶液(50mL)并用CH2Cl2萃取水性部分。分离出有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，40g，30％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(7.50g，62.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.69(s，3H)，6.29(t，J＝2.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(m，5H)，12.0(s，1H)。单氯胺试剂的合成将氯化铵(3.00g，56.1mmol)溶解于乙醚(110mL)中并将该溶液冷却至-5℃。逐滴添加浓氢氧化铵(28.0M，4.70mL，120mmol)。通过加料漏斗经15min添加为次氯酸钠的商业漂白剂(2M，72.0mL，0.144mol)。搅拌反应混合物15min，分离各层并用盐水洗涤有机层。用粉末状CaCl2在冷冻器中干燥有机层1h并在-40℃储存。单氯胺的大约浓度是0.15M。向3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.50g，12.4mmol)的DMF(25mL)溶液中添加NaH(0.358g，14.9mmol)并在室温下搅拌反应混合物45min。通过注射器添加单氯胺(0.15M，150mL，0.225g，4.40mmol)。搅拌反应2h并通过添加饱和硫代亚硫酸钠水溶液终止反应。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取水性部分。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(中性氧化铝，40g，25％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-氨基-2-苯基环戊-1，3-二烯甲酸甲基酯(2.20g，82.0％)。LCMS条件B-38：保留时间1.79min，[M+1]＝217.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.63(s，3H)，6.07(d，J＝2.8Hz，1H)，6.28(s，2H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33-7.35(m，5H)。向N-(叔丁基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺(10.0g，41.8mmol)(Johnson等人WO2011/28741)中添加浓HCl(100mL，3.29mol)。加热反应混合物至110℃保持14h并在减压下浓缩以去除HCl。将水(10mL)添加至残余物并过滤浆液。用乙醚洗涤所得固体并在真空下干燥。将(5-氨磺酰基)烟酸(5.50g，65.1％)进一步干燥且不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS条件B-12：保留时间0.75min，[M+1]＝202.7。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.72(s，2H)，8.62(dd，J＝2.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，9.16(d，.7＝2.2Hz，1H)，9.25(d，J＝2Hz，1H)，13.9(s，1H)。在搅拌下，向1-氨基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.00g，9.25mmol)的DMF(20mL)溶液中添加DMAP(3.39g，27.7mmol)和HATU(10.6g，27.7mmol)。搅拌反应混合物15分钟且添加5-氨磺酰基烟酸(3.74g，18.5mmol)溶解于DMF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物14h。在减压下浓缩反应混合物以去除DMF并向残余物中添加饱和柠檬酸溶液直至pH值为3。用CH2Cl2萃取溶液且分离出有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(中性氧化铝，40g，13％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到3-苯基-1-(5-氨磺酰基烟酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.20g，32.4％)。LCMS条件B-39：保留时间1.79min，[M-1]＝399.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.54(s，3H)，6.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32-7.44(m，7H)，7.80(brs，2H)，8.68(t，J＝2.0Hz，1H)，9.20(d，J＝2.0Hz，1H)，9.30(d，J＝2.0Hz，1H)。将3-苯基-1-(5-氨磺酰基烟酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.20g，4.30mmol)置入压力管中并添加NH4OH(100mL，3.00mol)溶液。然后加热反应混合物至110℃并保持48h。在减压下浓缩反应混合物以去除水，然后与甲苯一起共沸3次。将粗制固体与乙酸乙酯(5mL)和甲醇(2mL)一起连续研磨。在真空下干燥固体，得到3-(4-氧代-5-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺(0.300g，27.0％)。粗制化合物原样用于下一步骤。LCMS条件B-39：保留时间1.81min，[M-1]＝368.0。将5-(4-羟基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.100g，0.272mmol)溶解于THF(10mL)中并添加BOP试剂(0.181g，0.408mmol)和DIPEA(0.143mL，0.817mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。添加存在于THF(3mL)中的苄基胺(0.0440g，0.408mmol)并在室温下搅拌反应混合物14h。在减压下浓缩反应混合物并添加水(30mL)。用乙酸乙酯萃取所得水溶液。分离出有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(条件B-61，如在通用方法中所述)纯化残余物，获得5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.0250g，20.1％)。LCMS条件B-38：保留时间2.08min，[M+1]＝457.2。HPLC条件B-5：保留时间20.11min，纯度97.00％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.84(d，J＝5.6Hz，2H)，6.76(t，J＝5.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.55(dd，J＝1.6，J＝3.4Hz，2H)，7.68(brs，2H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.94(t，.7＝2.2Hz，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，9.53(d，J＝1.6Hz，1H)。