大环LRRK2激酶抑制剂的制作方法

文档序号：11444597阅读：236来源：国知局

发明领域

本发明涉及新的大环化合物和含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作lrrk2(富含亮氨酸的重复激酶2)的抑制剂。此外，本发明提供制备所公开的化合物的方法、以及使用它们例如作为药物或诊断剂的方法，尤其是用于治疗和/或诊断特征为lrrk2激酶活性的疾病、诸如神经障碍包括帕金森病和阿尔茨海默病。

发明背景

帕金森病是中枢神经系统的退行性疾病。这是由于中脑中多巴胺能神经元的死亡。在疾病的早期阶段，最明显的症状是运动相关，如颤抖、运动缓慢和行走困难。后来也出现认知和行为问题，痴呆症通常发生在疾病的晚期阶段。虽然帕金森病通常被认为是散发性的，但是在过去十年中，lrrk2(富含亮氨酸的重复激酶2)基因中的一些突变已经与帕金森病相关(wo2006068492和wo2006045392)。lrrk2也称为dardarin，是具有混合谱系激酶活性的富含亮氨酸的重复激酶家族的成员，特别是在脑中，而且在整个身体的其它组织中。研究人员已经确认晚发性帕金森病家族中有20个lrrk2突变。例如，g2019s突变与常染色体显性帕金森综合征共同分离，占家族性帕金森病病例的约6％和欧洲散发性帕金森病病例的3％。g2019s突变发生在高度保守的激酶结构域中，因此假设g2019s突变可能对激酶活性有影响(wo2006068492)。此外，在第二残基r1441处的氨基酸取代也与帕金森病相关，并且还显示提高lrrk2激酶活性。转基因小鼠模型中突变体lrrk2蛋白r1441g的过度表达(li，y等人，2009，natureneuroscience12：826-828)与帕金森病的症状以及多巴胺释放减少有关，表明lrrk2的抑制剂可能也可正性调节多巴胺释放，并具有治疗特征为多巴胺水平降低的病症的潜在用途，如与药物成瘾相关的戒断症状/复发；tau病变，诸如阿尔茨海默氏病、嗜银颗粒疾病(argyrophilicgraindisease)、皮克病、皮质基底层变性；遗传性额颞叶痴呆；和帕金森病。lrrk2中的另外两个突变与从轻度认知障碍向阿尔茨海默病的转变已经临床相关(wo200714979)。这些数据进一步提供了证据，表明lrrk2激酶活性抑制剂可用于治疗痴呆和相关神经退行性疾病。

因此，lrrk2激酶的药理学抑制是对神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病的基于机理的疗法的有吸引力的策略。因此，本发明的目的是提供作为lrrk2激酶抑制剂的包含所述化合物的化合物和组合物。

直到今天，已经提出了几种(非大环)吡唑并嘧啶用于治疗神经元疾病，特别是阿尔茨海默病和/或帕金森病(参见，例如ep1908764，us6194410，ep1354884，ep0729758和us6194410)。然而，所述参考文献中公开的化合物均未显示具有lrrk2抑制活性。

此外，目前开发的lrrk2激酶抑制剂，特别是用于治疗神经元疾病的抑制剂不包含大环吡唑并嘧啶部分(参见例如wo2009127652，wo2011038572)。

然而，仍然需要设计和开发用于治疗神经元疾病的lrrk2激酶抑制剂。我们现已发现大环吡唑并嘧啶及本发明的药学可接受的组合物可用于治疗与lrrk2激酶活性相关的一些神经元疾病。

发明概述

我们已经令人惊讶地发现本文描述的大环化合物发挥特定的lrrk2激酶抑制剂作用。

在第一个目的中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药(pro-，pre-drug)、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r1选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr9r10、-(c＝o)-r4、-(c＝s)-r4、-so2-r4、-cn、-nr9-so2-r4、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar1和-het1；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or35、-nr11r12、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代；

r5连接于z1或z5，且选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr6r7、-(c＝o)-r8、-(c＝s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar5和-het5；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or36、-nr23r24、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代；

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r31、r32、r33、r34、r35和r36各自独立地选自-h、-卤素、＝o、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar6和-het6；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-het6、-ar6和-nr37r38的取代基取代；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr33r34的取代基取代；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代；

ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自o、n和s的杂原子；所述ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基和-nr19r20的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

het1、het2、het4、het5、het6和het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子，其中所述het1、het2、het4、het5、het6和het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自是c和n。

特别地，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r5连接到z1或z5，且选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr6r7、-(c＝o)-r8、-(c＝s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar5和-het5；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or36、-nr23r24、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代；

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自o、n和s的杂原子；所述ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基和-nr19r20的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r5连接到z1或z5，且选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr6r7、-(c＝o)-r8、-(c＝s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar5和-het5；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or36、-nr23r24、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代；

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-o-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；其中，所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr33r34的取代基取代；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；其中，-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代；

het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1至3个选自o、n和s的杂原子；所述ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr19r20的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r19、r20、r21、r22、r31、r32、r33和r34各自独立地选自-h、-卤素、＝o、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar6和-het6；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-het6、-ar6和-nr37r38的取代基取代；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式ia或式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中所述z1、z2、z3、z4和z5各自为c，且其中上文定义的进一步的定义和条件适用。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中所述het8是饱和的3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；且其中上文定义的进一步的定义和条件适用。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其中所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-(c＝o)-c1-6烷基和-(c＝o)-c3-6环烷基的取代基取代；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其中所述het8任选地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基和-c1-6烷基-c3-6环烷基的取代基取代；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中，a1是n，和a2是c。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中，

r1选自-h和-卤素；

r5连接至z1，且选自-h和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的含n杂环，其中所述het8任选地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；和

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

更特别地，本发明提供了选自以下列表的化合物：

化合物n27,实施例n27

化合物n43,实施例n43

化合物n44,实施例n44

化合物n45,实施例n45

化合物n59,实施例n59

化合物n60,实施例n60

化合物n62,实施例n62

化合物n63,实施例n63。

更特别地，本发明提供了选自以下列表的化合物：

化合物n60,实施例n60和

化合物n45,实施例n45。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中r5在z1位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式i或ia中提供的编号。

在一个再另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是s-对映异构体。

在一个再另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是r-对映异构体。

本发明的另外的一个目标是提供包含本发明的化合物的(药物)组合物。特别地，本发明的化合物和组合物适合用作人用药物或兽用药物。本发明的化合物和组合物适于抑制激酶、尤其是lrrk2激酶活性，且可以用于治疗和/或预防神经障碍例如阿尔茨海默病或帕金森病。

在最终的目标中，本发明提供了预防和/或治疗神经障碍例如阿尔茨海默病或帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。

或者，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

特别地，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-和-nr3-；

x2选自-o-c2-3烷基-、-s-c2-3烷基-、-nr2-c2-3烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-o-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-和-nr2-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代；

het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

更特别地，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-和-nr3-；

x2选自-o-c2-3烷基-、-s-c2-3烷基-、-nr2-c2-3烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

在一个另外的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中所述z1、z2、z3、z4和z5各自为c，且其中上文定义的进一步的定义和条件适用。

其中，

r1为-卤素；

r5连接至z1，且选自-h和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的含n杂环，其中所述het8任选地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；和

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

更特别地，本发明提供了选自以下列表的化合物：

在一个另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中r5在z1位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式i或ia中提供的编号。

在一个再另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是s-对映异构体。

在一个再另外的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是r-对映异构体。

发明详述

现在将进一步描述本发明。在以下的段落中，更详细地定义了本发明的不同的方面。除非明确指出矛盾，所定义的每个方面可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表明为优选或有利的特征也可与被表明为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。

除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。

如上文已经提及的，在第一方面中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自是c和n。

除非另外指定，所有上述基团可以从两个方向理解。例如，当x1是-nr3-c1-6烷基-时，-c1-6烷基-可连接于het8，且-nr3-连接于z1-z5芳基或杂芳基部分。或者，-c1-6烷基-可连接于z1-z5芳基或杂芳基部分，且-nr3-连接于het8。例如当x1是-nr3-c1-6烷基-时，被称为基团的“左半部分”的是-nr3-，“右半部分”是-c1-6烷基-。

优选地，x1例如是x1的可能值的左半部分(即具体而言，-o-c1-6烷基中的-o，-s-c1-6烷基中的-s，-nr3-c1-6烷基中的-nr3等)连接于所述z1-z5芳基或杂芳基部分。或者，x1例如是x1的可能值的右半部分(即具体而言，-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基和-nr3-c1-6烷基中的(c1-6烷基)-等)连接于所述z1-z5芳基或杂芳基部分。

优选地，x2例如是x2的可能值的左半部分(即具体而言，-o-c1-6烷基中的-o，-s-c1-6烷基中的-s，-nr2-c1-6烷基中的-nr2等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。或者，x2例如是x2的可能值的右半部分(即具体而言，-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基和-nr2-c1-6烷基中的(c1-6烷基)-等)连接于所述吡唑并嘧啶部分。

除非另外说明，相同的原则适用于本发明所有基团。

当描述本发明的化合物时，除非文中另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：

术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的烃基。一般来说，本发明的烷基包含1至6个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可如本文所指出的被取代。当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，c1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。c1-c6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链、支链或环烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“任选地被取代的烷基”是指在任何可用的连接点被一个或多个取代基(例如1至3个取代基、例如1、2或3个取代基或1至2个取代基)任选地取代的烷基。此类取代基的非限制性实例包括-卤素、-oh、伯酰胺和仲酰胺、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、杂芳基、芳基等。

术语“环烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指环状烷基，即，是具有环状结构的单价的、饱和的或不饱和的烃基。环烷基包括所有的饱和的或部分饱和的(含1或2个双键)、具有环状结构的烃基。环烷基在环中可包含3个或更多个碳原子，且通常根据本发明包含3至6个原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

若所定义的烷基为二价的，即具有连接其他两个基团的两个单键，它们将被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基及六亚甲基。

通常，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基相应物相同数量的碳原子。如存在亚烷基或亚环烷基二基，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构。为了说明这一点，使用本发明的星号命名法，c3亚烷基基团可能是例如*-ch2ch2ch2-*、*-ch(-ch2ch3)-*或*-ch2ch(-ch3)-*。同样地，c3亚环烷基可能是

如本文使用的术语"杂环"自身或作为另一个基团的一部分是指非芳族的、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至6元的单环环系统)，其在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选地被取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基的杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4个取代基)，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。

示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚氨基、3h-吲哚基、异二氢氮杂茚基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、2h-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4h-喹嗪基、4ah-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2h-吡喃基、4h-吡喃基、3,4-二氢-2h-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧杂环己烷基(1,3,5-trioxanyl)、6h-1,2,5-噻二嗪基、2h-1,5,2-二噻嗪基、2h-氧杂环辛三烯基(2h-oxocinyl)、1h-吡咯里嗪基(1h-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、n-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吡咯并哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、3,4-二氢-2h-苯并[6][1,4]噁嗪基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基，1,4-氧氮杂环庚烷基(1,4-oxazepanyl)和四氢呋喃基。

如本文使用的术语“芳基"是指具有单环(即苯基)的多元不饱和的、芳族的烃基。芳基还旨在包含本文列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包含苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1、2-、3-或4-芴基、4-或5-二氢化茚基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。

芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点具有任选地一个或多个取代基(例如1至5个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。

如果芳基中的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。

如本文使用的术语“杂芳基”自身或作为另一基团的一部分，是指但不限于5至6个碳原子的芳族环，其中一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子所替代。此类杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。

“任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上文所定义的那些取代的烷基。

作为基团或基团的一部分的术语卤素(halo或halogen)一般是氟、氯、溴或碘以及其任何适合的同位素。

每当在本发明中使用术语“被取代的”时，它意在表明，在使用“被取代的”的表述中指出的原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，条件是指定的原子的正常化合价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物:其足够稳定以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂和/或诊断剂。

在基团可任选地被取代时，这类基团可能被取代一次或多次，且优选地一次、两次或三次。取代基可以选自上文所定义的那些取代的烷基。

如本文使用的术语诸如“每个任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”或“任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。

更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、e/z-异构体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳入发明的范围内。

