寡核苷酸组合物和其方法与流程

本申请要求2016年5月4日提交的美国临时申请第62/331,960号和2017年1月18日提交的美国临时申请第62/447,832号以及2016年7月22日提交的pct申请第pct/us2016/043542号的优先权，其各自的全部内容以引入的方式并入本文中。
背景技术：
：寡核苷酸适用于各种应用，如治疗、诊断、研究和纳米材料应用。天然存在的核酸(例如，未经修饰的dna或rna)在用于治疗时可例如由于其对细胞外和细胞内核酸酶的不稳定性和/或其较差的细胞渗透性和分布而受到限制。需要新型改进的寡核苷酸和寡核苷酸组合物，例如新型反义和sirna寡核苷酸和寡核苷酸组合物。技术实现要素：本公开尤其涵盖以下认识：寡核苷酸结构元件，如碱基序列、化学修饰(例如，糖、碱基和/或核苷酸间键(internucleotidiclinkage)的修饰和其样式)和/或立体化学(例如，骨架手性中心(手性核苷酸间键)的立体化学和/或其样式)可对寡核苷酸的特性(例如，活性)具有显著影响。在一些实施例中，本公开示出，包括具有受控的结构元件(例如，受控的化学修饰和/或受控的骨架立体化学样式)的寡核苷酸的寡核苷酸组合物提供意想不到的特性，包含但不限于本文中所述的那些。在一些实施例中，本公开示出，化学修饰和立体化学的组合可提供意想不到地极大改善的特性(例如生物活性、选择性等)。在一些实施例中，本公开提供一种具有特定碱基序列和/或糖修饰样式(例如，2′ome、2′-f、2′-moe等)和/或碱基修饰样式(例如，5-甲基胞嘧啶)和/或骨架修饰样式(硫代磷酸酯或经修饰的硫代磷酸酯)和/或骨架手性中心立体化学样式(例如，每个硫代磷酸酯为sp或rp)的寡核苷酸的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，核苷酸间键的修饰可将经修饰键中的磷原子转化为手性中心。例如，在硫代磷酸酯(phosphorothioate；ps)修饰中，与磷(p)原子结合的非桥连氧(o)原子中的一个被硫(s)原子置换。在寡核苷酸合成中使用ps修饰的结果是其在磷处产生手性中心，所述磷可以具有“sp”或“rp”构型。例如，具有19个ps键[例如，长度为20个核苷酸，具有19个ps修饰，在每个ps修饰处各自具有两种可能的立体化学(rp或rp)]的常规立构无规(stereorandom)经ps修饰寡核苷酸组合物是超过500,000(219)种立体异构体的混合物，所述立体异构体各自具有相同核苷酸序列(例如，碱基序列)，但是沿其骨架的立体化学不同；这样的组合物是“立构无规”寡核苷酸组合物。在一些实施例中，与立构无规组合物相反，手性控制的寡核苷酸组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中预定水平的寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，一些寡核苷酸组合物是立体纯的(即，手性控制的寡核苷酸组合物)，其中每个ps处的立体化学是确定的(sp或rp)。在一些实施例中，在寡核苷酸的立构无规组合物中，多种寡核苷酸可具有相同碱基序列、相同糖修饰样式(例如，2′-ome、2′-f、2′-moe等)、相同碱基修饰样式(例如，5-甲基胞嘧啶)和相同骨架修饰样式(磷酸酯或ps)，但是不同的骨架手性中心样式，并且其水平因非立体控制合成而为随机的(未如本文中所示使用手性助剂的某些方法那样通过立体控制合成而预先确定)。可选择手性控制的寡核苷酸组合物，以与相同碱基序列的寡核苷酸的立构无规制剂相比，具有更高的期望的生物活性(例如，更高的活性、rna干扰或rnaseh介导的路径中的效率等)和降低的非所期望的活性(例如，非所期望的免疫原性、毒性等)。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物能够更好地区分突变体(mu)和野生型(wt)htt序列(具有单nt差异)。本公开尤其涵盖以下认识：立构无规寡核苷酸制剂含有多种不同化学实体，其在例如寡核苷酸链内的单个骨架手性中心的立体化学结构方面彼此不同。在不控制骨架手性中心的立体化学的情况下，立构无规寡核苷酸制剂提供包括未确定水平的寡核苷酸立体异构体的未受控组合物。尽管这些立体异构体可具有相同碱基序列和/或化学修饰，但是至少由于其不同的骨架立体化学，其是不同的化学实体，并且如本文中所证明，其可具有不同的特性，如生物活性。本公开尤其提供新型组合物，其是或含有目标寡核苷酸的特定立体异构体。在一些实施例中，特定立体异构体可例如通过其碱基序列、其长度、其骨架键联样式和其骨架手性中心样式来限定。如本领域中所理解，在一些实施例中，碱基序列可涉及寡核苷酸中碱基残基的身份(identity)和/或修饰状态，和/或此类残基的杂交特性(即，与特定互补残基杂交的能力)。本公开尤其示出，特定寡核苷酸的单个立体异构体可显示出彼此不同的稳定性和/或活性(例如，功能和/或毒性特性)。此外，本公开示出，通过寡核苷酸内特定手性结构的引入和/或定位实现的稳定性和/或活性改善比得上或甚至优于通过使用特定骨架键联、残基修饰等(例如，通过使用某些类型的经修饰磷酸酯[例如，硫代磷酸酯、经取代的硫代磷酸酯等]、糖修饰[例如，2′-修饰等]和/或碱基修饰[例如，甲基化等])实现的那些。本公开尤其认识到，在一些实施例中，寡核苷酸的特性(例如，稳定性和/或活性)可通过优化寡核苷酸的骨架手性中心样式来调节，任选地与寡核苷酸的一个或多个其它特征(例如，键联样式、核苷修饰样式等)的调整和/或优化相组合。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸具有共同的骨架手性中心样式，其出人意料地极大提高了所述寡核苷酸的稳定性和/或生物活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了提高的稳定性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了出人意料地提高的活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了提高的稳定性和活性。在一些实施例中，当寡核苷酸用于裂解核酸聚合物时，骨架手性中心样式本身出人意料地改变了靶核酸聚合物的裂解样式。在一些实施例中，骨架手性中心样式有效地阻止了在第二位点的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式产生了新裂解位点。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化，使得在靶核酸聚合物的与寡核苷酸互补的序列内的仅一个位点裂解靶核苷酸聚合物。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了裂解位点处的裂解效率。在一些实施例中，寡核苷酸的骨架手性中心样式改善了靶核酸聚合物的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式使脱靶效应(off-targeteffect)最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性，例如，差异仅在于单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，snp)的两个靶序列之间的裂解选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式，如具有式o-i结构的所提供的寡核苷酸中的那些，包括：(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的一个或多个重复，或者是其本身。在本文中所述的一些实施例中，m是1-50；n是1-10；并且t是1-50。在一些实施例中，骨架手性中心样式包含或者是(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，骨架手性中心样式包含或者是(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m＞2。在一些实施例中，骨架手性中心样式是包含至少5、6、7、8、9或10个或更多个连续(sp)位置的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是包含至少5个连续(sp)位置的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是包含至少8个连续(sp)位置的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是包含至少10个连续(sp)位置的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和在snp的位置处或邻近处的单个(rp)组成的序列。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为1-9nt，核心的长度为1-15nt，并且3′端翼的长度为1-9nt。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为5nt，核心的长度为1-15nt，并且3′端翼的长度为5nt。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为1-9nt，核心的长度为10nt，并且3′端翼的长度为1-9nt。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为5nt，核心的长度为10nt，并且3′端翼的长度为5nt。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为5nt，核心的长度为10nt，并且3′端翼的长度为5nt，并且至少一个翼包括具有2′-ome修饰的核苷酸。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中每个翼包括至少一个具有2′-ome修饰的核苷酸。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中两个翼的每个核苷酸具有2′-ome修饰。在一些实施例中，骨架手性中心样式是由全部(sp)和单个(rp)组成的序列，其中分子具有翼-核心-翼形式，其中5′端翼的长度为5nt，核心的长度为10nt，并且3′端翼的长度为5nt，并且每个翼中的每个核苷酸具有2′-ome修饰。在一些实施例中，寡核苷酸是单链的并且具有翼-核心-翼形式，其中分子的5′端翼包括4至8nt，其中的每一个具有2′-ome修饰，并且其中分子的5′端处的nt具有sp构象的硫代磷酸酯；核心包括8至12nt，其中的每一个是dna(2′-h)，其中每一个具有sp位置的硫代磷酸酯，除了1nt具有rp位置的硫代磷酸酯；并且其中分子的3′端翼包括4至8nt，其中的每一个具有2′-ome修饰，并且其中分子的3′端处的nt包括sp构象的硫代磷酸酯。在一些实施例中，寡核苷酸是单链的并且具有翼-核心-翼形式，其中分子的5′端翼包括6nt，其中的每一个具有2′-ome修饰，并且其中分子的5′端的nt具有sp构象的硫代磷酸酯；核心包括10nt，其中的每一个是dna(2′-h)，其中每一个具有sp位置的硫代磷酸酯，除了1nt具有rp位置的硫代磷酸酯；并且其中分子的3′端翼包括6nt，其中的每一个具有2′-ome修饰，并且其中分子的3′端的nt包括sp构象的硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开认识到，化学修饰(如核苷和核苷酸间键的修饰)可提供增强的特性。在一些实施例中，本公开示出，化学修饰和立体化学的组合可提供意想不到地极大改善的特性(例如生物活性、选择性等)。在一些实施例中，将化学组合(如糖、碱基和/或核苷酸间键的修饰)与立体化学样式，例如(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m组合，以提供具有出人意料地增强的特性的寡核苷酸和其组合物。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物是手性控制的，并且包括一个或多个糖部分的2′-修饰、一个或多个天然磷酸酯键、一个或多个硫代磷酸酯键以及(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的立体化学样式的组合，其中m＞2。在一些实施例中，本公开提供一种具有式o-i结构的寡核苷酸：或其盐，其中：r5s是r′或-y-r′；每个r′独立地是-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个或更多个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；每个r独立地为氢或任选地经取代的选自以下的组：c1-30脂肪族基团、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-30元杂环；或：两个或更多个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；y是-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l是共价键或任选地经取代的选自以下的二价或多价直链或支链基团：c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；-cy-是任选地经取代的二价环，其选自3-30元亚碳环基、6-30元亚芳基、具有1-10个杂原子的5-30元亚杂芳基和具有1-10个杂原子的3-30元亚杂环基；ba是任选地经取代的基团，其选自c1-30环脂肪族基团、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c3-30杂环基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基、天然核碱基部分和经修饰的核碱基部分，或环a为任选地经取代的多价、单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；每个rs独立地为r1、-l-r1、r′或-l-r′；t为0-5；su为l，或其中su通过c3与pl连接；pl为w是o、s或se；x和z中的每一个独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；r2s为-f、-cn、-n3、-no、-no2、-r′or′、-sr′、-n(r′)2、-o-l-or′、-o-l-sr′或-o-l-n(r′)2，或r2s为连接c2与c1、c2、c3、c4或c5的l；n为大于3的整数，并且r3s为r′、-y-r′、-su(ba)-y-r′或-su(ba)-y-固体载体。