实施例25-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺将5-(4-羟基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.150g，0.408mmol)溶解于THF(10mL)中并添加BOP试剂(0.271g，0.612mmol)和DIPEA(0.214mL，1.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。将存在于THF(3mL)中的吡啶-2-基甲胺(0.0660g，0.612mmol)添加至反应混合物中并在室温下搅拌所得混合物14h。在减压下浓缩反应混合物并将水添加至残余物中。用乙酸乙酯(25×2mL)萃取水层。干燥(用无水硫酸钠)有机层，过滤并在减压下浓缩。通过CombiFlash(硅胶，40g，3％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.0400g，21.4％)。LCMS条件B-38：保留时间1.99min，[M+1]＝458.2。HPLC条件B-32：保留时间7.75min，纯度98.90％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.94(d，J＝4.4Hz，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.2Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.42(t，J＝4.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.60(dd，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，2H)，7.75(s，2H)，7.79(dt，7＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝0.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.94(t，J＝2.0Hz，1H)，9.07(d，J＝2.4Hz，1H)，9.58(d，J＝2.0Hz，1H)。实施例3N-(5-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺将1-氨基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.200g，0.925mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中，然后添加TEA(0.387mL，2.77mmol)，之后添加氯甲酸乙酯(0.0890mL，0.925mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将水(50mL)添加至反应混合物中并用CH2Cl2(25×2mL)萃取水性混合物。分离出有机层并通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-((乙氧基羰基)氨基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.100g，37.5％)。LCMS条件B-39：保留时间2.14min，[M+1]＝289.0。将1-((乙氧基羰基)氨基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.00g，3.47mmol)置入压力管中并添加氢氧化铵(30％，67.5mL，1.73mol)并将其密封。在110℃下搅拌反应混合物30h并转移至圆底烧瓶中并在减压下浓缩。将甲苯添加至其中并共沸以去除痕量水(3次)。然后将所得残余物与乙酸乙酯(50×2mL)一起研磨，得到5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(0.300g，38.1％)。LCMS条件B-39：保留时间1.49min，[M+1]＝228.0。将溶解于甲苯(5mL)中的5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(0.250g，1.10mmol)置入压力管中。向此混合物中添加DIPEA(0.384mL，2.20mmol)，之后添加POCl3(0.308mL，3.30mmol)。将压力管密封并加热至125℃并在该温度下维持24h。将反应物质冷却至室温并将内含物缓慢添加至碳酸氢钠的冰冷溶液中并用CH2Cl2(25×2mL)萃取。通过无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，0.5％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到2，4-二氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.0850g，29.3％)。LCMS条件B-9：保留时间2.11min，[M+1]＝264.0将2，4-二氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.560g，2.12mmol)溶解于THF(15mL)中，然后添加DIPEA(1.85mL，10.6mmol)，之后添加吡啶-2-基甲胺(0.688g，6.36mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物14h。在减压下浓缩反应混合物以去除THF并向此残余物中添加水(10mL)。用CH2Cl2(25×3mL)萃取水溶液且分离出有机层，通过无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，40g，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-氯-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.250g，35.1％)。LCMS条件B-39：保留时间2.10min，[M+1]＝336.0。将2-氯-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(4.00g，11.9mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(5.24g，23.8mmol，商购)溶解于二噁烷(50mL)和水(3mL)中。向反应混合物中添加K2CO3(6.59g，47.6mmol)并用氮气将反应混合物脱气15分钟。添加二氯化双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷配合物(0.973g，1.19mmol)并用氮气将所得反应混合物脱气20分钟，然后在110℃下加热至回流并保持14h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。用CH2Cl2稀释残余物并通过硅藻土过滤。通过无水硫酸钠干燥滤液，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，0.5％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到5.0g不纯的2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，通过制备型HPLC(条件B-61，如在通用方法中所述)将其进一步纯化，得到2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(3.00g，64.0％)。