此外，本发明包括同位素标记的化合物和盐，其与式(i)化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入式(i)化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素、诸如³h、¹¹c、¹³n、¹⁴c、¹⁵o和¹⁸f。此类同位素标记的式(i)化合物可用于药物和/或底物组织分布测定中。例如¹¹c和¹⁸f同位素可特别用于pet(正电子发射断层成象术)中。pet可用于脑部成像同位素标记的式(i)化合物一般可以通过进行如下文公开的操作来制备：通过用同位素标记的试剂取代容易获得的非同位素标记的试剂。

每当在本发明中使用术语“本发明的化合物”或类似术语时，意在包括通式i的化合物和它们的任意子集。这个术语也指表1所示的化合物、它们的衍生物、n-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的n-氧化物形式旨在包含这样的化合物:其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的n-氧化物。

如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一”(“a”、“an”)和“该”(“the”)包括复数指示物。作为例子，“化合物”是指一种或超过一种化合物。

本领域技术人员较好地理解上文描述的术语和在说明书中使用的其它术语。

优选，定义式i的化合物使得：

a1和a2选自c和n；其中当a1是c时，则a2是n；且其中当a2是c时，则a1是n；

更优选，a1是n，且a2是c。或者，a2是n，且a1是c；

优选，r1选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr9r10、-(c＝o)-r4、-(c＝s)-r4、-so2-r4、-cn、-nr9-so2-r4、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar1和-het1；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or35、-nr11r12、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代。

更优选，r1选自-h、-卤素和-c1-6烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素或-c1-6烷基取代。更优选r1为-卤素，甚至更优选r1为-f。

优选，r5连接于z1或z5，且选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr6r7、-(c＝o)-r8、-(c＝s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar5和-het5；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or36、-nr23r24、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代。

更优选，r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素或-c1-6烷基取代。更优选r5选自-h、-f和甲基。甚至更优选r5为-h。

优选r5连接于z1。

优选，r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代。

更优选，r2选自-h和-c1-6烷基；更优选，r2选自-h和甲基。优选，r2为-h。或者，r2为甲基。

优选，r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代。

更优选，r3选自-h和-c1-6烷基；更优选，r3选自-h和甲基。优选，r3为-h。或者，r3为甲基。

优选，r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4。

更优选，r4选自-卤素、-oh或-c1-6烷基；和r8选自-卤素、-oh或-c1-6烷基。

优选，r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r31、r32、r33、r34、r35和r36各自独立地选自-h、-卤素、＝o、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar6和-het6；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-het6、-ar6和-nr37r38的取代基取代。

更优选，r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r31、r32、r33、r34、r35和r36各自独立地选自-h和-c1-6烷基。

优选，r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2。

更优选，r27和r28各自独立地选自-h和-c1-6烷基，更优选，r27和r28都为-h。

优选，r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7。

更优选，r37和r38各自独立地选自-h和-c1-6烷基。

优选，x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr33r34的取代基取代。

更优选，x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素、-oh和-c1-6烷基-取代。

优选，x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；其中所述-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代。

更优选，x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基、-nr2-、-o-；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素、-oh和-c1-6烷基取代。

优选，ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地是5-至10-元的芳族环，其任选地包含1-3个选自o、n和s的杂原子；所述ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基和-nr19r20的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。

更优选，ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地选自任意的5-至6-元的包含1或2个n原子的芳族环。

优选，het1、het2、het4、het5、het6和het7各自独立地是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子，其中所述het1、het2、het4、het5、het6和het7各自任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代。

更优选，het1、het2、het4、het5、het6和het7各自独立地选自3-至6-元的具有1至3个n原子的杂环。

优选，het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；其中，所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、＝o、-(c＝o)-c1-6烷基、-c1-6烷基-o-c1-6烷基和-nr21r22的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

更优选，het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；其中，所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、＝o的取代基取代；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素取代；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

更优选，het8选自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯并哌嗪基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，2-氮杂双环[3.1.0]己基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，八氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吗啉基，3,4-二氢-2h-苯并[6][1,4]噁嗪基，2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基，1,4-氧氮杂环庚烷基，高哌嗪基。甚至更优选，het8选自吡咯烷基，哌嗪基和哌啶基。非常优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

更优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

甚至更优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

甚至更优选，het8为

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

在上文和下文的所有例示的基团het8中，箭头表示连接点。

例如，意指氮原子直接连接在x2基团，且它旁边的碳原子直接连接在x1基团。

优选，z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

更优选，z1、z2、z3、z4和z5各自是c。

在一个特别的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中以下的一个或多个适用：

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，则het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

特别地，如本文使用的x1和x2表示二基，其与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大环吡唑并嘧啶中以两个方向中的任何一个存在，但是优选以下文所述的方向存在:

对于式i:

x1选自*-c1-6烷基-、*-o-c1-6烷基-、*-s-c1-6烷基-、*-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、*-nr3-c1-6烷基-、*-nr3-、*-o-；*其中所述二基优选通过*连接于芳基或杂芳基部分；

x2选自*-c1-6烷基-、*-o-c1-6烷基-、*-s-c1-6烷基-、*-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、*-nr2-c1-6烷基-、*-nr2-、*-o-；*其中所述二基优选通过*连接于吡唑并嘧啶部分；

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r5连接于z1或z5，且选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr6r7、-(c＝o)-r8、-(c＝s)-r8、-so2-r8、-cn、-nr6-so2-r8、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar5和-het5；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or36、-nr23r24、-o-c1-6烷基和-s-c1-6烷基的取代基取代；

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自是c和n。

在一个特别的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-o-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

在一个另外的特定的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

优选，定义式ia的化合物使得：

a1和a2选自c和n；其中当a1是c时，则a2是n；且其中当a2是c时，则a1是n；

更优选，a1是n，且a2是c。或者，a2是n，且a1是c；

更优选，r1选自-h、-卤素和-c1-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素或-c1-6烷基取代。更优选r1是-卤素，甚至更优选r1是-f。

更优选，r5选自-h、-卤素和-c1-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素或-c1-6烷基取代。更优选r5选自-h、-f和甲基。甚至更优选r5是-h。

优选r5连接于z1。

优选，r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代。

更优选，r2选自-h和-c1-6烷基；更优选，r2选自-h和甲基。优选，r2为-h。或者，r2为甲基。

优选，r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代。

更优选，r3选自-h和-c1-6烷基；更优选r3选自-h和甲基。优选r3是-h。或者，r3是甲基。

优选，r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4。

更优选，r4选自-卤素、-oh或-c1-6烷基；和r8选自-卤素、-oh或-c1-6烷基。

更优选，r6、r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r31、r32、r33、r34、r35和r36各自独立地选自-h和-c1-6烷基。

优选，r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2。

更优选，r27和r28各自独立地选自-h和-c1-6烷基，更优选，r27和r28都为-h。

优选，r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7。

更优选，r37和r38各自独立地选自-h和-c1-6烷基。

更优选，x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素、-oh和-c1-6烷基-取代。

更优选，x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基、-nr2-、-o-；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个-卤素、-oh和-c1-6烷基取代。

更优选，ar1、ar4、ar5、ar6和ar7各自独立地选自任意的5-至6-元的包含1或2个n原子的芳族环。

更优选，het1、het2、het4、het5、het6和het7各自独立地选自3-至6-元的具有1至3个n原子的杂环。

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

更优选，het8选自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯并哌嗪基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，2-氮杂双环[3.1.0]己基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，八氢1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吗啉基，3,4-二氢-2h-苯并[6][1,4]噁嗪基，2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基，1,4-氧氮杂环庚烷基，高哌嗪基。甚至更优选，het8选自吡咯烷基，哌嗪基和哌啶基；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

非常优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

更优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

甚至更优选，het8选自

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

甚至更优选，het8为

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2。

优选，z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

更优选，z1、z2、z3、z4和z5各自是c。

其中以下的一个或多个适用：

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

在另外的一个特定的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；其中，-c1-6烷基-的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-苯基和-nr31r32的取代基取代；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，如权利要求1-6中任一项所定义，其中

z1、z2、z3、z4和z5各自是c，且其中上文定义的进一步的定义和条件适用。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，如权利要求1-7中任一项所定义，其中所述het8是饱和的3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；且其中上文定义的进一步的定义和条件适用。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中

a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

更优选，a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其中所述het8任选地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基和-c1-6烷基-c3-6环烷基的取代基取代；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

甚至更优选，a1是n，和a2是c。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中，

r1选自-h和-卤素；

r5连接至z1，且选自-h和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

在再另外的一个实施方案中，本发明提供了选自以下列表的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物：

在一个优选的实施方案中，本发明提供了选自下面所列的化合物：

化合物n27,实施例n27

化合物n43,实施例n43

化合物n44,实施例n44

化合物n45,实施例n45

化合物n59,实施例n59

化合物n60,实施例n60

化合物n62,实施例n62

和

化合物n63,实施例n63

优选，本发明提供了以下化合物：

化合物n60,实施例n60

和

化合物n45,实施例n45。

特别地，在本发明的化合物中，r5在z1位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式i或ia中提供的编号。

此外，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是s-对映异构体。

此外，本发明提供了本发明的化合物，其中所述化合物是r-对映异构体。

本发明的化合物可以根据在下文的实施例中提供的反应方案来制备，但本领域技术人员将理解，这些仅仅是对于本发明说明性的，并且本发明的化合物可以通过通常由有机化学领域中的技术人员使用的几种标准合成方法中的任何一种来制备。

在优选的实施方案中，本发明的化合物用于人用药物或兽用药物，特别是用作激酶抑制剂、尤其是用于抑制lrrk2激酶活性。

本发明进一步提供了上文定义的化合物或包含所述化合物的组合物作为人用药物或兽用药物的用途，尤其是用于神经障碍例如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病的预防和/或治疗。

在优选的实施方案中，本发明提供了上文定义的化合物或包含所述化合物的组合物在神经障碍例如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病的预防和/或治疗中的用途。

本发明进一步提供了上文定义的化合物或包含所述化合物的组合物，其用于神经障碍例如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病的预防和/或治疗。

下面以编号陈述的方式详细描述本发明的进一步的实施方案：

1.式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自是c和n。

2.如陈述1所定义的化合物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

3.如陈述1所定义的化合物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-o-c3-6环烷基、-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是二价3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n；且

a1和a2各自独立地选自c和n。

4.式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中，当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接到x2，

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

5.如陈述4所定义的化合物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r4和r8各自独立地选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-nr17r18、-c3-6环烷基、-o-c3-6环烷基、-ar4和-het4；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

x1选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr3-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-和-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-s-c1-6烷基-、-c1-6烷基-nr2-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-和-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

6.如陈述4所定义的化合物，其中

r2选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or27和-nr13r14的取代基取代；

r3选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基和-c3-6环烷基；其中所述-c1-6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-or28和-nr15r16的取代基取代；

r27和r28各自独立地选自-h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和-het2；

r37和r38各自独立地选自-h、-卤素、-oh、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-s-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-ar7和-het7；

het8是3-至10-元的杂环，其具有1至3个选自o、n和s的杂原子；

其中所述杂原子的至少一个连接至x1或x2；

其中当r1是-h时，het8的至少一个杂原子连接至x2；且

z1、z2、z3、z4和z5各自独立地选自c和n。

7.如陈述1至6中任一项所定义的式ia或式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，其中所述z1、z2、z3、z4和z5各自为c，且其中陈述1至6中任一项定义的进一步的定义和条件适用。

8.如陈述1至3中任一项所定义的化合物，其中

a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-c1-6烷基-、-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其中所述het8任选地和独立地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基、-c1-6烷基-c3-6环烷基、-(c＝o)-c1-6烷基和-(c＝o)-c3-6环烷基的取代基取代；和

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

9.如陈述8所定义的化合物，其中

a1和a2各自独立地选自c和n；

r1选自-h和-卤素；

r5选自-h、-卤素和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

het8是3-至10-元的杂环，其中所述het8任选地被1至3个选自-卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基、-c3-6环烷基和-c1-6烷基-c3-6环烷基的取代基取代；和