在一些实施例中，至少一个pl是手性键。在一些实施例中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl独立地为手性键，因为磷原子是非对称的。在一些实施例中，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl为手性的，因为磷原子是非对称的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少6个手性pl的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少7个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少8个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少9个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少10个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少11个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少12个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少13个手性pl。在一些实施例中，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl为手性并且连续的(其间无非手性pl)。在一些实施例中，手性pl的非对映纯度为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。在一些实施例中，各手性pl的非对映纯度独立地为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的非对映纯度为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为50％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为60％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为70％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为80％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为85％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为90％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为91％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为92％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为93％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为94％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为95％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为96％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为97％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为98％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为99％或更大。在一些实施例中，至少一个pl是天然磷酸酯键。在一些实施例中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl是天然磷酸酯键。在一些实施例中，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少6个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少7个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少8个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少9个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少10个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少11个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少12个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少13个天然磷酸酯键。在一些实施例中，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，至少2个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，至少3个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，至少4个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，至少5个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，至少6个天然磷酸酯键为连续的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括连续天然磷酸酯键的一个或多个伸长部，每个伸长部独立地包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，各伸长部独立地包括2个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，各伸长部独立地包括3个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，各伸长部独立地包括4个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，各伸长部独立地包括5个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，各伸长部独立地包括6个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与跨越snp的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30-bp序列共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一致性的碱基序列。在一些实施例中，snp涉及mhtt，例如本文所述的与扩增cag重复相关的mhtt。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括呈与疾病相关的特征性序列的与相同等位基因上的snp匹配的序列(例如，关于亨廷顿病(huntington′sdisease)的扩增cap重复)，以使得与疾病相关的转录物(例如，具有扩增cag重复、突变等的转录物)的水平选择性地降低。示例性snp，例如本公开中所述的那些，在本领域中为众所周知的且可根据本公开被靶向。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与ggcacaagggcacagacuuc共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与gcacaagggcacagacuucc共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括gcacaagggcacagacuucc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为gcacaagggcacagacuucc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的gcacaagggcacagacuucc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列gcacaagggcacagacuucc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与gcacacagtagatgagggag共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括gcacacagtagatgagggag。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为gcacacagtagatgagggag。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的gcacacagtagatgagggag。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列gcacacagtagatgagggag。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与gggucctccccacagaggga共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括gggucctccccacagaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为gggucctccccacagaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的gggucctccccacagaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列gggucctccccacagaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与gugcacacagtagatgaggg共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括gugcacacagtagatgaggg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为gugcacacagtagatgaggg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的gugcacacagtagatgaggg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列gugcacacagtagatgaggg。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与cacaagggcacagacuucca共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括cacaagggcacagacuucca。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为cacaagggcacagacuucca。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的cacaagggcacagacuucca。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列cacaagggcacagacuucca。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与ugcacacagtagatgaggga共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括ugcacacagtagatgaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为ugcacacagtagatgaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的ugcacacagtagatgaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列ugcacacagtagatgaggga。