LCMS条件B-12：保留时间1.92min，[M+1]＝394.4。HPLC条件B-32：保留时间5.87min，纯度97.80％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.91(d，J＝4.8Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(t，J＝2.8Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.44-7.60(m，6H)，7.75(dd，J＝2.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.79(dt，J＝2.0Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(ddd，J＝1.2Hz，J＝2.8Hz，J＝5.2Hz，1H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)。将2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(80.0mg，0.201mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中并添加吡啶(0.0500mL，0.610mmol)，之后添加甲烷磺酰氯(26.0mg，0.221mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h，然后用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(25×2mL)萃取水溶液。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(条件B-64，如在通用方法中所述)纯化残余物，获得N-(5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(20.0mg，20.0％)。LCMS条件B-39：保留时间2.02min，[M+1]＝471.80。HPLC条件B-32：保留时间6.96min，纯度99.40％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.11(s，3H)，4.92(d，J＝4.8Hz，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.4Hz，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.61(m，8H)，7.79(dt，J＝2.0Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，8.40(d，J＝4.0Hz，1H)，8.44(t，J＝2.4Hz，1H)，9.15(d，J＝2.0Hz，1H)。实施例4N1-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)丙二酰胺将2，4-二氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.500g，1.89mmol)溶解于THF(10mL)中，然后添加DIPEA(1.65mL，9.47mmol)，之后添加苄基胺(0.406g，3.79mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩反应混合物以去除THF。向此残余物中添加水(10mL)并用CH2Cl2(25×3mL)萃取水溶液。分离出有机层、通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，11％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到N-苄基-2-氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.400g，63.1％)。LCMS条件B-47：保留时间2.70min，[M+1]＝335.0。将N-苄基-2-氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.200g，0.597mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(0.263g，1.20mmol，商购)溶解于二噁烷(10mL)和水(2mL)中。向上述溶液中添加K2CO3(0.248g，1.79mmol)并用氮气将反应混合物脱气15分钟，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.0490g，0.0600mmol)。将所得反应混合物脱气20分钟并在110℃下加热至回流并保持14h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩并用CH2Cl2(10mL)稀释。通过硅藻土床过滤所得固体且通过无水硫酸钠干燥滤液，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(条件B-62，如在通用方法中所述)纯化残余物，得到2-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(20.0mg，8.53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.81(d，J＝6.0Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.54(t，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.26-7.54(m，10H)，7.75(dd，J＝2.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.85(d，，J＝2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，8.58(d，J＝1.6Hz，1H)。LCMS条件B-47：保留时间2.20min，[M+1]＝393.2。HPLC条件B-63：保留时间24.18min，纯度97.00％将2-(5-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.500g，1.27mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中并添加吡啶(0.103mL，1.27mmol)，之后添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.192g，1.27mmol)。在室温下搅拌反应混合物14h。将水(10mL)添加至反应混合物中，之后添加CH2Cl2(10×4mL)。通过硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，3％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到3-((5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(0.400g，62.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，3.54(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.82(d，J＝5.6Hz，2H)，6.66(t，J＝5.6Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.27-7.55(m，10H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.87(dd，J＝2.