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

10.如陈述8或9所定义的化合物，其中，a1是n，和a2是c。

11.式ia的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物，

其中，

r1选自-h和-卤素；

r5连接至z1，且选自-h和-c1-6烷基；

r2选自-h和-c1-6烷基；

r3选自-h和-c1-6烷基；

x1选自-o-c1-6烷基-、-nr3-c1-6烷基-、-nr3-、-o-；

x2选自-o-c1-6烷基-、-nr2-c1-6烷基-、-nr2-、-o-；

z1、z2、z3、z4和z5各自为c。

12.化合物，选自以下：

13.如陈述11所定义的化合物，其选自以下：

化合物n46,实施例n46

化合物n47,实施例n47

化合物n48,实施例n48

化合物n50,实施例n50

化合物n49,实施例n49

化合物n27,实施例n27

化合物n43,实施例n43

化合物n44,实施例n44

化合物n45,实施例n45

化合物n59,实施例n59

化合物n62,实施例n62和

化合物n63,实施例n63

化合物n60,实施例n60。

14.如陈述13所定义的化合物，其选自：

化合物n27,实施例n27

化合物n43,实施例n43,

化合物n44,实施例n44

化合物n45,实施例n45

化合物n59,实施例n59

化合物n60,实施例n60

化合物n62,实施例n62,和

化合物n63,实施例n63。

15.如陈述12所定义的化合物，其选自：

化合物n60,实施例n60和

化合物n45,实施例n45。

16.如陈述1至11中任一项所定义的化合物，其中r5在z1位连接于芳基或杂芳基部分，所述位置根据式i或ia中提供的编号。

17.如陈述1至12中任一项所定义的化合物，其中所述化合物是s-对映异构体。

18.如陈述1至12中任一项所定义的化合物，其中所述化合物是r-对映异构体。

19.药物组合物，其包含如陈述1至18中任一项所述的化合物。

20.如陈述1至18中任一项所述的化合物或如陈述19所述的组合物，用作药物。

21.如陈述1至18中任一项所述的化合物或如陈述19所述的组合物，用于诊断、预防和/或治疗lrrk2激酶相关的疾病。

22.如陈述1至18中任一项所述的化合物或如陈述19所述的组合物，用于诊断、预防和/或治疗lrrk2激酶相关的疾病，其中lrrk2激酶相关的疾病是神经障碍例如阿尔茨海默病或帕金森病。

23.如陈述1至18中任一项所述的化合物或如陈述19所述的组合物适于抑制激酶活性、尤其是lrrk2激酶活性的用途。

24.如陈述1至18中任一项所述的化合物或如陈述19所述的组合物用于诊断、预防和/或治疗lrrk2激酶相关的疾病的用途。

25.预防和/或治疗lrrk2激酶相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如陈述1至19中任一项所述的化合物或如陈述12所述的组合物。

治疗方法

式(i)和(ia)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、n-氧化物形式或溶剂化物是lrrk2激酶活性抑制剂，且因此被认为在治疗神经障碍包括帕金森病，阿尔茨海默氏病，痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知障碍，嗜银颗粒疾病，皮克病，皮质基底变性，进行性核上性麻痹，与染色体17相关的遗传性额颞痴呆和帕金森综合征(ftdp-17)，与药物成瘾相关的戒断症状/复发，l-多巴诱导的运动障碍，以及肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(aml)中有潜在用途。

在本发明的上下文中，帕金森病的治疗是指特发性帕金森病和家族性帕金森病的治疗。在一个实施方案中，家族性帕金森病包括表达具有g2019s突变或r1441g突变的lrrk2激酶的患者。帕金森病的治疗可能是症状性的或可能是疾病的改变。在一个实施方案中，帕金森病的治疗是指对症治疗。本发明的化合物还可用于治疗通过与疾病进展相关的更微妙特征之一而被鉴定为易于进展为严重帕金森综合征的患者，所述特征例如家族史、嗅觉缺陷、便秘、认知缺陷、步态或从分子、生物化学、免疫学或成像技术获得的疾病进展的生物学指标。在这种情况下，治疗可能是症状或疾病改变。

在本发明的上下文中，阿尔茨海默病的治疗是指特发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病的治疗。阿尔茨海默病的治疗可以是症状性的或可能是疾病的改变。在一个实施方案中，阿尔茨海默病的治疗是指对症治疗。

类似地，痴呆症(包括路易体痴呆和血管性痴呆)，年龄相关记忆功能障碍，轻度认知障碍、嗜银颗粒疾病，皮克病，皮质基底变性，进行性核上性麻痹，与染色体17相关的遗传性额颞痴呆和帕金森综合征(ftdp-7)以及肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(aml)的治疗可能是症状性或疾病改变。在一个实施方案中，痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知障碍，嗜银颗粒疾病，皮克病，皮质基底变性，进行性核上性麻痹，与染色体17相关的遗传性额颞痴呆和帕金森综合征(ftdp-17)，肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性骨髓性白血病(al)的治疗是指对症治疗。

在本发明的上下文中，与药物成瘾相关的戒断症状/复发和l-多巴诱导的运动障碍的治疗是指对症治疗。

因此，本发明还提供了用于预防和/或治疗神经障碍诸如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物或组合物。本发明的方法可以用于各种设置，包括例如选择患者的最佳治疗过程、预测在用特定治疗方案治疗个体患者时成功的可能性、评估疾病进展、监测治疗效果、确定个体患者的预后和评估个体受益于特定治疗的倾向。

在本发明中，特别优选的是，在下文所述对lrrk2的抑制测定中能以小于10μm、优选地小于1μm、最优选小于100nm的ic50值抑制激酶活性的式i的化合物或其任何子集。

所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。

本文中使用的术语"lrrk2激酶介导的病症"或"疾病"是指己知在其中lrrk2激酶能发挥作用的任何疾病或其它有害的病症。术语"lrrk2激酶介导的病症"或"疾病"也表示通过lrrk2激酶抑制剂治疗缓解的疾病或病症。相应地，本发明的另一实施方案涉及治疗或减轻一种或多种lrrk2激酶发挥作用的疾病的严重性。

在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离酸或碱，和/或以药学可接受的的酸加成盐和/或碱加成盐的形式(例如通过无毒性的有机或无机酸或碱获得)、以水合物、溶剂化物和/或络合物的形式、和/或以前药形式使用，诸如酯类。除另有注明外，否则本文中使用的术语"溶剂化物"包括任何用本发明化合物与适合的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的组合。技术人员将清楚知道这类盐、水合物、溶剂化物等及其制备；例如盐、水合物、溶剂化物等的参考在us-a-6372778、us-a-6369086、us-a-6369087和us-a-6372733中记载。

根据本发明的化合物的药学可接受的的盐，即以水可溶性、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括从例如无机或有机酸或碱形成的常规无毒性盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐诸如二环己胺盐、n-甲基-d-葡糖胺、和与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。此外，碱性含氮基团可用诸如下述试剂季铵化：低级烷基卤化物、诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。其它药学可接受的的盐包括硫酸盐乙醇化物和硫酸盐。

通常，对于制药用途而言，本发明的化合物可以被配制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学可接受的的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅料、以及任选地一种或多种其它的药学活性化合物。

通过非限制性实例，此类制剂可以是适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉输注)、吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等的形式。该类适合的施用形式(基于施用方式，可能是固体、半固体或液体形式)以及其制备方法和用于其制备的载体，稀释剂及赋形剂，都将为技术人员熟知；可再次参见例如us-a-6372778、us-a-6369086、us-a-6369087和us-a-6372733，以及诸如最新版本remington’spharmaceuticalsciences的标准手册。

这类制剂的某些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、用作推注和/或连续施用的无菌注射溶液剂和无菌包装的粉末剂(通常使用前需重新构建)，所述剂型可以用本身适用于这些剂型的以下载体、赋形剂及稀释剂进行配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。制剂可以任选地含有其它药学活性物质(可能会或不会与本发明的化合物产生协同作用)及在药物制剂中常用的其它物质，诸如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等。还可以配制组合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持续或延迟释放，例如使用脂质体或基于天然的凝胶或合成聚合物的亲水性聚合基质。为了增强本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，采用α-、β-和γ-环糊精及其衍生物是有益的。一种与环糊精及其衍生物组合来配制化合物的令人感兴趣的方法已经在ep-a-721331中记载。特别地，本发明包括的药物组合物包含有效量的本发明化合物及药学可接受的的环糊精。

此外，诸如醇类的共溶剂可改善化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，加入本发明化合物的盐可以更适合，这是因为它们的水溶性更高。

对于局部施用，喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或其它适用于局部、经皮和/或皮内施用形式的化合物可能是有益的。

更具体而言，组合物可以制成包含治疗有效量的由本发明的化合物的固体分散体和一种或多种药学可接受的的水溶性的聚合物组成的颗粒的药物制剂。

术语"固体分散体"的定义为包含至少有两个成分的固态(相对液态或气态)系统，其中一个成分能或多或少均匀地分散到其它一种或多种成分中。当所述成分分散性使得系统在化学和物理性质上统一或各处均质或由热力学上定义的单相组成，这类固体分散体将被称为"固体溶液"。固体溶液是一种优选的物理系统，这是因为其中成分对所施用的生物体通常是生物可利用的。

以纳米粒子的形式配制化合物可能会进一步带来方便，所述纳米粒子具有吸附在其表面的、足以将有效平均粒径维持在小于1000nm的量的表面改性剂。合适的表面改性剂可以优选选自已知的有机及无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子及阴离子表面活性剂。

另一配制本发明化合物的令人感兴趣的方法包括药物组合物，其中将化合物掺入亲水性聚合物中，然后将这种混合物作为涂覆膜涂在许多小珠上，从而得到可方便制备且适用于制备口服用的药物剂型的具有良好生物利用度的组合物。用于在小珠中作为核心的材料可以是多样的，只要所述材料是药学可接受的的并具有适当的尺寸及硬度。这种材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质、糖类及其衍生物。

该制剂可用本身已知的方式制备，这通常涉及混合至少一种本发明的化合物及一种或多种药学可接受的载体，如果需要的话，当必要时在无菌条件下，与其它药物活性化合物组合。再次参考us-a-6,372,778、us-a-6,369,086、us-a-6,369,087和us-a-6,372,733以及标准手册，诸如remington’spharmaceuticalsciences的最新版。

本发明的药物制剂优选制成单位剂型或适当地被包装，例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其它合适的单剂量或多剂量的支持物或容器(贴有适当标签)；任选地具有一个或更多包含产品信息和/或使用说明的小册子。一般来说，该单位剂量将包含至少一种1和1000mg之间、且通常5和500mg之间的本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。

所述化合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、眼、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，主要取决于所用的具体制剂及需治疗或预防的病症，且通常优选口服和静脉内施用。至少一种本发明化合物通常以“有效量”施用，也就是说在适当施用后足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式化合物或其任何子集的任意量。通常取决于要预防或治疗的病症及施用途径，该有效量通常会是每日每千克患者体重0.01至1000mg之间，更经常是0.1至500mg之间，例如1至250mg之间，例如每日每千克患者体重约5、10、20、50、100、150、200或250mg，能够以每日单剂量，将每日剂量分成一次或多次，或基本上持续给药，例如使用点滴注射。治疗医生可能会根据诸如患者的年龄、性别、一般状况及待治疗疾病/症状的性质及严重性的因素来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。再次参考us-a-6372778,us-a-6369086、us-a-6369087和us-a-6372733，和上文提及的其它现有技术，以及诸如最新版本remington’spharmaceuticalsciences的标准手册。

按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替的治疗方案，而术语"施用"将会相应地被作出诠释。

对于口服形式，本发明的组合物可以与合适的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并使用习惯的方式转换成合适的施用形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂、或油性溶液剂。合适惰性载体的实例是阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，既可以配制为干燥的颗粒，也可以配制为润湿的颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。水溶液或醇溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也为适用于其它施用形式的另外的助剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

当通过鼻腔气雾剂或吸入施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，并采用本领域已知的氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂。用于以气雾剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂为例如本发明化合物的溶液剂、悬浮剂或乳剂，或其在药学可接受的溶剂(例如乙醇或水)中的生理耐受盐，或此类溶剂的混合物。如需要，所述制剂另外还可以包含其它药物助剂，例如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进剂。

对于皮下施用，如需要，可以用常规物质(诸如增溶剂、乳化剂或其它助剂)将本发明的化合物配制成溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可被冻干，而所获取的冻干粉剂用于例如生产注射或输注制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液、诸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液、或者以上提到的各种溶剂的其他混合物。注射溶液剂或混悬剂可根据本领域已知的技术配制，使用合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液，或者适合的分散剂或湿润剂及助悬剂，诸如无菌、无刺激性、不挥发性油，包括人工合成的单甘酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸。