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括与ggcacaagggcacagacuuc共有60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％一致性的碱基序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列为ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括至少15连续nt的ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的序列包括具有0、1、2、3、4或5个错配的序列ggcacaagggcacagacuuc。在一些实施例中，n为4-200。在一些实施例中，n为5-200。在一些实施例中，n为6-200。在一些实施例中，n为7-200。在一些实施例中，n为8-200。在一些实施例中，n为9-200。在一些实施例中，n为10-200。在一些实施例中，n为11-200。在一些实施例中，n为12-200。在一些实施例中，n为13-200。在一些实施例中，n为14-200。在一些实施例中，n为15-200。在一些实施例中，n为16-200。在一些实施例中，n为17-200。在一些实施例中，n为18-200。在一些实施例中，n为19-200。在一些实施例中，n为20-200。在一些实施例中，n为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25至25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150或200。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有式o-i结构，其中：n为9-100；寡核苷酸包括至少5、6、7、8、9个或更多个手性pl；寡核苷酸包括连续天然磷酸酯键的一个或多个伸长部，其中天然磷酸酯键的每个伸长部独立地包括至少2、3、4个或更多个连续天然磷酸酯键；并且其中至少5、6、7、8、9个或更多个手性pl的非对映纯度独立地为90％、91％、92％、93％、94％、95％或更大。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括具有式o-i结构的寡核苷酸，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中预定水平的寡核苷酸具有相同式o-i结构。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括具有式o-i结构的寡核苷酸，其中所述组合物中具有式o-i结构的寡核苷酸的非对映纯度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。在一些实施例中，非对映纯度为(dps)n，例如，(80％)n、(85％)n、(90％)n、(91％)n、(92％)n、(93％)n、(94％)n、(95％)n、(96％)n、(97％)n、(98％)n、(99％)n或更大，其中n为手性pl的数目，并且每个dps独立地为手性pl的非对映纯度。如本领域的普通技术人员所了解，二聚体的dps(例如，ba(x)-pl-ba(x+1))可用于计算较长寡核苷酸的非对映纯度(例如，ba(1)...ba(x)-pl-ba(x+1)...ba(n))。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个手性pl。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少10、11、12、13、14或15个手性pl。在一些实施例中，pl中的p为p*，一种不对称磷原子，并且为rp或sp。在一些实施例中，pl具有式i结构。在一些实施例中，pl具有结构在一些实施例中，pl具有式i结构：其中：p*是不对称磷原子并且为rp或sp；w是o、s或se；x、y及z中的每一个独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l为共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地为氢或选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1为卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环，或同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地为氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中预定水平的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。本公开尤其认识到，寡核苷酸结构元件(例如，化学修饰、骨架键联、骨架手性中心和/或骨架磷修饰的样式)的组合可提供出人意料地改善的特性，如生物活性。在一些实施例中，本公开提供一种寡核苷酸组合物，其包括预定水平的寡核苷酸，所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键，并且所述共同的核心区具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸，例如所提供的组合物中一定寡核苷酸类型的寡核苷酸，具有式o-i结构。在一些实施例中，在包括翼-核心-翼形式的寡核苷酸中，“翼区”是核心5′或3′-端的寡核苷酸部分，“核心”(或称为“缺口”)在两个翼区之间。在一些实施例中，寡核苷酸可具有单个翼区和单个核心；在此类情况下，翼区在寡核苷酸的5′-端或3′-端。翼区和核心可通过多种结构元件(例如，糖、碱基、骨架或骨架立体化学等的修饰或修饰的样式)中的任一种来限定。在一些实施例中，翼区和核心通过核苷修饰来限定，其中翼区包括核心区不具有的核苷修饰。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的翼区-核心结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的核心-翼区结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的翼-核心-翼结构。在一些实施例中，翼和核心通过糖部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼和核心通过碱基部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，所述修饰不存在于核心区中。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，所述修饰与核心区中的任何糖修饰不同。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，并且核心区不具有2′-修饰。在一些实施例中，当存在两个或更多个翼时，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，但是第一翼区中的共同2′-修饰可与第二翼区中的共同2′-修饰相同或不同。在一些实施例中，每个翼包括至少一个手性核苷酸间键和至少一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼包括至少一个经修饰糖部分。在一些实施例中，每个翼糖部分是经修饰的。在一些实施例中，通过核心区中不存在的修饰来修饰翼糖部分。在一些实施例中，翼区仅具有在其一端或两端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼区仅具有在其5′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼区仅具有在其3′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼区仅具有在其5′-端和3′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的5′-端，并且翼仅具有在其5′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的5′-端，并且翼仅具有在其3′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的5′-端，并且翼仅具有在其5′-端和3′-端两者的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的3′-端，并且翼仅具有在其5′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的3′-端，并且翼仅具有在其3′-端的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，翼在核心的3′-端，并且翼仅具有在其5′-端和3′-端两者的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，一个翼中糖部分或核苷酸间键的修饰或其它修饰可与另一翼中的那些不同。在一些实施例中，核心区内的每个核苷酸间键是经修饰的。在一些实施例中，核心区内的每个核苷酸间键是手性的。在一些实施例中，核心区具有(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m＞2。本公开尤其示出，在一些实施例中，此类样式可提供或增强靶序列(例如，rna序列)的受控裂解。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有共同的骨架磷修饰样式。在一些实施例中，所提供的组合物是一种手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述组合物含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型可通过以下来限定：1a)碱基身份；1b)碱基修饰样式；1c)糖修饰样式；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。因此，在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸可共有相同碱基，但是其碱基修饰和/或糖修饰的样式不同。在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸可共有相同碱基和碱基修饰样式(包含例如不存在碱基修饰)，但是糖修饰样式不同。在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸是化学上相同的，其中其具有相同碱基序列(包含长度)、糖和碱基部分的相同化学修饰样式、相同骨架键联样式(例如，天然磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫代磷酸三酯键和其组合的样式)、相同骨架手性中心样式(例如，手性核苷酸间键的立体化学样式(rp/sp))和相同骨架磷修饰样式(例如，核苷酸间磷原子上的修饰的样式，如-s-，和式i的-l-r1)。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括本文中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括选自表n1、n2、n3、n4和8的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-937、wv-190、wv-1901、wv-1087、wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-937的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1090的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1091的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1087的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2611的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2378的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2380的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1510的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2619的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2611的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1497的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2602的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2618的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2601的序列或由所述序列组成。