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，9.09(d，J＝1.6Hz，1H)，10.52(s，1H)。LCMS条件B-49：保留时间1.91min，[M+1]＝507.2。HPLC条件B-32：保留时间10.36min，纯度98.80％将3-((5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，0.395mmol)溶解于乙醇(10mL)中并转移至压力管中，然后冷却至-80℃。用氨气吹扫反应混合物15分钟，然后将压力管密封并加热至85℃且保持24h。将反应混合物冷却并转移至圆底烧瓶中并在减压下浓缩以完全去除乙醇。通过制备型HPLC(条件B-64，如在通用方法中所述)纯化残余物，获得N1-(5-(4-(苄基氨基)-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-基)丙二酰胺(0.100g，53.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.29(s，2H)，4.82(d，J＝5.6Hz，2H)，6.65(t，J＝5.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15-7.56(m，12H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.87(dd，J＝1.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，9.07(d，J＝1.6Hz，1H)，10.47(s，1H)。LCMS条件B-39：保留时间1.97min，[M+1]＝477.8。HPLC条件B-31：保留时间8.85min，纯度99.80％实施例54-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺将1-氨基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.400g，1.85mmol)和2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻唑-4-甲酸(0.733g，2.77mmol)(Johnson等人WO2011/28741)溶解于DMF(10mL)中并冷却至0℃。缓慢添加HATU(1.41g，3.70mmol)，之后添加DIPEA(1.29mL，7.40mmol)。经14h使反应混合物达到环境温度，并用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。分离出有机层并通过无水硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，40g，38％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻唑-5-甲酰氨基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.250g，29.2％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(s，9H)，3.50(s，3H)，6.31(d，J＝3.2Hz，1H)，7.25-7.43(m，6H)，8.39(s，1H)，8.77(s，1H)，11.83(s，1H)。将1-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)噻唑-5-甲酰氨基)-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.250g，0.540mmol)溶解于氢氧化铵水溶液(30M，5.00mL，0.150mol)中并在密封管中加热至100℃并保持16h。将反应混合物冷却并在减压下蒸发。通过制备型HPLC(条件B-53，如在通用方法中所述)纯化粗制残余物，得到N-(叔丁基)-4-(4-羟基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺(0.0650g，28.0％)。LCMS条件B-13：保留时间2.06min，[M-1]＝428.2。将N-(叔丁基)-4-(4-羟基-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺(0.0600g，0.140mmol)溶解于乙腈(5mL)中并冷却至0℃。缓慢添加BOP试剂(0.0620g，0.140mmol)，之后添加DBU(0.0210mL，0.140mmol)。使反应混合物达到环境温度并保持1h，然后冷却至0℃。添加吡啶-2-基甲胺(0.0150g，0.140mmol)。使反应混合物达到环境温度并搅拌14h并用水稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水性混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下蒸发。通过柱色谱法使用combifiash(硅胶，40g，1.2％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到N-(叔丁基)-4-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺(0.0400g，55.0％)。该不纯的化合物原样用于下一步骤。LCMS条件B-13：保留时间2.13min，[M+1]＝520.2。在环境温度下将N-(叔丁基)-4-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺(40.0mg，0.0770mmol)和TFA(3mL)搅拌14h。在减压下蒸发过量TFA且通过制备型HPLC(条件B-33，如在通用方法中所述)纯化残余物，获得4-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)噻唑-2-磺酰胺(9.00mg，26.0％)。LCMS条件B-13：保留时间1.94min，[M+1]＝464.0。HPLC条件B-32：保留时间7.06min，纯度97.62％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.91(d，J＝4.4Hz，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.43-7.61(m，6H)，7.79(dt，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(s，2H)，8.39-8.40(m，1H)，8.63(s，1H)。实施例65-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺根据Fang等人J.Med.Chem.，53，7967-7978(2010)使用2-甲基-1-吡咯啉(0.831g，10.0mmol，商购)、NCS(10.7g，80.0mmol)和NaOMe/MeOH(3M，20mL，60.0mmol)合成可商购的3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.50g，94.0％，黄色固体)。LCMS条件B-41：保留时间1.71min，[M+1]＝160.10。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.25(t，J＝3.0Hz，1H)，6.86(t，J＝3.0Hz，1H)，9.17(brs，1H)。