当以栓剂形式直肠施用时，这些制剂可能通过混合本发明化合物及合适的非刺激性赋形剂来制备，所述非刺激性赋形剂为例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在一般温度下呈固体状态，但在直肠腔中会液化和/或溶解，以释放出药物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物经口服或胃肠外施用。

现在将通过下面的合成实施例和生物的实施例来解释本发明，但是其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例

a.化合物合成和理化性质

本发明的化合物可以根据有机化学领域技术人员常用的若干标准合成方法中任何一种来制备。所述化合物通常从商购得到的原料或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始物质来制备。

对于通过反相高效液相色谱法(hplc)进行纯化的一些化合物，使用方法如下(用hplc法a的化合物程序中所示)中所描述。必要时，这些方法都可以通过本领域技术人员稍微调整，以获得用于分离的更优化的结果。

hplc方法a

将粗产物通过反相hplc纯化，使用经gilsonunipoint软件操作的吉尔森(gilson)半制备型hplc系统。

在室温下经phenomenexluna柱(100mm长x21.2mmi.d.；5μm颗粒)以20.0毫升/分钟的恒定流速进行纯化。从32％(25mmnh4hco3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mmnh4hco3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)在20分钟内进行梯度洗脱。uv检测器设定在226nm，其对应于对于化合物观察到的最大吸光度的波长。

通用方案:

如上文表明，本发明通常提供了用于诊断、预防和/或治疗lrrk2-激酶相关疾病的式i的化合物:

关于适用于制备所述化合物的通用反应方案，这些化合物可以分别由式ia或ib表示，下文可以见用于其的通用反应方案。

通用方案:

通常式(i)化合物可以如以下方案1所示来制备，其中通过与式(iii)化合物反应将式(ii)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(iv)的化合物，其然后与式(v)的(杂-)芳基反应生成式(vi)的化合物。式(vi)化合物可以环化形成式(i)的化合物。

方案1

在以上方案中:

lg1和lg2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；

x3和x4与它们所连接的官能部分一起代表未被保护或被保护的官能团，其在反应(脱保护)后一起产生如式i所定义的x1；

e表示可用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直接的键的合适的官能团。

在式(ii)化合物与式(iii)化合物的上述反应中，离去基团lg1和lg2有利地是卤素基团，例如氯或溴基团。反应可以通过例如通过在有机溶剂如乙腈中用合适的碱例如三乙胺在升高的温度例如在回流下用式(iii)的化合物处理式(ii)的化合物来进行取代来实现。

通过本领域技术人员显而易见的标准方法，可以通过各种选择性反应步骤获得式(iii)化合物。

化合物(iv)与式(v)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)和磷酸钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如在回流下通过(杂-)芳基化合物的硼酸e或硼酸酯e衍生物的偶联有利地进行。

式(vi)的化合物的环化可以例如在光延反应条件下(使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)、在混合溶剂诸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的温度诸如90℃进行。

所得到的式(i)化合物可以任选地被处理以引入取代基如烷基。

通常，式(i)化合物可以如下方案2所示制备，其中通式(ii)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪通过与式(ⅶ)化合物转化成式(ⅷ)化合物，然后将其转化为式(iv)化合物，并与式(ⅴ)的(杂-)芳基反应形成式(ⅵ)化合物)。式(vi)化合物可以环化形成式(i)的化合物。

方案2

在以上方案中:

lg1和lg2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；

x5被转化为官能团x3；

x3和x4与它们连接的官能部分一起表示未保护的或受保护的官能团，其在反应(脱保护后)时产生如式i中所定义的x1；

e表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基基团和骨架之间形成直接的键。

在以上式(ii)化合物与式(vii)化合物的反应中，离去基团lg1和lg2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在升高的温度例如在回流下、在带有适合的碱例如三乙胺的有机溶剂诸如乙腈中用式(vii)化合物处理式(ii)化合物。

式(vii)化合物可以通过本领域技术人员明显的标准方法、通过各种选择的反应步骤得到。

式(vii)的化合物可以通过与合适的保护或未保护的连接基团被转化为式(iv)的化合物。

式(vi)的化合物的环化可以例如在光延反应条件下、例如使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦、在溶剂混合物诸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的温度诸如90℃进行进行。

得到的式(i)的化合物可以任选地被处理以引入取代基诸如烷基。

实施例n1

按照通用方案1来制备实施例n1。

中间体1的制备

将甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(1.20g，5.01mmol)、[(2s)-吡咯烷-2-基]甲醇(0.99g，10.02mmol)、碳酸钠(1.593g，15.03mmol)和碘化钾(1.081g，6.51mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(32ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，加入二氯甲烷，并将混合物经过滤。在减压下除去溶剂，将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。

产量：513mg中间体1(42％)

lcms方法2：mh⁺＝245,rt＝1.165min

中间体2的制备

将中间体1(513mg，2.10mmol)溶于1,4-二噁烷(6.3ml)中的4n氯化氢。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，加入甲苯两次，减压除去两次。得到产物，为hcl盐，并在下一步骤中不经进一步纯化即可使用。

lcms方法1：mh⁺＝145,rt＝0.128min

中间体3的制备

向中间体2(300mg，2.10mmol)和三乙胺(1.162ml，8.36mmol)在乙腈(6.27ml)中的混合物中加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(485mg，2.09mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液作为洗脱剂(从2％在甲醇中的7n氨溶液至10％梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法2：mh⁺＝340,rt＝1.548min

中间体4的制备

将中间体3(1.71mmol)、3-羟基苯基硼酸(350mg，2.56mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(33mg，0.07mmol)和磷酸三钾(1.08g，3当量)溶解在1,4-二噁烷和水(3:1,10.3ml)的混合物中，通过将氮气鼓泡通过混合物将混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌5小时。加入更多的3-羟基苯基硼酸(175mg，1.28mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(16mg，0.035mmol)和磷酸三钾(540mg，1.5当量)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液作为洗脱剂(从2％的7n在甲醇中的氨溶液至10％梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：239mg中间体4(40％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝1.718min

实施例n1的制备

将中间体4(239mg，0.68mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(400mg，2.04mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在90℃下在2.5小时内同时滴加到脱气的三苯基膦(535mg，2.04mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液作为洗脱剂(在甲醇中的7n氨溶液从2％至10％梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。

产量：56mg实施例n1(12％)

lcms方法2：mh⁺＝336,rt＝2.132min

将实施例n1(40mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(4:1,0.5ml)的混合物中，加入4n氯化氢的1,4-二噁烷(10μl)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，用二异丙醚研磨，减压干燥。得到产物，为hcl盐。

产量：6mg实施例n1(15％)

lcms方法2：mh⁺＝336,rt＝2.127min

实施例n2

按照通用方案1来制备实施例n2。

中间体5的制备

向中间体3(1.70g，5.0mmol)和三乙胺(1.21g，12.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中分批加入叔丁基-氯代二甲基硅烷(0.90g，6.0mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。加入水，用二氯甲烷萃取水层。在减压下除去溶剂，将产物不经进一步纯化用于下一步骤。

产量：2.24g中间体5(99％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝2.625min

中间体6的制备

向中间体5(2.24g，4.93mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(31mg，0.25mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中加入叔丁氧羰基酐(1.18g，5.42mmol)。将溶液在回流下搅拌2小时。减压除去溶剂。加入水，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.7g中间体6(62％)

lcms方法2：mh⁺＝554,rt＝3.094min

中间体7的制备

经过将氮气鼓泡通过混合物使1,4-二噁烷和水(3:1,8.1ml)的混合物脱气。加入中间体6(1.50g，2.70mmol)、(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(500mg，3.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(533mg，0.46mmol)、2-二环己基膦加入-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(872mg，1.83mmol)和磷酸三钾(1.7g，3当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌过夜。加入更多(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(1.2当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.02当量)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(0.08当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷，却并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至60％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.30g中间体7(82％)

中间体8的制备

将2-硝基苯磺酰氯(0.59g，2.66mmol)加入到中间体7(1.30g，2.22mmol)、吡啶(236μl，2.66mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(13mg，0.11mmol)的二氯甲烷(6.66ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，将有机层用1n盐酸水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.033g中间体8(60％)

lcms方法1：mh⁺＝770,rt＝1.176min

中间体9的制备

将中间体8(800mg，1.04mmol)溶于乙酸/水/四氢呋喃(3:1:1，3.12ml)中，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入甲苯3次，减压浓缩3次。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：580mg中间体9(85％)

lcms方法1：mh⁺＝656,rt＝0.830min

中间体10的制备

将中间体9(580mg，0.88mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(180mg，0.88mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在90℃下经3小时同时滴加到三苯基膦(231mg，0.88mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的脱气溶液中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：470mg中间体10(84％)

lcms方法1：mh⁺＝638,rt＝0.957min

中间体11的制备

向中间体10(400mg，0.63mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液中加入碳酸铯(411mg，1.26mmol)和苯硫酚(thiophenol)(80μl，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。加入更多的碳酸铯(0.5当量)和苯硫酚(0.1当量)，并将反应物在室温下搅拌。加入1n氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法1：mh⁺＝453,rt＝0.771min

实施例n2的制备

将中间体11(358mg，0.79mmol)溶于4n氯化氢的1,4-二噁烷(3.16ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。加入二乙醚，将化合物过滤并减压干燥。得到化合物，为盐酸盐。

产量：100mg实施例n2(36％)

lcms方法2：mh⁺＝353,rt＝1.952min

实施例n3

实施例n3可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n2所述的程序来制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n4

实施例n4可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n2所述的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n5

实施例n5可以按照通用方案2制备。

中间体12的制备

将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，4.30mmol)、2-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.01g，4.73mmol)和三乙胺(0.878ml，5.16mmol)在乙腈(12.9ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.654g中间体12(94％)

lcms方法1：mh⁺＝410,rt＝1.000min

中间体13的制备

将中间体12(1.654g，4.03mmol)溶于4n氯化氢的甲醇(12.09ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。加入甲苯两次，减压除去两次。得到化合物，为盐酸盐，并在下一步骤中不经进一步纯化即可使用。

lcms方法1:mh⁺＝347,rt＝0.287min

中间体14的制备

将2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷(880μl，4.03mmol)和碳酸铯(3.939g，12.09mmol)加入到中间体13(4.03mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(12.09ml)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。加入水，用乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇(9:1)混合物萃取水层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.227g中间体14(65％)

lcms方法1：mh⁺＝469,rt＝0.779min

中间体15的制备

向中间体14(1.227g，2.62mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(16mg，0.13mmol)在四氢呋喃(7.86ml)中的混合物中加入叔丁氧基羰基酸酐(0.90ml，3.93mmol)。将溶液在回流下搅拌16小时。加入叔丁氧基羰基酸酐(0.90ml，3.93mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(16mg，0.13mmol)和三乙胺(0.502ml)，混合物在70℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯，用水萃取有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至7％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.387g中间体15(93％)

lcms方法1：mh⁺＝569,rt＝1.095min

中间体16的制备

经过氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1,7.32ml)的混合物脱气。加入中间体15(1.387克，2.44毫摩尔)、(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(690毫克，2.93毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(58毫克，0.05毫摩尔)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(48毫克，0.10毫摩尔)和磷酸三钾(1.553克，3当量)，并将该混合物在85℃在氮气下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：0.99g中间体16(68％)

lcms方法1：mh⁺＝599,rt＝1.053min

中间体17的制备

将2-硝基苯磺酰氯(0.44g，2.00mmol)加入到中间体17(0.99g，1.67mmol)、吡啶(148μl，1.67mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.08mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入更多的2-硝基苯磺酰氯(0.088g，0.4mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷，用1n盐酸水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至7％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：0.975g中间体17(74％)

lcms方法1：mh⁺＝784,rt＝1.168min

中间体18的制备

将四丁基氟化铵(1.89g，1.89mmol)加入到中间体17(925mg，1.18mmol)的四氢呋喃(3.54ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。加入乙腈，过滤固体，并减压干燥。