本公开尤其认识到寡核苷酸的立体选择性(而不是立构无规或外消旋)制剂的挑战。本公开尤其提供用于包括多个(例如，多于5、6、7、8、9或10个)核苷酸间键的寡核苷酸，并且特别是包括多个(例如，多于5、6、7、8、9或10个)手性核苷酸间键的寡核苷酸的立体选择性制剂的方法和试剂。在一些实施例中，在寡核苷酸的立构无规或外消旋制剂中，以小于90∶10、95∶5、96∶4、97∶3或98∶2的非对映选择性形成至少一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于90∶10、95∶5、96∶4、97∶3或98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于95∶5的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于96∶4的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于97∶3的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于99∶1的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，寡核苷酸中的手性核苷酸间键的非对映选择性可通过模型反应测量，例如，在基本上相同或相当的条件下形成二聚体，其中二聚体具有与手性核苷酸间键相同的核苷酸间键，二聚体的5′-核苷与手性核苷酸间键的5′-端的核苷相同，并且二聚体的3′-核苷与手性核苷酸间键的3′-端的核苷相同。出人意料地，尤其发现，某些所提供的寡核苷酸组合物实现了对裂解靶序列(例如通过rnaseh裂解靶rna)的前所未有的控制。在一些实施例中，本公开示出，与不控制立体化学性质的在其它方面相当的制剂相比，寡核苷酸的化学和立体化学性质的精确控制实现了寡核苷酸制剂的活性的改善。本公开尤其具体地示出了与所提供的寡核苷酸杂交的核酸靶标的裂解速率、程度或特异性的改善。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸组合物的多种用途。本公开尤其示出，通过控制寡核苷酸的结构元件(如碱基序列、化学修饰、立体化学等)可极大地改善寡核苷酸的特性。例如，在一些实施例中，本公开提供了用于高度选择性抑制靶核酸序列的转录物的方法。在一些实施例中，本公开提供了通过抑制引起疾病的拷贝(例如，引起疾病的等位基因)的转录物来治疗受试者的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于设计和制备寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物在抑制靶序列的转录物时具有出人意料地增强的活性和/或选择性。在一些实施例中，本公开提供了用于设计和/或制备寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物提供了对来自靶核酸序列的转录物的等位基因特异性抑制。在一些实施例中，本公开提供了一种用于对核酸聚合物进行控制裂解的方法，所述方法包括以下步骤：使核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了一种用于改变当核苷酸序列包含靶序列的核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的裂解样式的方法，所述参照寡核苷酸组合物包括具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸，所述特定碱基序列是或包括与所述靶序列互补的序列，所述方法包括：使所述核酸聚合物与具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物是手性控制的，其中相对于具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)特定碱基序列和长度；2)特定骨架键联样式；和3)特定骨架手性中心样式。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似核酸序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似核酸序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对任何一种相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度：2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的突变。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的点突变。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的snp。在一些实施例中，本公开提供了一种用于制备包括特定序列的寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法，所述组合物提供了对靶序列的转录物的选择性抑制，所述方法包括提供包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸的特征在于：1)与所述特定序列相同的共同碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述样式包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中：m是1-50；n是1-10；t是1-50；并且每个np独立地为rp或sp。通常来说，本文中所述的寡核苷酸组合物的活性可以使用任何合适的测定来评定。不同组合物(例如，立体控制相对于非立体控制的，和/或不同立体控制的组合物)的相对活性通常宜在同一测定中，在一些实施例中基本上同时，并且在一些实施例中参照历史结果进行测定。本领域技术人员将知晓和/或将容易能够开发用于特定寡核苷酸组合物的合适的测定。本公开提供了，例如适用于评定关于靶序列的rnaseh裂解的寡核苷酸组合物行为的一个或多个特征的某些特定测定的描述。例如，可适用于评定rnaseh裂解的一个或多个特征(例如，裂解的速率、程度和/或选择性)的某些测定可包含在本文中(例如，实例4、9-10、12、14、17-20等中的一个或多个中)描述和/或示例的任何测定中描述的测定。在一些实施例中，本公开认识到碱基序列可影响寡核苷酸的特性。本公开示出，与设计的碱基序列组合的化学和立体化学修饰可提供具有出人意料地改善的特性(例如，出人意料地更高活性和/或选择性等)的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，同与靶核酸序列的特征序列元件互补的另一共同碱基序列相比，具有与靶核酸序列的特征序列元件互补的共同碱基序列的寡核苷酸提供了更好的活性。在一些实施例中，同与靶核酸序列的特征序列元件互补的另一共同碱基序列相比，具有与靶核酸序列的特征序列元件互补的共同碱基序列的寡核苷酸提供了更好的选择性。在一些实施例中，具有与靶核酸序列的特征序列元件互补的共同碱基序列的寡核苷酸的组合物在与具有与靶核酸序列的特征序列元件互补的另一共同碱基序列的寡核苷酸的另一组合物相比时，提供了来自靶核酸序列的转录物的更高裂解速率和/或具有仅一个主要裂解位点的裂解样式，并且所述主要裂解位点在核苷酸特征序列内或其附近。在一些实施例中，具有互补共同碱基序列的寡核苷酸的组合物在与具有另一互补共同碱基序列的寡核苷酸的另一组合物相比时，提供了来自靶核酸序列的转录物的更高裂解速率和具有仅一个主要裂解位点的裂解样式，并且所述主要裂解位点在核苷酸特征序列内或其附近。在一些实施例中，大于50％、60％、70％、80％或90％的裂解发生在所述一个主要裂解位点，例如当通过合适的方法(例如，rnaseh测定)时。在一些实施例中，具有互补共同碱基序列的寡核苷酸的组合物在与具有另一互补共同碱基序列的寡核苷酸的另一组合物相比时，提供了来自靶核酸序列的转录物的更高裂解速率和具有仅一个主要裂解位点的裂解样式，并且所述主要裂解位点在相对于其它相似序列限定靶序列的突变或snp内或附近。在一些实施例中，突变是点突变。在一些实施例中，主要裂解位点紧邻相对于其它相似序列限定靶序列的突变或snp。在一些实施例中，每个共同碱基序列与靶核酸序列的特征序列元件100％互补。在一些实施例中，主要裂解位点在相对于其它相似序列限定靶序列的突变或snp的小于5、4、3或1个核苷酸间键内。在一些实施例中，主要裂解位点在相对于其它相似序列限定靶序列的突变或snp的小于5、4、3或1个核苷酸间键内，并且在当使用具有相同共同序列的寡核苷酸的立构无规组合物和/或具有相同共同序列的dna寡核苷酸的组合物时，裂解位点的小于5、4、3或1个核苷酸间键内。在一些实施例中，主要裂解位点是当使用具有相同共同序列的寡核苷酸的立构无规组合物时的裂解位点。在一些实施例中，主要裂解位点是当使用具有相同共同序列的寡核苷酸的立构无规组合物时的主要裂解位点。在一些实施例中，主要裂解位点是当使用具有相同共同序列的dna寡核苷酸的组合物时的裂解位点。在一些实施例中，主要裂解位点是当使用具有相同共同序列的dna寡核苷酸的组合物时的主要裂解位点。在一些实施例中，当比较第一共同碱基序列和第二共同碱基序列的效果时，可将具有第一共同碱基序列的寡核苷酸的立构无规组合物与具有第二共同碱基序列的寡核苷酸的立构无规组合物进行比较。在一些实施例中，立构无规组合物是具有共同碱基序列、共同核苷修饰样式和共同的骨架键联样式的寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，立构无规组合物是具有共同碱基序列、共同核苷修饰样式的寡核苷酸的组合物，其中每个核苷酸间键是硫代磷酸酯。在一些实施例中，当比较第一共同碱基序列和第二共同碱基序列的效果时，可将具有第一共同碱基序列的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物与具有第二共同碱基序列的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物进行比较。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸具有共同碱基序列、共同核苷修饰样式、共同的骨架键联样式、共同的骨架手性中心样式和共同骨架磷修饰样式。在一些实施例中，每个核苷酸间键是硫代磷酸酯。在一些实施例中，本文中所述的寡核苷酸组合物和技术特别适用于治疗亨廷顿病。例如，在一些实施例中，本公开限定了立体化学控制的寡核苷酸组合物，其指导裂解(例如，rnaseh介导的裂解)与亨廷顿病相关的核酸。在一些实施例中，相对于序列的一个或多个(例如，所有非亨廷顿病相关的)其它等位基因，此类组合物指导优先裂解特定靶序列的亨廷顿病相关等位基因。亨廷顿病是遗传性疾病，其可引起脑中神经细胞的进行性退化并影响受试者的运动和认知能力。在一些实施例中，亨廷顿病是常染色体显性病症。在一些实施例中，其由亨廷顿基因的突变引起。正常htt基因含有10至35个cag三核苷酸重复。具有40个或更多重复的人常常会罹患所述病症。在一些实施例中，htt基因的第一外显子上扩增的cag区段导致产生异常长形式的亨廷顿蛋白(扩增的聚谷氨酰胺束)，其被切割成较小的毒性片段，所述毒性片段结合在一起并积累在神经元中，破坏这些细胞的正常功能。warby等人(美国人类遗传学杂志《(amjhumgenet.)》2009，84(3)，351-366)报道了与疾病染色体相关并且与之前报道的那些相比与cag扩增具有更强的连锁关联的多种snp。与cag扩增高度相关的多种snp不独立分离，并且彼此连锁不平衡。本公开尤其认识到，特定snp与cag扩展的染色体之间的强关联为治疗亨廷顿病(例如，通过反义治疗)提供了有吸引力的治疗机会。此外，与hd患者中的高杂合率相组合，特定snp的关联提供了用于等位基因特异性敲减突变基因产物提供了合适的靶标。例如，参考文献见liu等人《亨廷顿病杂志(journalofhuntington′sdisease)》2，2013，491-500；aronin、neil和pfister，edithwo2010/118263a1；pfister等人《当代生物学(currentbiology)》2009，19，774-778。在一些实施例中，本公开的靶snp在hd中具有高频率的杂合性，并且具有与突变htt等位基因相关联的特定变异体。在一些实施例中，snp是rs362307。在一些实施例中，snp是rs7685686。在一些实施例中，snp可能不连锁，但可具有高杂合频率。在一些实施例中，snp是rs362268(3′-utr区)。在一些实施例中，snp是rs362306(3′-utr区)。在一些实施例中，snp是rs2530595。在一些实施例中，snp是rs362331。在一些实施例中，提供了用于治疗或预防受试者中亨廷顿病的方法，其包括向所述受试者给予所提供的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，提供了用于治疗或预防受试者中亨廷顿病的方法，其包括向所述受试者给予手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的方法改善亨廷顿病的症状。在一些实施例中，所提供的方法减缓亨廷顿病的发作。在一些实施例中，所提供的方法减缓亨廷顿病的进展。