单氯胺试剂的合成将氯化铵(3.00g，60.0mmol)溶解于乙醚(110mL)中并将该溶液冷却至-5℃。逐滴添加浓氢氧化铵(28M，4.70mL，120mmol)。通过加料漏斗经15min添加为次氯酸钠的商业漂白剂(2M，72.0mL，0.144mol)。搅拌反应混合物15min，分离各层并用盐水洗涤有机层。通过粉末化CaCl2在冷冻器中将有机层干燥1h且在-40℃储存。单氯胺的大约浓度是0.15M。在搅拌下，向3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.00g，6.30mmol)的DMF(15mL)溶液中添加NaH(0.45g，18.80mmol，99％，无水)并在环境温度下将内含物搅拌1h。在-10℃下将NH2Cl(42.0mL，0.327g，6.30mmol)添加至反应混合物中并在-10℃下将内含物再搅拌30min。在减压下去除溶剂并用MTBE萃取残余物。使MTBE层经过无水Na2SO4并在减压下浓缩，得到褐色固体。通过CombiFlash(硅胶，40g，20％EtOAc/己烷)纯化粗制残余物，得到黄色固体状1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(0.750g，69.0％)。LCMS条件B-23：保留时间0.68min，[M+1]＝175.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，6.11(d，J＝2.8Hz，1H)，6.28(s，2H)，7.06(d，J＝2.8Hz，1H)。在搅拌下，向1-氨基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.00g，4.62mmol)的DCM(25mL)溶液中添加吡啶(0.450mL，5.55mmol)。在环境温度下将内含物搅拌5min。将氯甲酸甲基酯(0.390mL，5.09mmol)逐滴添加至反应混合物中且持续搅拌1h。用1.5NHCl洗涤反应混合物且分离出有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物(1.10g，84.0％)，然后将其不进一步纯化即用于下一步骤。LCMS条件B-23：保留时间0.73min，[M+1]＝233.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，10.69(brs，1H)。将存在于MeOH(15mL)/水(35mL)中的3-氯-1-((甲氧基羰基)氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(5.00g，21.5mmol)置入压力管中并将反应混合物冷却至-80℃。用NH3气吹扫反应混合物5-10min。将压力管封闭并在120℃下加热12h。在减压下去除溶剂，得到褐色固体，用MeOH进行重结晶，得到白色固体状5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2，4-二醇(2.65g，65.0％)。LCMS条件B-23：保留时间0.56min，[M+1]＝186.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.32(brs，2H)。在搅拌下，向5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2，4(1H，3H)-二酮(0.500g，2.69mmol)的甲苯(15mL)溶液中添加POCl3(1.01mL，10.8mmol)和DIPEA(0.941mL，5.39mmol)。在120℃下将内含物搅拌24h。在减压下浓缩反应混合物，再溶解于CH2Cl2(50mL)中并用10％NaHCO3(2×25mL)洗涤。分离出有机层并通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色固体状2，4，5-三氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.320g，53.0％)。LCMS条件B-23：保留时间1.67，[M+1]＝220.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，8.34(d，J＝3.2Hz，1H)。在搅拌下，向2，4，5-三氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.530g，2.38mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加DIPEA(0.832mL，4.76mmol)和吡啶-2-基甲胺(0.283g，2.62mmol)并在室温下将内含物搅拌10min。用水洗涤反应混合物并分离出有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到褐色固体。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到灰白色固体状2，5-二氯-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.400g，57.0％)。LCMS条件B-12：保留时间2.20，[M+1]＝294.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.87(d，J＝5.7Hz，2H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.32(t，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.83(t，J＝1.6Hz，1H)，8.48(t，J＝5.2Hz，1H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)。使用实施例3中所提及的条件通过Suzuki交叉偶合将2，5-二氯-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.120g，0.408mmol)转化成N-(叔丁基)-5-(5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。以下试剂用于这一转化：(5-(N-(叔丁基)氨磺酰基)吡啶-3-基)硼酸(0.158g，0.612mmol)、K2CO3(0.169g，1.22mmol)和二氯化1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷配合物(90.0mg，0.122mmol)，在95℃下反应5h。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，12g，50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到黄色固体状产物。通过使用30％CH2Cl2/己烷重结晶将产物进一步纯化，得到灰白色固体状N-(叔丁基)-5-(5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(65.0mg，33.8％)。LCMS条件B-23：保留时间2.00min，[M+1]＝572.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(s，9H)，5.02(d，J＝5.2Hz，2H)，6.87(d，J＝2.9Hz，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.78(t，J＝5.6Hz，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.36(t，J＝5.2Hz，1H)，8.57(m，1H)，8.82(s，1H)，9.05(d，J＝2.0Hz，1H)，9.31(d，J＝1.8Hz，1H)。