产量：680mg中间体18(86％)

lcms方法1：mh⁺＝670,rt＝0.804min

中间体19的制备

将中间体18(580mg，0.87mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)和无水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(520mg，2.61mmol)的甲苯溶液(20毫升/毫摩尔)在90℃下经2小时同时滴加至三苯基膦(685毫克，2.61毫摩尔)的甲苯(75毫升/毫摩尔)溶液中。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至3％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：547mg中间体19(96％)

lcms方法1：mh⁺＝652,rt＝0.929min

中间体20的制备

向中间体19(546mg，0.84mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(2.52ml)溶液中加入碳酸铯(547mg，1.68mmol)和苯硫酚(100μl，1.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，用1n氢氧化钠水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：206mg中间体20(53％)

lcms方法1：mh⁺＝467,rt＝2.367min

实施例n5的制备

将中间体20(206mg，0.44mmol)溶于4n氯化氢的甲醇(1.32ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜，在45℃下搅拌6小时。加入二乙醚，将该化合物过滤并在60℃下减压干燥16小时。得到产物，为hcl盐。

lcms方法2：mh⁺＝367,rt＝1.880min

实施例n6

实施例n6可以按照通用方案1和根据对于实施例n2的制备所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n7

实施例n7可以按照通用方案1制备。

中间体21的制备

将叔丁基-氯代二甲基硅烷(4.47g，29.66mmol)加入到哌啶-4-醇(2.00g，19.77mmol)和咪唑(2.692g，39.54mmol)在二氯甲烷(59.31ml)中的的混合物中。将反应物搅拌在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法1：mh⁺＝216,rt＝0.516min

中间体22的制备

将中间体21(19.77mmol)、2-溴乙醇(2.81ml，39.54mmol)和碳酸钾(21.86g，158.16mmol)在乙腈(59.31ml)中的混合物回流20小时。加入水，用乙酸乙酯以及二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取水层。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.06g中间体22(60％)

lcms方法1：mh⁺＝260,rt＝0.601min

中间体23的制备

在0℃下将氢化钠(60％，在矿物油中，155mg，6.45mmol)加入到3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.50g，6.45mmol)和中间体22(2.01g，7.74mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(19.35ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。

加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯以及二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取水层。减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至7％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.688g中间体23(57％)

lcms方法1：mh⁺＝456,rt＝0.880min

中间体24的制备

经过氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1,21.0ml)的混合物脱气。加入中间体23(1.588g，3.49mmol)、(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(0.99g，4.19mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(67mg，0.14mmol)和三磷酸钾(2.222g，3当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.40g中间体24(83％)

lcms方法1：mh⁺＝486,rt＝0.853min

中间体25的制备

向中间体24(1.40g，2.88mmol)、吡啶(256μl，2.88mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(17mg，0.14mmol)的溶液中分批加入2-硝基苯磺酰氯(0.77g，3.46mmol)的二氯甲烷(8.64ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷，用1n盐酸水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.486g中间体25(77％)

lcms方法1：mh⁺＝671,rt＝0.936min

中间体26的制备

将四丁基氟化铵(4.44g，4.44mmol)加入到中间体25(1.486g，2.22mmol)的四氢呋喃(6.66ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入更多的四丁基氟化铵(1当量)，将混合物在室温下搅拌24小时和在60℃下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：800mg中间体26(65％)

lcms方法1：mh⁺＝557,rt＝0.559min

中间体27的制备

将中间体26(650mg，1.17mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(1.16g，5.85mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液在90℃下同时经3小时滴加至三苯基膦(1.534g，5.85mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至7％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：239mg中间体27(38％)

lcms方法1：mh⁺＝539,rt＝0.662min

实施例n7的制备

向中间体27(200mg，0.37mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1.11ml)溶液中加入碳酸铯(241mg，0.74mmol)和苯硫酚(40μl，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：65mg实施例n7(50％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝1.873min

实施例n8

实施例n8可以按照通用方案1制备。

中间体28的制备

向中间体3(2.99g，8.79mmol)和三乙胺(3.05ml，21.97mmol)在二氯甲烷(26.37ml)中的混合物中加入叔丁基-氯二甲基硅烷(1.59g，10.55mmol)。将反应在室温下搅拌5个小时。加入更多的三乙胺(0.30ml，2.197mmol)和叔丁基氯代二甲基硅烷(0.159g，1.055mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释。用水和盐水洗涤有机层，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液(从0％至10％梯度洗脱)作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.14g中间体28(79％)

lcms方法1：mh⁺＝456,rt＝0.676min

中间体29的制备

向中间体28(3.14g，6.91mmol)、三甲胺(1.248ml，8.98mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(43mg，0.35mmol)在四氢呋喃(20.73ml)中的混合物中加入叔丁氧基羰基酸酐(1.81g，8.29mmol)。将溶液在80℃下搅拌2.5小时。加入更多的叔丁氧基羰基酸酐(362mg，1.658mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(9mg，0.07mmol)和三乙胺(0.250ml，1.796mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。加入二氯甲烷，用水和盐水萃取有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.47g中间体29(91％)

lcms方法1：mh⁺＝556,rt＝0.855min

中间体30的制备

将中间体29(1.40g，2.52mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯酚(720mg，3.02mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(119mg，0.25mmol)和磷酸三钾(1.60g，3当量)溶于1,4-二噁烷和水(3:1,7.56ml)的混合物，并将混合物经鼓泡氮气通过混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.10mmol)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。加入更多的4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(216mg，0.906mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(36mg，0.075mmol)磷酸三钾(480mg，0.9当量)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)，将混合物在氮气在80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取两次水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.23g中间体30(83％)

lcms方法1：mh⁺＝586,rt＝0.983min

中间体31的制备

将四丁基氟化铵(1m四氢呋喃溶液，0.66g，2.52mmol)加入到中间体31(1.23g，2.10mmol)的四氢呋喃(6.30ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的四丁基氟化铵(1m四氢呋喃溶液，66mg，0.252mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，加入二氯甲烷。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：710mg中间体31(72％)

lcms方法1：mh⁺＝472,rt＝0.640min

中间体32的制备

将中间体31(680mg，1.44mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(860mg，4.32mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将这两种溶液在90℃下经45分钟同时滴加到脱气的三苯基膦(1.133g，4.32mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：346mg中间体32(53％)

lcms方法1：mh⁺＝454,rt＝2.660min

实施例n8的制备

将中间体31(346mg，0.76mmol)以及在1,4-二噁烷(2.28ml)中的4n氯化氢的混合物在室温下搅拌4小时，在50℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。加入二乙醚和甲醇(1ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将固体过滤，用乙醚和少量甲醇洗涤，并在60℃下真空干燥。得到产物，为hcl盐。

产量：225mg实施例n8(84％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝2.098min

实施例n9

实施例n9可以按照通用方案2制备。

中间体33的制备

将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.00g，8.60mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.99g，9.89mmol)在无水四氢呋喃(25.80ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入氢化钠(矿物油中60％，310mg，12.90mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入更多的氢化钠(60％，在矿物油中，30％)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至30％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：826mg中间体33(24％)

lcms方法1：mh⁺＝398,rt＝1.125min

中间体34的制备

将中间体33(826mg，2.08mmol)溶于甲醇(6.24ml)中的4n氯化氢。将混合物在室温下搅拌4小时。加入甲苯两次，减压除去两次。得到化合物，为盐酸盐，在下一步中不经进一步纯化即可使用。

产量：678mg中间体34(98％)

lcms方法2：mh⁺＝298,rt＝0.306min

中间体35的制备

将三乙酰氧基硼氢化钠(1.339g，6.32mmol)分批加入到中间体34(1.054g，3.16mmol)、2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙醛(90％，830mg，4,74mmol)和三乙胺(1.318ml，9.48mmol)在1,2-二氯乙烷(9ml)和甲醇(4ml)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取水层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至3％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.233g中间体35(86％)

lcms方法1：mh⁺＝456,rt＝0.725min

中间体36的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1，12.0ml)的混合物脱气。加入中间体35(818mg，1.80mmol)、(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(0.42g，2.70mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(33mg，0.07mmol)和磷酸三钾(1.146g，3当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：731mg中间体36(84％)

lcms方法1：mh⁺＝486,rt＝0.877min

中间体37的制备

将2-硝基苯磺酰氯(0.40g，1.81mmol)分批加入到中间体36(731mg，1.51mmol)、吡啶(134μl，1.51mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.08mmol)的二氯甲烷(4.53ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷，用1n盐酸水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：746mg中间体37(74％)

lcms方法1：mh⁺＝671,rt＝1.039min

中间体38的制备

将四丁基氟化铵(1.33g，1.33mmol)加入到中间体37(746mg，1.11mmol)的四氢呋喃(3.33ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：362mg中间体38(59％)

lcms方法1：mh⁺＝557,rt＝0.648min

中间体39的制备

将中间体38(287mg，0.52mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(0.52g，2.60mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液在90℃下经2小时同时滴加到三苯基膦(682mg，2.60mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：141mg中间体39(50％)

lcms方法1：mh⁺＝539,rt＝2.337min

实施例n9的制备

向中间体39(141mg，0.26mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.78ml)溶液中加入碳酸铯(169mg，0.52mmol)和苯硫酚(30μl，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将产物在60℃下真空干燥16小时。

产量：18mg实施例n9(20％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝1.977min

实施例n10

实施例n10可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n2说明的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n11

实施例n11可以按照通用方案1并且从实施例n8开始制备。

将实施例n8(133mg，0.38mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中，100mg，4.18mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(1.14ml)中的混合物在氮气氛下搅拌1小时。加入碘甲烷(27μl，0.44mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取水层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：105mg实施例n11(75％)

lcms方法2：mh⁺＝368,rt＝2.107min

将实施例n11(105mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。加入4n氯化氢的1,4-二噁烷(0.87ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入二乙醚和甲醇(1ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将固体过滤，用乙醚和少量甲醇洗涤。该化合物在60℃下真空干燥。得到产物，为hcl盐。

产量：87mg实施例n11(82％)

lcms方法2:mh⁺＝368,rt＝2.114min

实施例n12

实施例n12可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n8说明的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n13

实施例n13可以按照通用方案2制备。

中间体40的制备

在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油中，170mg，7.10mmol)加到丙烷-1,3-二醇(2.337ml，32.25mmol)的无水四氢呋喃(19.35ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，一次性加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.50g，6.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入干燥的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。

将反应混合物倒入50％氯化铵水溶液中。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯(5ml)中，将浆液在60℃加热10分钟，然后冷却至室温。将固体过滤，用乙酸乙酯洗涤并减压干燥。