在一些实施例中，本公开提供了用于鉴定针对给定寡核苷酸组合物的患者的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于患者分层的方法。在一些实施例中，所提供的方法包括鉴定与引起疾病的等位基因相关的突变和/或snp。例如，在一些实施例中，所提供的方法包括鉴定受试者中与扩展cag重复相关的snp，所述扩展cag重复与亨廷顿病相关或引起亨廷顿病。在一些实施例中，受试者具有在受试者的亨廷顿基因中的snp。在一些实施例中，受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿。在一些实施例中，受试者具有选自rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306的snp。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸具有与包括来自引起疾病的等位基因(突变体)的snp的序列互补的序列，并且所述组合物选择性地抑制引起疾病的等位基因的表达。在一些实施例中，所提供的技术(化合物、组合物、方法等)中的寡核苷酸的序列包括本文中所述的任何寡核苷酸的序列，由本文中所述的任何寡核苷酸的序列组成，或者是本文中所述的任何寡核苷酸的序列。在一些实施例中，序列选自表n1a、n2a、n3a、n4a或8。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2378的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2380的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1510的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2619的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2611的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1497的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2602的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2618的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包括脂质和寡核苷酸。在一些实施例中，脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸(turbinaricacid)、花生四烯酸和二亚油基(dilinoleyl)。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和脂质，其中脂质包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中：所述组合物是手性控制的，其中所述多种寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键处共有相同立体化学；所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合；并且所述多种中的一种或多种寡核苷酸任选并且独立地与靶向化合物或部分缀合。在一些实施例中，将寡核苷酸递送到人类受试者中的细胞或组织的方法包括：(a)提供本文中所述的任一实施例的组合物；和(b)向所述人类受试者给予所述组合物，使得所述寡核苷酸被递送到所述受试者中的细胞或组织。在一些实施例中，将寡核苷酸递送到细胞或组织的方法包括制备根据本文中所述的任一实施例的组合物并使细胞或组织与所述组合物相接触。在一些实施例中，一种调节细胞中基因的转录物或基因产物的水平的方法，所述方法包括使细胞与根据本文中所述的任一实施例的组合物相接触的步骤，其中所述寡核苷酸能够调节所述转录物或基因产物的水平。在一些实施例中，一种用于抑制细胞或组织中基因的表达的方法，所述方法包括制备根据本文中所述的任一实施例的组合物并用所述组合物治疗所述细胞或组织。在一些实施例中，一种用于抑制哺乳动物细胞或组织中基因的表达的方法，所述方法包括制备根据本文中所述的任一实施例的组合物并向所述哺乳动物给予所述组合物。在一些实施例中，一种治疗由受试者的细胞或组织中的一种或数种蛋白质的过表达引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据本文中所述的任一实施例的组合物。在一些实施例中，一种治疗由受试者中一种或数种蛋白质的降低、抑制或缺失的表达引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据本文中所述的任一实施例的组合物。在一些实施例中，一种用于在受试者中产生免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据本文中所述的任一实施例的组合物，其中生物活性化合物是免疫调节核酸。在一些实施例中，一种用于通过提供本文中所述的任一实施例的组合物并向受试者给予所述组合物来治疗亨廷顿病的征象和/或症状的方法。在一些实施例中，一种调节细胞中rnaseh介导的裂解的量的方法，所述方法包括使所述细胞与根据本文中所述的任一实施例的组合物相接触的步骤，其中所述寡核苷酸能够调节rnaseh介导的裂解的量。在一些实施例中，一种向有需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括提供包括试剂脂质的组合物以及向所述受试者给予所述组合物的步骤，其中所述试剂是本文中公开的任何试剂，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。在一些实施例中，一种治疗受试者中疾病的方法，所述方法包括提供包括试剂脂质的组合物以及向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物的步骤，其中所述试剂是本文中公开的任何试剂，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且所述疾病是本文中公开的任何疾病。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经c1-4脂肪族基团取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括未经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括仅一个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括两个或更多个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质不包括三环或多环部分。在一些实施例中，脂质具有r1-cooh结构，其中r1是任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。根据技术方案16中任一项的组合物或方法，其中所述脂质通过其羧基缀合。根据本文中所述的任一实施例的组合物或方法，其中所述脂质选自：在一些实施例中，脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，脂质与寡核苷酸直接缀合。在一些实施例中，脂质通过接头与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，接头选自：不带电荷接头；带电荷接头；接头包括烷基；接头包括磷酸酯；分支接头；无分支接头；接头包括至少一个裂解基团；接头包括至少一个氧化还原裂解基团；接头包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团；接头包括至少一个酸裂解基团；接头包括至少一个基于酯的裂解基团；并且接头包括至少一个基于肽的裂解基团。在一些实施例中，所述多种中的每种寡核苷酸独立地与相同脂质在相同位置缀合。在一些实施例中，脂质通过接头与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与靶向化合物或部分缀合。在一些实施例中，所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质和靶向化合物或部分缀合。在一些实施例中，所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地在一端与脂质缀合，并且在另一端与靶化合物或部分缀合。在一些实施例中，所述多种中的寡核苷酸共有相同化学修饰样式。在一些实施例中，所述多种中的寡核苷酸共有包括一个或多个碱基修饰的相同化学修饰样式。在一些实施例中，所述多种中的寡核苷酸共有包括一个或多个糖修饰的相同化学修饰样式。在一些实施例中，共同的碱基序列能够与细胞中的转录物杂交，所述转录物包括与亨廷顿病相关的突变，或者其水平、活性和/或分布与亨廷顿病相关。在一些实施例中，寡核苷酸是核酸。在一些实施例中，寡核苷酸是寡核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸是参与rnaseh介导的突变亨廷顿基因mrna的裂解的寡核苷酸。在一些实施例中，疾病或病症是亨廷顿病。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，组合物还包括选自以下的一种或多种另外的组分：聚核苷酸、碳酸酐酶抑制剂、染料、插入剂、吖啶、交联剂、补骨脂素(psoralene)、丝裂霉素c、卟啉、tppc4、得克萨卟啉(texaphyrin)、噻呋啉(sapphyrin)、多环芳烃吩嗪、二氢吩嗪、人工核酸内切酶、螯合剂、edta、烷化剂、磷酸酯、氨基、巯基、peg、peg-40k、mpeg、[mpeg]2、聚氯基、烷基、经取代烷基、放射性标记的标记物、酶、半抗原生物素、转运/吸收促进剂、阿司匹林、维生素e、叶酸、合成的核糖核酸酶、蛋白质、糖蛋白、肽、对共配体具有特异性亲和力的分子、抗体、激素、激素受体、非肽物质(non-peptidicspecies)、脂质、凝集素、碳水化合物、维生素、辅因子、选择性物质(selectivityagent)或药物。在一些实施例中，组合物还包括选自以下的一种或多种另外的组分：聚核苷酸、碳酸酐酶抑制剂、染料、插入剂、吖啶、交联剂、补骨脂素、丝裂霉素c、卟啉、tppc4、得克萨卟啉、噻呋啉、多环芳烃吩嗪、二氢吩嗪、人工核酸内切酶、螯合剂、edta、烷化剂、磷酸酯、氨基、巯基、peg、peg-40k、mpeg、[mpeg]2、聚氯基、烷基、经取代烷基、放射性标记的标记物、酶、半抗原生物素、转运/吸收促进剂、阿司匹林、维生素e、叶酸、合成的核糖核酸酶、蛋白质、糖蛋白、肽、对共配体具有特异性亲和力的分子、抗体、激素、激素受体、非肽物质、脂质、凝集素、碳水化合物、维生素、辅因子或药物。在一些实施例中，本公开提供了一种与选择性物质缀合的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了一种包括含有选择性物质的寡核苷酸或寡核苷酸类型的组合物。在一些实施例中，选择性物质与选自由多巴胺转运体(dat)、血清素转运体(sert)和去甲肾上腺素转运体(net)组成的组的一种或多种神经递质转运体特异性结合。在一些实施例中，选择性物质选自由以下组成的组：多巴胺重摄取抑制剂(dri)、选择性血清素重摄取抑制剂(ssri)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(nri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)。在一些实施例中，选择性物质选自三重重摄取抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺双重重摄取抑制剂、血清素单重摄取抑制剂、去甲肾上腺素单重摄取抑制剂和多巴胺单重摄取抑制剂。在一些实施例中，选择性物质选自多巴胺重摄取抑制剂(dri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)。在一些实施例中，选择性物质选自美国专利第9,084,825号；和第9,193,969号；和wo2011131693、wo2014064258中所述的选择性物质。在一些实施例中，脂质包括c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，组合物还包括连接寡核苷酸和脂质的接头，其中所述接头选自：不带电荷接头；带电荷接头；接头包括烷基；接头包括磷酸酯；分支接头；无分支接头；接头包括至少一个裂解基团；接头包括至少一个氧化还原裂解基团；接头包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团；接头包括至少一个酸裂解基团；接头包括至少一个基于酯的裂解基团；并且接头包括至少一个基于肽的裂解基团。在一些实施例中，寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括本文中所述的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括表4中所列的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括剪接切换寡核苷酸的序列或由所述序列组成。本文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是手性控制的寡核苷酸组合物。本文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述疾病或病症是亨廷顿病。