在搅拌下，向N-(叔丁基)-5-(5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(50.0mg，0.106mmol)的二噁烷(10mL)/水(4mL)溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(14.8mg，0.106mmol，商购)、K2CO3(43.9mg，0.318mmol)和X-PHOS(15.2mg，0.0320mmol)。用氮气将内含物吹扫5min。将乙酸钯(II)(2.38mg，0.0106mmol)添加至反应混合物中并将内含物加热至95℃并保持5h。将反应物冷却，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩滤液，得到褐色固体。通过硅胶柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，12g，20％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到淡黄色固体状产物。通过使用CH2Cl2/己烷(3∶7)重结晶将固体进一步纯化，得到淡黄色固体状N-叔丁基-5-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(32.0mg，54.0％)。LCMS条件B-23：保留时间2.32，[M+1]＝532.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(s，9H)，4.93(d，J＝4.0Hz，2H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.28-7.47(m，5H)，7.59-7.60(m，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.77(t，J＝1.80Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39-8.41(m，1H)，8.91(s，1H)，9.05(d，J＝2.6Hz，1H)，9.56(d，J＝2.0Hz，1H)。在搅拌下，向N-(叔丁基)-5-(5-(4-氟苯基)-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(30.0mg，0.0560mmol)的二噁烷(5mL)溶液中添加2mL5NHCl/二噁烷。在50℃下将内含物加热12h。在减压下去除溶剂，得到白色固体。通过制备型HPLC(条件B-61，如在通用方法中所述)纯化该固体，得到灰白色固体状5-(5-(4-氟苯基)-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(19.0mg，44.0％)。LCMS条件B-23：保留时间1.91min，[M+1]＝476.2。HPLC条件B-1：保留时间8.03min，纯度＝98.30％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.93(d，J＝4.8Hz，2H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25-7.52(m，5H)，7.52-7.62(m，4H)7.79(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.92(s，1H)，9.05(s，1H)，9.65(s，1H)。实施例72，5-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺使用实施例6中所述的步骤通过Suzuki交叉偶合将2，5-二氯-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.100g，0.340mmol)(如实施例6中所制备)转化成2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。以下试剂用于这一转化：(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.130g，0.850mmol)、K2CO3(0.206mg，0.149mmol)、X-PHOS(0.0486g，0.102mmol)和乙酸钯(II)(7.60mg，0.0340mmol)，在95℃下反应12h。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，40g，20％甲醇/氯仿)纯化残余物，获得黄色固体，通过使用DCM∶MeOH(9∶1)重结晶将其进一步纯化，得到白色固体状2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.0680mg，43.2％)。LCMS条件B-12：保留时间2.20min，[M+1]＝440.2。HPLC条件B-2：保留时间9.80min，纯度99.20％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.95(s，3H)，3.98(s，3H)，4.89(d，J＝4.8Hz，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.80(t，J＝2.8Hz，1H)，7.85-7.89(m，2H)，8.32-8.52(m，3H)，8.95(s，1H)。实施例85-(5-苯基-4-(1-苯基乙基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺在室温下，使DIPEA(3.31mL，18.9mmol)和1-苯基乙胺(0.918g，7.57mmol)于THF中保持14h将2，4-二氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(1.00g，3.79mmol)(如实施例3中所制备)转化成2-氯-5-苯基-N-(1-苯基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，18％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得2-氯-5-苯基-N-(1-苯基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.750g，56.8％)。LCMS条件B-39：保留时间2.34min，[M+1]＝349.2。使用实施例3中所提及的条件通过Suzuki交叉偶合将2-氯-5-苯基-N-(1-苯基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.700g，2.01mmol)转化成N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。以下试剂用于这一转化：N-(叔丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.37g，4.01mmol)、K2CO3(1.11g，8.03mmol)和二氯化1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷配合物(0.164g，0.201mmol)，在110℃下反应14h。