产量：1.25g中间体40(71％)

lcms方法1：mh⁺＝273,rt＝0.539min

中间体41的制备

将中间体40(4.04g，14.85mmol)和三乙胺(3.097ml，22.28mmol)溶于无水二氯甲烷(45ml)中。将反应混合物在氮气氛下冷却至0℃，滴加甲磺酰甲磺酸盐/酯(2.85g，16.34mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的浆液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该化合物不经进一步纯化使用，用于下一步骤。

lcms方法2：mh⁺＝351,rt＝0.701min

中间体42的制备

将中间体41(7.40mmol)、(s)-(+)-2-吡咯烷甲醇(750mg，7.40mmol)、碳酸钠(2.353g，22.2mmol)和碘化钾(1.597g，9.62mmol)悬浮于n,n-二甲基甲酰胺(6ml/mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。加入更多的(s)-(+)-2-吡咯烷甲醇(10％)、碳酸钠(10％)和碘化钾(10％)，将反应混合物在60℃下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用7n氨溶液和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％氨溶液梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.53g中间体42(58％)

lcms方法2：mh⁺＝356,rt＝1.601min

中间体43的制备

将叔丁基-氯代二甲基硅烷(0.78g，5.17mmol)加入中间体42(1.53g，4.31mmol)和三乙胺(1.09g，10.77mmol)在二氯甲烷(12.93ml)中的混合物中。将反应物在室温4小时。加入更多的叔丁基-氯代二甲基硅烷(20％)和三乙胺(20％)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.81g中间体43(89％)

lcms方法1：mh⁺＝470,rt＝0.707min

中间体44的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1，11.25ml)的混合物脱气。加入中间体43(1.76g，3.75mmol)、(5-氨基-2-氟-苯基)硼酸(0.70g，4.50mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(174mg，0.15mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(181mg，0.38mmol)和磷酸三钾(2.38g，3当量)，将混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。加入更多的(5-氨基-2-氟苯基)硼酸(30％)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(30％)、磷酸三钾(30％)和四(三苯基膦)钯(0)(30％)，将反应混合物在氮气下在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.36g中间体44(73％)

lcms方法1：mh⁺＝500,rt＝0.889min

中间体45的制备

将2-硝基苯磺酰氯(0.66g，2.99mmol)加入到中间体44(1.36g，2.72mmol)和吡啶(286μl，3.54mmol)的二氯甲烷(8.16ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，用1n盐酸水溶液洗涤有机层。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.65g中间体45(89％)

lcms方法1：mh⁺＝685,rt＝1.020min

中间体46的制备

将四丁基氟化铵(0.76g，2.89mmol)加入到中间体45(1.65g，2.41mmol)的四氢呋喃(7.23ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入更多的氟化四丁基铵(30％)，将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：955mg中间体46(69％)

lcms方法1:mh⁺＝571,rt＝0.646min

中间体47的制备

将中间体46(915mg，1.60mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(950mg，4.80mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在90℃下经3小时同时滴加到脱气的三苯基膦(1.259g，4.80mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)，并使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)收集产物级分。减压除去溶剂。

lcms方法1：mh⁺＝553,rt＝0.712min

实施例n13的制备

向中间体42(1.60mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4.80ml)溶液中加入碳酸铯(1.043g，3.20mmol)和苯硫酚(200μl，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1n氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：358mg实施例n13(61％)

lcms方法2：mh⁺＝368,rt＝2.064min

将实施例n13(358mg，0.97mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(4:1，6.25ml)的混合物中。加入4n氯化氢的1,4-二噁烷(50μl)溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入二乙醚，室温搅拌30分钟。将固体过滤，并将化合物在60℃下真空干燥16小时。得到产物，为hcl盐。

产量：314mg实施例n13(88％)

lcms方法2：mh⁺＝368,rt＝1.987min

实施例n14

实施例n14可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n8所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n15

实施例n15可以按照通用方案1制备。

3-溴-n-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-哌啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺可以根据描述的用于获得中间体5的方法来制备。

中间体48的制备

将中间体3-溴-n-[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-哌啶基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(1.5g，3.30mmol)和氢化钠(60％，在矿物油中，790mg，33mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(9.9ml)中的混合物在氮气氛下搅拌1小时。加入碘甲烷(237μl，3.80mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取水层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用7n氨的甲醇溶液和二氯甲烷作为洗脱剂(从0％至5％的甲醇中的氨梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.00g中间体48(65％)

lcms方法2：mh⁺＝469,rt＝0.706min

中间体49的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1，6.39ml)的混合物脱气。加入中间体48(1.00g，2.13mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.61g，2.56mmol)、四三苯基膦)钯(0)(104mg，0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(100mg，0.21mmol)和磷酸三钾(1.36g，3当量)，并将混合物在氮气下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：786mg中间体49(74％)

lcms方法1：mh⁺＝500,rt＝0.866min

中间体50的制备

将四丁基氟化铵(0.49g，1.88mmol)加入到中间体49(786mg，1.57mmol)的四氢呋喃(4.71ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的氟化四丁基铵(10％)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：450mg中间体50(74％)

lcms方法1：mh⁺＝386,rt＝0.445min

中间体51的制备

将吡啶(230μl，2.85mmol)加入到中间体50(365mg，0.95mmol)的干燥二氯甲烷(10ml/mmol)溶液中。将混合物冷却至0℃，加入亚硫酰氯(210μl，2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并回流2.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该化合物进一步纯化用于下一步骤。

lcms方法1：mh⁺＝404,rt＝0.549min

实施例n15的制备

将中间体51(0.95mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(32ml)中，在90℃下经2小时滴加碳酸铯(1.55g，4.75mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(63ml)中的悬浮物。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物冷却并加入水。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。通过反相柱色谱(hplc方法a)进一步纯化产物。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：96mg实例n15(27％)

lcms方法1：mh⁺＝368,rt＝2.073min

实施例n16

实施例n16可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n2所示的程序制备。

中间体52的制备

将中间体10(0.92mmol)与在1,4-二噁烷(2.76ml)中的4n氯化氢的混合物在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯和盐水。分离两层，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：243mg中间体52(49％)

lcms方法1：mh⁺＝538,rt＝1.174min

中间体53的制备

将中间体52(223mg，0.41mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中。加入氢化钠(矿物油中60％，30mg，0.82mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷(29μl，0.47mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水。分离两层，将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(梯度洗脱为0％至10％甲醇)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：106mg中间体53(47％)

lcms方法1：mh⁺＝552,rt＝1.204min

实施例n16的制备

将中间体53(106mg，0.19mmol)和碳酸铯(124g，0.38mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的混合物搅拌2分钟。加入苯硫酚(20μl，0.23mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水。分离两层，将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：29mg实施例n16(42％)

lcms方法2：mh⁺＝367,rt＝2.047min

实施例n17

实施例n17可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n8说明的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n18

在实施例n17的制备中，在光延反应(mitsunobureaction)期间获得实施例n18作为副产物。得到产物，为hcl盐。

实施例n19

实施例n19可以按照通用方案1制备，并从实施例n17开始，根据实施例n11的制备中描述的最后两个步骤的步骤。得到产物，为hcl盐。

实施例n20

实施例n20可以按照通用方案1制备。

中间体54的制备

将(3s)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.25mmol)、甲磺酸2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙酯(3.74g，13.88mmol)、碳酸钠(2.941g，27.75mmol)和碘化钾(1.997g，12.03mmol)在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将二氯甲烷加入到残余物中，并将混合物通过的路径过滤。减压除去滤液的溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.8g中间体54(78％)

lcms方法1：mh⁺＝390,rt＝1.314min

中间体55的制备

将中间体54(3.50g，8.99mmol)和肼(64％，860mg，13.48mmol)在乙醇(45ml)中的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却，过滤悬浮液以除去白色固体。在减压下除去滤液的溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用1m氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

中间体56的制备

向中间体55(2.34g，9.03mmol)和三乙胺(5.076ml，36.12mmol)在乙腈(27.09ml)中的混合物中加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.10g，9.03mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.077g中间体56(51％)

lcms方法1：mh⁺＝456,rt＝1.005min

中间体57的制备

将中间体56(2.077g，4.56mmol)、叔丁基氯二甲基硅烷(760mg，5.02mmol)和三乙胺(824μl，5.93mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入更多的叔丁基-氯二甲基硅烷(0.6当量)和三乙胺(2当量)，将混合物在室温下搅拌4小时。加入更多的叔丁基氯代二甲基硅烷(0.1当量)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。该化合物在下一步骤中不经进一步纯化即可使用。

lcms方法1：mh⁺＝570,rt＝1.537min

中间体58的制备

将中间体57(4.56mmol)、叔丁氧基羰基酸酐(1.26ml，5.47mmol)、三甲胺(1.901ml，13.68mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(56mg，0.46mmol)在四氢呋喃(30ml)中的混合物在65℃下搅拌4小时。加入更多的叔丁氧基羰基酸酐(1.2当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.1当量)。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯，用水萃取有机层。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.636g中间体58(86％)

lcms方法1：mh⁺＝670,rt＝1.778min

中间体59的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1，24ml)的混合物脱气。加入中间体58(2.636g，3.94mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.13g，4.73mmol)、四三苯基膦)钯(0)(93mg，0.08mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(153mg，0.32mmol)和磷酸三钾(3当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。加入乙酸乙酯和水，分离两层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至30％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.232克中间体59(81％)

lcms方法2：mh⁺＝701,rt＝3.794min

中间体60的制备

将四丁基氟化铵(1m四氢呋喃溶液，4.77ml，4.77mmol)加入到中间体59(2.232g，3.18mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.774g中间体60(95％)

lcms方法1：mh⁺＝587,rt＝1.430min

中间体61的制备

将中间体60(100mg，0.17mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(170mg，0.85mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在110℃下经4小时同时滴加到三苯基膦(223mg，0.85mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的脱气溶液中。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：27mg中间体61(28％)

lcms方法2：mh⁺＝569,rt＝5.191min

实施例n20的制备

将中间体31(610mg，1.07mmol)与在1,4-二噁烷(10ml)中的4n氯化氢的混合物在室温下搅拌2小时。加入二乙基，过滤固体，真空干燥。得到产物，为hcl盐。

lcms方法2：mh⁺＝369,rt＝1.987min

实施例n21

实施例n21可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n7所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n22

实施例n22可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n8所示的方法制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n23

实施例n23可以按照通用方案1制备，并从实施例n20开始。

将实施例n20(230mg，0.57mmol)、甲醛(37％，50mg，1.14mmol)和三乙胺(238μl，1.71mmol)在二氯甲烷和甲醇(4:1，5ml)的混合物中的的混合物搅拌在室温下1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(242mg，1.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：139mg实施例n23(64％)

lcms方法2：mh⁺＝383,rt＝2.061min

实施例n24

实施例n24可以按照通用方案1制备，并从实施例n23开始。

将实施例n23(63mg，0.16mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中。加入氢化钠(矿物油中60％，40mg，1.60mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷(11μl，0.18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分离两层，将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：44mg实施例n24(69％)

lcms方法2：mh⁺＝397,rt＝2.127min

实施例n25

实施例n25可以按照通用方案1，并从实施例n22开始，使用对于制备n11的程序来制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n26

实施例n26可以按照通用方案1制备，并从实施例n8开始。

将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(50mg，0.34mmol)一次性加入到实施例n8(100mg，0.28mmol)在氯仿(3ml)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物95:5稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至20％乙酸乙酯梯度洗脱)，然后使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至6％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱(hplc方法a)进一步纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

将残余物溶解在二氯甲烷中，加入4n氯化氢的甲醇溶液。浓缩混合物，加入乙醇，减压除去溶剂。得到产物，为hcl盐。

产量：27mg实施例n26(25％)

lcms方法2：mh⁺＝388,rt＝2.250min

实施例n27

实施例n27可以按照通用方案1和根据制备对于实施例n8所示的程序制备。

中间体62的制备

将[(3s，8ar)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基]甲醇(1.9g，12.16mmol)和2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙醛(2.76g，14.59mmol)在二氯甲烷(36.48ml)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.154g，24.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入二氯甲烷，搅拌混合物，滴加5ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入5ml水。分离两层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液作为洗脱剂(从0％至5％的7n氨的甲醇溶液梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂

产量：3.52g中间体62(88％)

lcms方法2：mh⁺＝330,rt＝1.547min

中间体63的制备

将中间体62(2.90g，8.80mmol)和肼(50/60％的水，850μl，26.40mmol)在乙醇(51ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物与甲苯共蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯和甲醇(95/5)的混合物中，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。减压除去滤液的溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

获得实施例n27的后续步骤基于用于制备n8的程序。

实施例n28

在实施例n20的制备中，在光延反应期间获得实施例n28作为副产物。得到产物，为hcl盐。

实施例n29

实施例n29可以按照通用方案1，从实施例n27开始并根据对于制备实施例n11所示的程序来制备。

实施例n30

实施例n30可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n8说明的程序制备。

中间体64的制备

将在二氯甲烷(5.76ml)中的[(3r,8ar)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基]甲醇(300mg，1.92mmol)和n-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(366mg，2.30mmol)在室温下搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(814mg，3.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(814mg，3.84mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液至ph7，用二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取水层。在减压下除去两层的溶剂。将残余物合并，通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至20％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：409mg中间体64(71％)

lcms方法1：mh⁺＝300,rt＝0.304min

中间体65的制备

将中间体64(409mg，1.37mmol)在4n氯化氢的1,4-二噁烷溶液中在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

获得实施例n30的以下步骤基于用于制备n8的程序。得到产物，为hcl盐。

实施例n31

实施例n31可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n18和n11所示的程序制备。

实施例n32

实施例n32可以按照通用方案1制备，并从实施例n20开始。

将n,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(167mg，0.44mmol)加入到实施例n20(80mg，0.20mmol)、乙酸(10μl，0.22mmol)和n,n-二异丙基乙胺(245μl，1.40mmol)在二甲基甲酰胺(0.60ml)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：17mg实施例n32(21％)

lcms方法2：mh⁺＝411,rt＝2.345min

实施例n33

实施例n33可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n8说明的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n34