本文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的突变亨廷顿基因mrna的裂解。文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成或是所述序列。本文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够区分野生型和突变亨廷顿等位基因。本文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的突变亨廷顿基因mrna的裂解。文中所述的任何实施例的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括表4中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成或是所述序列。在一些实施例中，寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括以下中的任一种的序列或由所述序列组成：wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2378的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2380的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1510的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2619的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2611的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-1497的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2602的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2618的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含wv-2601的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括以下中的任意一种或多种：碱基序列(包含长度)；糖和碱基部分的化学修饰样式；骨架键联样式；天然磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫代磷酸三酯键的样式和其组合；骨架手性中心样式；手性核苷酸间键的立体化学样式(rp/sp)；骨架磷修饰样式；核苷酸间磷原子上的修饰样式，如-s-，和式i的-l-r1。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心。在一些实施例中，本公开提供一种用于裂解具有包括靶序列的碱基序列的核酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使具有包括靶序列的碱基序列的核酸与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与所述核酸中的所述靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心。在一些实施例中，本公开提供一种用于裂解具有包括靶序列的碱基序列的核酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使具有包括靶序列的碱基序列的核酸与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与所述核酸中的所述靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心；并且(b)裂解核酸，其通过rnaseh或rna干扰机制介导裂解。在一些实施例中，所提供的组合物还包括选自以下的选择性物质：与选自由多巴胺转运体(dat)、血清素转运体(sert)和去甲肾上腺素转运体(net)组成的组的一种或多种神经递质转运体特异性结合的化合物的组；由多巴胺重摄取抑制剂(dri)、选择性血清素重摄取抑制剂(ssri)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(nri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)组成的组；由三重重摄取抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺双重重摄取抑制剂、血清素单重摄取抑制剂、去甲肾上腺素单重摄取抑制剂和多巴胺单重摄取抑制剂组成的组；以及由多巴胺重摄取抑制剂(dri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)组成的组。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括以下或由以下组成：选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8的任何寡核苷酸以及wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601中的任一种的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2378的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2380的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-1510的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2619的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2611的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-1497的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2602的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2618的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2601的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括以下或由以下组成：选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8的任何寡核苷酸以及wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601中的任一种的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2378的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2380的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-1510的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2619的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2611的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-1497的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2602的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2618的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括wv-2601的碱基序列和骨架键联样式和/或骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式和/或骨架手性中心样式包括以下或由以下组成：选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8的任何寡核苷酸以及wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618或wv-2601中的任一种的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2378的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2380的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-1510的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2619的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2611的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-1497的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2602的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2618的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。在一些实施例中，所提供的组合物包括寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式包括wv-2601的碱基序列和骨架键联样式以及骨架手性中心样式或由其组成。定义脂肪族：本文中使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指直链(即，非支链)或支链的、经取代或未经取代的、完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的、与分子其余部分具有单一连接点的单环烃或者双环或多环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-50个脂肪族碳原子。除非另有规定，否则脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在另外其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的、与分子的其余部分具有单一连接点的单环或双环c3-c10烃。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但非芳香族的、与分子的其余部分具有单一连接点的单环c3-c6烃。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混杂物(hybrid)，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(ch2)n-，其中n是正整数，优选是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含以下针对经取代的脂肪族基团所述的那些。亚烯基：术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含以下针对经取代的脂肪族基团所述的那些。动物：如本文所用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的人类。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人类动物。在某些实施例中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可为转基因动物、基因工程化动物和/或克隆体。大约：除非另有说明或另外根据上下文明显的，否则关于数值的本文中使用的术语“大约”或“约”通常视为包含在任一方向(大于或小于)属于所述数值的5％、10％、15％或20％的范围内的数值(除非这样的数值将小于可能值的0％或超过可能值的100％)。在一些实施例中，关于剂量使用术语“约”是指±5毫克/千克/天。芳基：单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中，作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5至14个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族，并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指可携带一个或多个取代基的芳香族环系统，其包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。在本文中所用的术语“芳基”的范围内也包含其中芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。