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，3％甲醇/氯仿)纯化残余物，得到N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.500g，47.3％)。LCMS条件B-39：保留时间2.45min，[M+1]＝527.2。通过按照实施例5中所报告的步骤，使用TFA(0.366mL，4.75mmol)在室温下反应24h将N-(叔丁基)-5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.500g，0.949mmol)转化成5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，6％甲醇/氯仿)纯化残余物，得到固体，通过手性制备型HPLC纯化(条件B-65，如在通用方法中所述)将该固体进一步纯化。Ent-1：5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.0450g，10.1％)。手性HPLC条件B-50：保留时间7.19min，纯度100.00％Ent-2：5-(5-苯基-4-((1-苯基乙基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.0650g，14.6％)。手性HPLC条件B-50：保留时间9.79min，纯度99.70％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，5.50-5.60(m，1H)，6.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24-7.61(m，10H)，7.95(brs，2H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，9.05(d，J＝2.4Hz，1H)，9.47(d，J＝1.6Hz，1H)。LCMS条件B-39：保留时间2.98min，[M+1]＝471.2。实施例95-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)烟酰胺使用实施例3中所提及的条件通过Suzuki交叉偶合将2-氯-5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.100g，0.298mmol)(如实施例3中所制备)转化成5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-甲腈。以下试剂用于这一转化：(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(0.0529g，0.357mmol)、K2CO3(0.123g，0.893mmol)和二氯化1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷配合物(0.0218mg，0.0300mmol)，在95℃下反应12h。通过柱色谱法使用CombiFlash(硅胶，24g，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得褐色固体状产物。通过使用DCM∶己烷(2∶8)重结晶将褐色固体进一步纯化，得到褐色固体状5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-甲腈(0.0680g，53.8％)。LCMS条件B-12：保留时间2.10min，[M+1]＝404.2。HPLC条件B-1：保留时间＝8.12min，纯度＝95.30％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(t，J＝1.7Hz，1H)，7.30-7.50(m，7H)，7.79-7.84(m，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.92(s，1H)，9.15(s，1H)，9.52(s，1H)。向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-甲腈(45.0mg，0.112mmol)的叔丁醇(5.00mL，502mmol)溶液中添加叔丁醇钾(125mg，1.12mmol)并将内含物加热至90℃并保持12h。将反应混合物冷却并在减压下去除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(25mL)中并用1.5NHCl(20mL)洗涤。分离出有机层且通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到褐色固体。通过制备型HPLC(条件B-64，如在通用方法中所述)纯化该固体，得到褐色固体状5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)烟酰胺(21.0mg，44.7％)。LCMS条件B-12：保留时间2.07min，[M+1]＝422.2。HPLC条件B-1：保留时间＝6.85min，纯度＝96.30％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.96(d，J＝4.4Hz，2H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25-7.53(m，8H)，7.58-7.72(m，3H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.92(s，1H)，9.12(s，1H)，9.51(s，1H)。实施例105-(5-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)烟酸在搅拌下，在压力管中，向5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡啶-3-甲腈(50.0mg，0.124mmol)的二噁烷(5mL)/MeOH(2mL)溶液中添加溶解于水(2mL)中的KOH(34.8mg，0.620mmol)。在95℃下将内含物加热12h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩，得到白色固体。将固体溶解于CHCl3中并用1.5NHCl(5mL)洗涤并分离出有机层且通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体状5-(5-苯基-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)烟酸(24.0mg，49.0％)。LCMS条件B-23：保留时间1.64，[M+1]＝423.2。HPLC条件B-1：保留时间5.80min，纯度98.80％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.94(d，J＝4.4Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21-7.52(m，8H)，7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.98(s，1H)，9.19(s，1H)，9.52(s，1H)。实施例112-(5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-苄基-5-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺使用实施例3中所提及的条件通过Suzuki交叉偶合将N-苄基-2-氯-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.00g，32.9mmol)(如实施例4中所制备)转化成5-(4-(苄基氨基...