实施例n34可以按照通用方案1，从实施例n33开始并根据对于制备实施例n11所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n35

实施例n35可以按照通用方案1和根据制备实施例n20所示的程序法制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n36

实施例n36可以按照通用方案1，从实施例n35开始并根据对于制备实施例n23所示的程序制备。

实施例n37

实施例n37可以按照通用方案2制备。

中间体66的制备

将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(4.0g，17.21mmol)溶于四氢呋喃(51.63ml)中，加入二异丙基胺(14.47ml，103.26mmol)，并将混合物用氮气吹扫。在氮气氛下加入二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(1.207g，1.72mmol)和碘化铜(i)(328mg，2.15mmol)，然后加入丙-2-炔-1-醇(1.206ml，20.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将混合物减压浓缩。滤出固体，将滤液吸附到硅胶上，通过硅胶快速色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)，然后使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0.2％至10％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法1：mh⁺＝253,rt＝0.424min

中间体67的制备

将中间体66(5.81g，23.05mmol)悬浮于二氯甲烷和甲醇(1:1，310ml)的混合物中。加入二苯硫醚(39mg，0.23mmol)，并将混合物用氮气吹扫。加入湿pd/c(中间体66重量的20％)，将混合物在氢气氛下在室温下搅拌14小时。加入更多的湿pd/c(20重量％的中间体66)，将混合物在氢气氛下搅拌20小时。通过过滤除去催化剂，并用二氯甲烷和甲醇(4:1)的混合物洗涤。在减压下除去滤液的溶剂，将残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇梯度洗脱)，收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.393g中间体67(58％)

lcms方法2：mh⁺＝255,rt＝2.082min

中间体68的制备

在0℃下将甲磺酰甲磺酸盐/酯(3.139g，18.02mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液滴加到搅拌的中间体67(3.052g，12.01mmol)和n,n-二异丙基乙胺(5.311ml，31.23mmol)的二氯甲烷(24ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该化合物在下一步骤中不经进一步纯化即可使用。

lcms方法2：mh⁺＝333,rt＝2.806min

中间体69的制备

将中间体68(12.01mmol)、(s)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.823g，18.02mmol)、碳酸钠(3.819g，36.03mmol)和碘化钾(1.591g，15.61mmol)悬浮于n,n-二甲基甲酰胺(36ml)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层。用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.125g中间体69(28％)

lcms方法2：mh⁺＝338,rt＝1.480min

中间体70的制备

向中间体69(1.125g，3.34mmol)和三乙胺(1.161ml，8.35mmol)在二氯甲烷(10ml)中的的混合物中加入叔丁基-氯二甲基硅烷(755mg，5.01mmol)。将反应在室温过夜。加入二氯甲烷，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：775mg中间体70(51％)

lcms方法2：mh⁺＝452,rt＝2.819min

中间体71的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1,10ml)的混合物脱气。加入中间体70(775mg，1.72mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(490mg，2.06mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(33mg，0.07mmol)和磷酸三钾(3当量)，将混合物在氮气下在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法2：mh⁺＝483,rt＝1.836min

中间体72的制备

将中间体71(851mg，1.76mmol)悬浮于乙醇(5.28ml)中，并将混合物用氮气吹扫。加入湿pd/c(10％，85mg，1.76)，将混合物在氢气氛下在室温下搅拌15小时。通过过滤除去催化剂，并用二氯甲烷和甲醇(4:1)的混合物洗涤。在减压下除去滤液的溶剂，将残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：402mg中间体72(47％)

lcms方法2：mh⁺＝485,rt＝2.811min

中间体73的制备

将四丁基氟化铵(1m四氢呋喃溶液，1.0ml，1.0mmol)加入到中间体72(402mg，0.83mmol)的四氢呋喃(2.49ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。加入乙腈，过滤固体并减压干燥。

产量：232mg中间体73(85％)

lcms方法2：mh⁺＝371,rt＝1.814min

实施例n37的制备

将中间体73(182mg，0.49mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(291mg，1.47mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在90℃下经3小时同时滴加到三苯膦(386mg，1.47mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的脱气溶液。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)，然后用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至10％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱法(hplc方法a)纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：328mg实施例n37(19％)

lcms方法2：mh⁺＝353,rt＝2.061min

实施例n38

实施例n38可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n30所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n39

实施例n39可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n27和n8所示的程序制备。

实施例n40

实施例n40可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n8所示的程序，使用叔丁基二苯基甲硅烷基保护基代替叔丁基二甲基甲硅烷基保护基来制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n41

实施例n41可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n8所示的程序，使用叔丁基二苯基甲硅烷基保护基代替叔丁基二甲基甲硅烷基保护基来制备。

中间体74的制备

在15分钟内将1n六甲基二硅氮烷钠盐的无水四氢呋喃溶液(25.52ml，25.52mmol)滴加到在-20℃-25℃下的甲基三苯基碘化鏻(10.316g，15.52mmol)在无水四氢呋喃(75ml)中的悬浮液中，将混合物在20至-25℃下搅拌15分钟。在15分钟内滴加(r)-(+)-3-boc-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲醛(4.50g，19.63mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液，混合物在0℃下搅拌5小时，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至5℃，加入饱和氯化铵水溶液，将混合物搅拌10分钟。将产物用庚烷和乙酸乙酯(1:1)的混合物萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至15％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.80g中间体74(85％)

中间体75的制备

将对甲苯磺酸一水合物(1.084g，5.70mmol)加入到中间体74(3.60g，15.84mmol)的甲醇(158ml)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠(1ml)。在减压下将体积减至10ml。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

中间体76的制备

将咪唑(1.402g，20.59mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(387mg，3.17mmol)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(4.56g，17.42mmol)加入中间体75(15.84mmol)在二氯甲烷(31ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。滤出固体，并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至10％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：6.20g中间体76(92％)

中间体77的制备

将中间体76(6.20g，14.57mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到三氟乙酸和二氯甲烷(1:1，130ml)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷。分批加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。分离两层，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

产量：4.32g中间体77(91％)

lcms方法2：mh⁺＝326,rt＝2.785min

中间体78的制备

将中间体77(4.10g，12.59mmol)和碳酸钾(1.74g，12.59mmol)在乙腈(37.77ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-溴-1-丁烯(1.164ml，12.59mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温。滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液的溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2：mh⁺＝380,rt＝3.072min

中间体79的制备

将叔丁氧基羰基酸酐(2.75g，12.59mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液滴加到搅拌的中间体78(12.59mmol)和三乙胺(2.624ml，18.88mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和庚烷(8:2)的混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至7％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：3.75g中间体79(62％)

lcms方法2：mh⁺＝380(mh⁺-boc),rt＝4.238min

中间体80的制备

将二氯甲烷在氮气氛下回流2小时。将grubb催化剂(第二代，310mg，0.37mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在氮气氛下加入到中间体79(3.52g，7.34mmol)的二氯甲烷(279ml)溶液中。将反应混合物在氮气氛下在30℃下搅拌16小时。

加入更多的grubb催化剂(第二代，0.03当量)，将混合物在氮气氛下在30℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至5％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.90g中间体80(57％)

中间体81的制备

将中间体80(1.90g，4.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到三氟乙酸和二氯甲烷(1:3,47ml)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水、1n氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2：mh⁺＝352,rt＝2.917min

中间体82的制备

将甲磺酸2-(叔丁氧羰基氨基)乙基酯(1.20g，5.01mmol)、中间体81(1.50g，4.26mmol)、碳酸钠(1.593g，15.03mmol)和碘化钾(1.081g，6.51mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。在减压下除去溶剂，将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至40％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.16g中间体82(47％)

lcms方法2：mh⁺＝495,rt＝3.374min

中间体83的制备

将中间体82(1.16g，2.34mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷(1:3，10ml)的混合物中搅拌。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1n氢氧化钠水溶液直至ph11。将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2:mh⁺＝395

实施例n41的制备

获得实施例n41的后续步骤基于用于制备n8的程序和使用中间体83。获得产物，为hcl盐。

实施例n42

实施例n42可以按照通用方案1，从实施例n38开始并根据为制备实施例n11所示的程序制备。

实施例n43

在实施例n38的制备中，在光延反应期间获得实施例n43作为副产物。

实施例n44

实施例n44可以按照通用方案1，从实施例n43开始并根据对于制备实施例n11所示的程序制备。

实施例n45

实施例n45可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n20所示的程序，使用叔丁基二苯基甲硅烷基保护基代替叔丁基二甲基甲硅烷基保护基来制备。

中间体84的制备

将(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(9.90g，45.16mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(55mg，4.52mmol)和咪唑(4.612g，67.74mmol)在二氯甲烷(135.48ml)中的混合物在氮气氛下冷却至0℃。在15分钟的时间内滴加叔丁基(氯)二苯基硅烷(12.919ml，49.68mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1n盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。减压除去有机层的溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至15％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。加入甲苯并减压除去。

lcms方法2:mh⁺＝358(mh⁺-boc),rt＝2.269min

中间体85的制备

将中间体84(21.0g，45.89mmol)在无水二乙醚(137.67ml)中的搅拌溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。在30分钟的时间内加入二异丁基氢化铝溶液(dibal)(1m于四氢呋喃中，55.07mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。通过缓慢加入甲醇(5.5ml)淬灭反应。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。将冷溶液倒入含水饱和罗谢尔盐溶液(2ml：1mmoldibal)中，并在室温下搅拌3.5小时。分离各层，产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

中间体86的制备

将(2r)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(4.80g，34.42mmol)加入到中间体85(45.89mmol)和n,n-二异丙基乙胺(12.024ml，68.84mmol)在二氯甲烷(137.67ml)中的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.591g，68.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，缓慢加入1n盐酸水溶液(75ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟。分离两层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从5％至50％乙酸乙酯的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：16.30g中间体86(69％)

lcms方法2：mh⁺＝515

中间体87的制备

将中间体86(2.60g，5.05ml)溶于二氯甲烷(15.15ml)中，在氮气氛下冷却至0℃。分批加入三氟乙酸(4ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2:mh⁺＝415

中间体88的制备

将三乙胺(2.10ml，15.15mmol)加入到中间体87(5.05mmol)在二氯甲烷(15.15ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌16小时。反应混合物直接用于下一步骤。

中间体89的制备

向中间体88(5.05mmol，前一步的粗品)的搅拌溶液中分批加入叔丁氧基羰基酸酐(1.32g，6.06mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用二氯甲烷稀释，并用1n盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.95g中间体89(80％)

lcms方法2：rt＝4.923min

中间体90的制备

将中间体89(5.35g，11.08mmol)溶于无水四氢呋喃(33.24ml)中，在氮气氛下冷却至0℃。分批加入二甲硫醚硼烷(2n的四氢呋喃溶液，5.89ml，77.56mmol)。将反应混合物在氮气氛下在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加甲醇(40ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物与甲醇共蒸发两次。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2:mh⁺＝469

中间体91的制备

将中间体90(6.150g，13.12mmol)和2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙醛(4.96g，26.24mmol)在二氯甲烷(39.36ml)中的混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.171g，19.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至40％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：6.80g中间体91(81％)

lcms方法2：mh⁺＝642,rt＝3.377min

中间体92的制备

将中间体92(6.70g，10.44mmol)和肼(50/60％水溶液，0.50ml，15.66mmol)在乙醇(53ml)中的混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，过滤悬浮液以除去固体。用乙酸乙酯洗涤固体。减压除去滤液的溶剂，将残余物再溶解于乙酸乙酯中。用1m氢氧化钠水溶液洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2:mh⁺＝512

实施例n45的制

获得实施例n45的以下步骤基于用于制备n20的程序和使用中间体92。

实施例n46

实施例n46可以按照通用方案1，从实施例n45开始并根据对于制备实施例n23所示的程序制备。

实施例n47

实施例n47可以按照通用方案1从实施例n45开始制备。

实施例n47的制备

将实施例n45(120mg，0.31mmol)和环丙基硼酸(50mg，0.62mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2ml)中。加入乙酸铜(ii)(113mg，0.62mmol)、2,2'-联吡啶(97mg，0.62mmol)和碳酸钠(2.0当量，131mg)。将反应在70℃的露天下搅拌16小时。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并在室温下搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释。分离两层，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨溶液和甲醇作为洗脱剂(从0％至3％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：90mg实施例n47(69％)

lcms方法2：mh⁺＝423,rt＝2.369min

实施例n48

实施例n48可以按照通用方案1，从实施例n45开始并根据对于制备实施例n23所示的程序制备。

实施例n49

实施例n49可以按照通用方案1，从实施例n45开始并根据对于制备实施例n23所示的程序制备。

实施例n50

实施例n50可以按照通用方案1，从实施例n45开始并根据对于制备实施例n23所示的程序法制备。

实施例n51

实施例n51可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n28所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n52