特征部分：如本文所用，短语蛋白质或多肽的“特征部分”是含有共同作为蛋白质或多肽的特征的氨基酸的连续伸长部、或氨基酸的连续伸长部的集合的部分。每个所述连续伸长部通常将含有至少两个氨基酸。此外，本领域普通技术人员将了解蛋白质的特征通常需要至少5、10、15、20个或更多个氨基酸。一般来说，特征部分是除以上指定的序列特性(sequenceidentity)之外，也与相关完整蛋白质共有至少一种功能特征的部分。特征序列：“特征序列”是存在于多肽或核酸家族的所有成员中的序列，并且因此可被本领域普通技术人员用于确定所述家族的成员。特征结构元件：术语“特征结构元件”是指存在于多肽、小分子或核酸家族的所有成员中的独特结构元件(例如，核心结构、侧基部分(pendantmoiety)的集合、序列元件等)，并且因此可被本领域普通技术人员用于确定所述家族的成员。相当的：术语“相当的”在本文中用于描述彼此足够相似以允许比较所获得的结果或所观察到的现象的两组(或更多组)条件或情况。在一些实施例中，相当的组的条件或情况的特征为多种基本上相同特征和一种或少数不同特征。本领域普通技术人员将了解，条件组在特征在于足够数目和类型的基本上相同的特征时是彼此相当的，从而保证得出以下合理结论：在不同组的条件或情况下获得的结果或观察到的现象的差异是由改变的那些特征的变化所引起或指示所述变化。给药方案：如本文所用，“给药方案”或“治疗方案”是指通常相隔多段时间来独立地向受试者给予的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施例中，给定治疗剂具有可涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施例中，给药方案包括各自彼此相隔相同时长的一段时间的多个剂量；在一些实施例中，给药方案包括多个剂量和分隔各自剂量的至少两个不同时段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位给药量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施例中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，之后是一个或多个不同于所述第一给药量的第二给药量的额外剂量。在一些实施例中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，之后是一个或多个与所述第一给药量相同的第二给药量的额外剂量。等效药剂：本领域普通技术人员在阅读本公开时将了解，在本公开的情况下，适用药剂的范围不限于本文中明确提及或例示的那些。特别地，本领域技术人员将认识到，活性剂通常具有由核心和连接的侧基部分组成的结构，并且还将了解，所述核心和/或侧基部分的简单变化形式可不显著改变药剂的活性。例如，在一些实施例中，用具有相当的三维结构和/或化学反应性特征的基团取代一个或多个侧基部分可产生与母体参照化合物或部分等效的经取代化合物或部分。在一些实施例中，添加或除去一个或多个侧基部分可产生与母体参照化合物等效的经取代化合物。在一些实施例中，例如通过添加或除去少数键(通常不超过5、4、3、2或1个键，并且通常仅单个键)来改变核心结构可产生与母体参照化合物等效的经取代化合物。在许多实施例中，可使用可易于获得的原料、试剂和常规或所提供的合成操作，通过如例如以下所述的一般反应方案中例示的方法，或通过其修改形式来制备等效化合物。在这些反应中，也有可能利用自身已知，但未在此未提及的变体。等效剂量：术语“等效剂量”在本文中用于比较实现相同生物学结果的不同药学活性剂的剂量。如果两种不同药剂的剂量达到相当的生物学结果水平或程度，那么根据本公开，所述剂量被视为彼此“等效”。在一些实施例中，使用如本文中所述的体外和/或体内测定来确定用于根据本公开使用的不同药剂的等效剂量。在一些实施例中，用于根据本公开使用的一种或多种溶酶体活化剂在与参照溶酶体活化剂的剂量等效的剂量下使用；在一些此类实施例中，用于此类目的的参照溶酶体活化剂选自：小分子别构活化剂(例如，吡唑并嘧啶)、亚氨基糖(例如，异法戈明(isofagomine))、抗氧化剂(例如，n-乙酰基-半胱氨酸)和细胞运输调控剂(例如，rabla多肽)。杂脂肪族：术语“杂脂肪族”是指其中一个或多个选自c、ch、ch2或ch3的单元独立地被杂原子置换的脂肪族基团。在一些实施例中，杂脂肪族基团是杂烷基。在一些实施例中，杂脂肪族基团是杂烯基。杂芳基：单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共有的π电子；并且除碳原子之外具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含其中杂芳香族环与一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-恶嗪-3(4h)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一个都包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。杂原子：术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷、硼、硒或硅中的一种或多种(包含氮、硼、硒、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如n(如在3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中))。在一些实施例中，杂原子是氧、硫、氮、磷、硼或硅。在一些实施例中，杂原子是氧、硫、氮、磷或硅。在一些实施例中，杂原子是氧、硫、氮或硅。在一些实施例中，杂原子是氧、硫、氮或磷。在一些实施例中，杂原子是氧、硫或氮。杂环：如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子之外具有一个或多个、优选一至四个如上定义的杂原子的稳定3至7元单环或7-10元双环杂环部分。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为n(如在3，4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，并且任何环原子都可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂基(diazepinyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基(quinuclidinyl)。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclicradical)”在本文中可互换使用，并还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如吲哚啉基、3h-吲哚基、色满基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或点在杂环基环上。杂环基团可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地被任选地取代。腹膜内：如本文中所用的短语“腹膜内给予(intraperitonealadministration/administeredintraperitonealy)”具有其在本领域中理解的含义，是指向受试者的腹膜中给予化合物或组合物。体外：如本文所用，术语“体外”是指事件发生在人工环境中，例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中等，而非在生物体(例如，动物、植物和/或微生物)内。体内：如本文所用，术语“体内”是指事件发生在生物体(例如动物、植物和/或微生物)内。低级烷基：术语“低级烷基”是指c1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。低级卤烷基：术语“低级卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的c1-4直链或支链烷基。任选地经取代：如本文中所述，本公开化合物可含有“任选地经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”，无论前边是否有术语“任选地”，都意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另有说明，否则“任选地经取代的”基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被选自指定组的超过一个取代基取代时，每个位置处的取代基可相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选为引起形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其生产、检测以及在某些实施例中其回收、纯化以及用于本文中公开的一个或多个目的条件时基本上不改变。“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是卤素；-(ch2)0-4ro；-(ch2)0-4oro；-o(ch2)0-4ro；-o-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4ch(oro)2；-(ch2)0-4sro；-(ch2)0-4ph，其可被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可被ro取代；-ch＝chph，其可被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1-吡啶基，其可被ro取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(ro)2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)0-4n(ro)c(o)nro2；-n(ro)c(s)nro2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nro2；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)sro；-(ch2)0-4c(o)osiro3；-(ch2)0-4oc(o)ro；-oc(o)(ch2)0-4sr；-sc(s)sro；-(ch2)0-4sc(o)ro；-(ch2)0-4c(o)nro2；-c(s)nro2；-c(s)sro；-sc(s)sro；-(ch2)0-4oc(o)nro2；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)0-4ssro；-(ch2)0-4s(o)2ro；-(ch2)0-4s(o)2oro；-(ch2)0-4os(o)2ro；-s(o)2nro2；-(ch2)0-4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nro2；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nro2；-p(o)2ro；-p(o)ro2；-op(o)ro2；-op(o)(oro)2；-siro3；-(c1-4直链或支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2，其中每个ro可如下所定义被取代，并且独立地是氢、c1-6脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-ch2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管具有以上定义，但两个独立出现的ro与其一个或多个中间原子一起形成可如下所定义经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。ro(或两个独立出现的ro与其中间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(ch2)0-2r·、-(卤代r·)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or·、-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤代r·)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r·、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or·、-(ch2)0-2sr·、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr·、-(ch2)0-2nr·2、-no2、-sir·3、-osir·3、-c(o)sr·、-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or·或-ssr·，其中每个r·未经取代或当前边有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1-4脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包含＝o和＝s。