实施例n52可以按照通用方案1制备。

中间体93的制备

将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.90g，38.28mmol)和2-氨基乙醇(23.15ml，382.80mmol)悬浮在压力管中的正丁醇(114.84ml)中，在150℃加热20小时。将反应混合物冷却，减压减少。将混合物用乙酸乙酯研磨。将固体滤出，并在70℃下减压干燥1小时。

产量：7.50g中间体93(76％)

lcms方法2：mh⁺＝258,rt＝1.223min

中间体94的制备

将中间体93(5.0g，19.45mmol)和三乙胺(4.055ml，29.17mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中。将反应混合物在氮气氛下冷却至0℃，滴加甲磺酰甲磺酸盐/酯(4.41g，25.29mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倒入水(600ml)中。滤出固体，并加入甲苯并减压除去。将固体在真空下干燥。该化合物在下一步骤中不经进一步纯化即可使用。

产量：6.29g中间体94(96％)

lcms方法2：mh⁺＝336,rt＝1.767min

中间体95的制备

将[(2s)-吡咯烷-2-基]甲醇(2.50g，24.72mmol)和咪唑(2.52g，37.08mmol)溶于二氯甲烷(74.16ml)中，并在氮气氛下冷却至0℃。加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(7.118g，27.19mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1n盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨的甲醇溶液作为洗脱剂(从0％至6％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：8.00g中间体95(95％)

lcms方法2：mh⁺＝340

中间体96的制备

将中间体94(3.10g，9.25mmol)、中间体95(1.20g，11.10mmol)、碳酸钠(2.941g，27.75mmol)和碘化钾(1.997g，12.03mmol)在二甲基亚砜(27.75ml)中的混合物为在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(350ml)中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶第二次快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至80％的乙酸乙酯梯度洗脱)，并使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至4％的梯度洗脱甲醇)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.00g中间体96(37％)

lcms方法2：mh⁺＝579,rt＝3.081min

中间体97的制备

将4-(二甲基氨基)吡啶(0.20g，1.64mmol)加入到中间体96(1.90g，3.28mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.07g，4.92mmol)在四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至4％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：2.15g中间体97(97％)

lcms方法2：mh⁺＝679,rt＝3.623min

中间体98的制备

将中间体57(2.15g，78.20mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.06g，4.44mmol)和磷酸三钾(3当量)溶于1,4-二噁烷和水(3:1，9.51ml)的混合物中。经氮气鼓泡通过混合物将反应混合物脱气。加入2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(153mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(186mg，0.16mmol)，将混合物在氮气在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却。加入二氯甲烷，用水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(96.5:3.5)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.76g中间体98(78％)

lcms方法2：mh⁺＝710,rt＝3.520min

中间体99的制备

将中间体98(1.71g，2.41mmol)在四氢呋喃(7.23ml)中的溶液在氮气氛下冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(1m于四氢呋喃中，3.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：840mg中间体99(74％)

lcms方法2：mh⁺＝472,rt＝2.068min

中间体100的制备

将中间体99(440mg，0.93mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(550mg，2.79mmol)的无水甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在90℃下经2小时同时滴加到脱气的三苯基膦(732mg，2.79mmol)的无水甲苯(75ml/mmol)溶液中。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至4％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：590mg中间体100(70％)

lcms方法2：mh⁺＝453,rt＝2.293min

实施例n52的制备

将中间体100(590mg，0.65mmol)溶于4n氯化氢的甲醇溶液(4ml)中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应冷却，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和7n氨溶液和甲醇作为洗脱剂(从0％至4％甲醇的梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物通过反相柱色谱(hplc方法a)进一步纯化。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：29mg实施例n52(6％)

lcms方法2：mh⁺＝353,rt＝1.398min

实施例n53

实施例n53可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n45所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n54

在实施例n53的制备中，在光延反应期间获得实施例n54作为副产物。得到产物，为hcl盐。

实施例n55

实施例n55可以按照通用方案1和根据对于制备实施例n45所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n56

实施例n56可以按照通用方案1并根据对于制备实施例n11所示的程序制备。

实施例n57

实施例n57可以按照通用方案2制备。

中间体101的制备

将(3s)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，9.99mmol)、3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.48g，14.98mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.616ml，14.98mmol)在乙腈(30ml)中的混合物在90℃下搅拌24小时。加入更多的3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.5当量)，将混合物在90℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法2:mh⁺＝397,rt＝4.609min

中间体102的制备

将中间体101(4.08g，10.30mmol)在4n氯化氢的甲醇溶液(30ml)中在室温下搅拌4小时。加入甲醇和甲苯，并将氮气鼓泡通过混合物。减压除去溶剂。加入甲苯两次，减压除去两次。该产物在下一步中不经进一步纯化而使用。

lcms方法2：mh⁺＝297,rt＝1.418min

中间体103的制备

将2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷(1.245ml，5.83mmol)加入到中间体102(4.86mmol)、三乙胺(2.027ml，14.58mmol)和碘化钾(807mg，4.86mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(6.7毫升)中的悬浮液。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法2:mh⁺＝455,rt＝2.377min

中间体104的制备

将二碳酸二叔丁酯(1.111g，5.09mmol)加入到中间体103(1.925g，4.24mmol)、三乙胺(0.884ml，6.36mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.259g，2.12mmol)在四氢呋喃(12.72ml)中的混合物。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。加入更多的二碳酸二叔丁酯(1.2当量)和三乙胺(0.4当量)，将混合物在70℃下搅拌16小时。加入更多的二碳酸二叔丁酯(3当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.3当量)，并将混合物在70℃下再搅拌20小时。纯化粗反应混合物，并使用二碳酸二叔丁酯(2当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.8当量)重新反应。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：1.249g中间体104(53％)

lcms方法2：mh⁺＝555,rt＝3.285min

中间体105的制备

经氮气鼓泡通过混合物将1,4-二噁烷和水(3:1，12.0ml)的混合物脱气。加入中间体104(1.149g，2.07mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.59g，2.48mmol)、四三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(xphos)(38mg，0.08mmol)和磷酸三钾(1.318g，3当量)，并将混合物在氮气下在85℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯。用水洗涤有机层，干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

lcms方法2:mh⁺＝586,rt＝3.335min

中间体106的制备

将四丁基氟化铵(1m于四氢呋喃中，2.48ml，2.48mmol)加入到中间体105(2.07mmol)的四氢呋喃(6.21ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌17小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至8％的甲醇梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。

产量：844mg中间体106(86％)

lcms方法2：mh⁺＝472,rt＝2.351min

中间体107的制备

将中间体106(744mg，1.58mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将偶氮二甲酸二异丙酯(1.566ml，7.90mmol)的无水甲苯(20ml/mmol)溶液经鼓泡氮气通过混合物脱气。将两种溶液在110℃下经2小时同时滴加到脱气的三苯基膦(2.072g，7.90mmol)的无水甲苯(75ml/mmol)溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌30分钟。将混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)。收集产物级分，并在减压下除去溶剂。将残余物用乙腈研磨，除去固体并减压干燥。

产量：678mg中间体107(95％)

lcms方法2：mh⁺＝454,rt＝2.365min

实施例n57的制备

将中间体107(678mg，1.49mmol)在4n氯化氢的甲醇溶液(4.47ml)中在室温下搅拌4小时，和在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在室温下再搅拌14小时。加入二乙醚，并将氮气鼓泡通过混合物直至二乙醚蒸发。加入二乙醚和几滴甲醇，过滤固体并减压干燥。得到产物，为hcl盐。

产量：219mg实施例n57(38％)

lcms方法2：mh⁺＝354,rt＝2.056min

实施例n58

在实施例n55的制备中，在光延反应期间获得实施例n58作为副产物。得到产物，为hcl盐。

实施例n59

在实施例n52的制备中，在光延反应期间获得实施例n59作为副产物。得到产物，为hcl盐。

实施例n60

实施例n60可以按照通用方案2和根据对于制备实施例n57所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n61

实施例n61可以按照通用方案2制备，从实施例n60开始，并根据对于制备实施例n11所示的程序制备。得到产物，为hcl盐。

实施例n62

实施例n62可以按照通用方案1，从实施例n55开始并根据对于制备实施例n47所示的程序制备。

实施例n63

在实施例n62的制备中，在铃木反应期间获得实施例n63作为副产物。

表1

化合物鉴定

熔点

对于本发明化合物的熔点测定，使用以下方法。

熔点法

对于许多化合物，在mettlerfp62装置的开放毛细管中测定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟的梯度，在50℃至300℃的温度范围内测量熔点。从数字显示器读取熔点值，不进行校正。

表2：熔点

*未测

lcms

对于本发明化合物的lcms-表征，使用以下方法。

通用程序lcms

所有分析均使用安捷伦6110系列lc/msd四极杆进行，该仪器与agilent1290系列液相色谱(lc)系统耦合，该系统由具有脱气装置的二元泵、自动进样器、恒温柱室和二极管阵列检测器组成。质谱仪(ms)用正离子模式的大气压电喷雾电离(api-es)源进行操作。毛细管电压设定为3000v，碎裂电压为70v，四极温度保持在100℃。干燥气体流和温度值分别为12.0l/min和350℃。使用氮气作为雾化器气体，压力为35psig。使用安捷伦化学工作站软件进行数据采集。

lcms方法1

除了通用程序lcms1：分析在60℃下在phenomenexkinetexc18柱(50mm长×2.1mmi.d；1.7μm颗粒)上进行，流速为1.5ml/min。在1.50分钟内从90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终流动相组成保持另外0.40分钟。标准注射体积为2μl。uv-pda检测器的采集范围为254nm，ms检测器的采集范围为80-800m/z。

lcms方法2

除了通用程序lcms1：在35℃下在ymc包ods-aqc18柱(50mm长×4.6mmi.d；3μm颗粒)上进行分析，流速为2.6ml/min。在4.80分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终流动相组成保持另外1.00分钟。标准注射体积为2μl。uv-pda检测器的采集范围为190-400nm，ms检测器的采集范围为100-1400m/z。

表3：lcms数据

激酶活性测定

在体外基于肽的激酶测定中使用lrrk2重组蛋白质评估lrrk2激酶的抑制。

方案

使用放射性测量的蛋白激酶测定(活性测定)测定激酶活性。所有的测定在来自perkinelmer的96-孔flashplates^tm上以50μl反应体积进行。以如下顺序的四个步骤吸量反应混合物:

10μl非放射的atp溶液(在h2o中)

25μl测定缓冲液/[γ-³³p]-atp混合物

5μl在10％dmso中的测试样品

10μl酶/底物混合物

用于lrrk2的测定包含70mmhepes-naohph7.5、3mmmgcl2、3mmmncl2、3μm正钒酸钠、1.2mmdtt、50μg/mlpeg20000、atp(0.3μm)、[γ-³³p]-atp(约4x10⁰⁵cpm/孔)、蛋白激酶lrrk2(7.3nm)和底物(gsk3(14-27),1,0μg/50μl)。

激酶获自invitrogencorporation。

将该反应混合物在30℃温育60分钟。使用50μl2％(v/v)h3po4停止反应，对板进行抽气，并用200μl0.9％(w/v)nacl洗涤两次。使用微孔板闪烁计数器测定³³pi的掺入(计算“cpm”)。

化合物

将化合物溶于10mmdmso中。当需要时，在浴声波仪中对该溶液声波处理。

表2提供了使用上文提及的激酶测定获得的本发明化合物的pic50值。

表4

++表明ic50为100nm至1μm，和+++表明ic50<100nm。

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技术研发人员：J·霍夫拉克;P·布罗姆;O·拉沃格尼;S·戈梅兹
技术所有人：昂科迪塞恩股份有限公司
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