“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，其中各独立出现的r*选自氢，可如下所定义经取代的c1-6脂肪族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地经取代的”基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包含：-o(cr*2)2-3o-，其中各独立出现的r*选自氢，可如下所定义经取代的c1-6脂肪族基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。r*的脂肪族基团上的合适取代基包含卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2，其中每个r·未经取代或当前边有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包含其中每个独立地是氢、可如下所定义经取代的c1-6脂肪族基团、未经取代的-oph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管具有以上定义，但两个独立出现的与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。的脂肪族基团上的合适取代基独立地为卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr●、-nr·2或-no2，其中每个r·未经取代或当前边有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪族基团、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。经口：如本文所用，短语“经口给予(oraladministration)/administeredorally)”具有其在本领域中理解的含义，是指通过口(mouth)来给予化合物或组合物。胃肠外：如本文所用，短语“胃肠外给予(parenteraladministration/administeredparenterally)”具有其在本领域中理解的含义，是指除经肠和表面给予以外的给药模式，通常通过注射来进行，并且包含但不限于：静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜、脊椎内和胸骨内注射和输注。部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”是指环部分包含至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”旨在涵盖环具有多个不饱和位点，但不旨在包含如本文中定义的芳基或杂芳基部分。药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指连同一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的活性剂。在一些实施例中，活性剂是以适于在给予相关群体时显示实现预定治疗作用的统计显著概率的治疗方案中给予的单位给药量存在。在一些实施例中，药物组合物可被特别配制来以固体或液体形式给予，所述形式包含适合于以下的那些：经口给予，例如兽用顿服药(drench)(水性或非水性溶剂或混悬剂)、片剂(例如以口含、舌下和全身性吸收为目标的那些)、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、用于向舌给予的糊剂；胃肠外给予，例如通过以例如无菌溶液剂或混悬剂、或持续释放调配物形式进行皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；表面给予，例如作为乳膏剂、软膏剂或控制释放贴剂或向皮肤、肺或口腔给予的喷雾剂；阴道内或直肠内，例如以子宫托(pessary)、乳膏剂或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其它粘膜表面给予。药学上可接受：如本文所用，短语“药学上可接受”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应(allergicresponse)或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。药学上可接受的载剂：如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”意指涉及将主题化合物自身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。每种载剂在可与调配物的其它成分相容和不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包含：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水(pyrogen-freewater)；等张盐水；林格液(ringer′ssolution)；乙醇；ph缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和用于药物调配物中的其它无毒可相容物质。药学上可接受的盐；如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适用于药用情况下的此类化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，s.m.berge等人在《药物科学杂志(j.pharmaceuticalsciences)》，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于：无毒酸加成盐，其为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐(1actobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等盐。在一些实施例中，适当时，药学上可接受的盐包含使用反离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子盐。前药：一般来说，本文中使用的以及如本领域中所理解的术语“前药”是在向生物体给予时，在身体中被代谢以递送目标活性(例如，治疗或诊断)剂的实体。通常来说，所述代谢涉及除去至少一个“前药部分”以形成活性剂。各种形式的“前药”在本领域中是已知的。对于所述前药部分的实例，参见：a)《前药设计(designofprodrugs)》，h.bundgaard编，(elsevier，1985)和《酶学方法(methodsinenzymology，)》42：309-396，k.widder，等人编(学术出版社(academicpress)，1985)；b)《前药和定向递送(prodrugsandtargeteddelivery)》，j.rautio编(威利(wiley)，2011)；c)《前药和定向递送》，j.rautio编(威利，2011)；d)《药物设计和开发教程(atextbookofdrugdesignanddevelopment)》，krogsgaard-larsen编；e)bundgaard，第5章“前药设计和应用(designandapplicationofprodrugs)”，h.bundgaard，第113-191页(1991)；f)bundgaard，《先进药物递送综述(advanceddrugdeliveryreviews)》，8：1-38(1992)；g)bundgaard等人，《药物科学杂志(journalofpharmaceuticalsciences)》，77：285(1988)；和h)kakeya等人，《化学药物通报(chem.pharm.bull.)》，32：692(1984)。如本文中所述的其它化合物一样，前药可以多种形式中的任一种来提供，例如晶体形式、盐形式等。在一些实施例中，前药是以其药学上可接受的盐形式提供。保护基团：如本文所用，术语“保护基”是本领域中公知的，并且包含详述于《有机合成中的保护基团(protectinggroupsinorganicsynthesis)》，t.w.greene和p.g.m.wuts，第3版，约翰·威利父子公司(johnwiley&sons)，1999中的那些，所述参考文献通过引用整体并入本文。也包含描述于《核酸化学实验室指南(currentprotocolsinnucleicacidchemistry)》，sergel.beaucage等人编06/2012中的特别适合于核苷和核苷酸化学的那些保护基，第2章通过引用整体并入本文。合适的氨基保护基包含氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t--bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n，n-二环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、氨基甲酸1-金刚烷酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸n-羟基哌啶酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴代苄酯、氨基甲酸对氯代苄酯、氨基甲酸2，4-二氯代苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二硫杂环己基)]甲酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲硫基苯酯(bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼烷基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、n′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、n′-苯基氨基硫羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸s-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸基氧基苄酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(n，n-二甲基甲酰氨基)苄酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(n，n-二甲基甲酰氨基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘代乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(对′甲氧基苯基偶氮基)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶甲酰胺、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n′-二硫基苄基氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、n-苯邻二甲酰亚胺、n-二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n-2，3-二苯基马来酰亚胺、n-2，5-二甲基吡咯、n-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴基胺(phf)、n-2，7-二氯-9-芴基亚甲胺、n-二茂铁基甲基氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n′-氧化物、n-1，1-二甲硫基亚甲胺、n-亚苄胺、n-对甲氧基亚苄胺、n-二苯基亚甲胺、n-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、n-(n′，n′-二甲基氨基亚甲基)胺、n，n′-异亚丙二胺、n-对硝基亚苄胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、n-亚环己胺、n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝基胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲硫基膦酰胺(mpt)、二苯硫基膦酰胺(ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)、对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-磺酰胺(pmc)、甲烷磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。合适保护的羧酸还包含但不限于：经甲硅烷基、烷基、烯基、芳基和芳基烷基保护的羧酸。合适的甲硅烷基的实例包含三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的实例包含甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的实例包含烯丙基。合适的芳基的实例包含任选地经取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳基烷基的实例包含任选地经取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(mpm)、3，4-二甲氧基苄基、o-硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基)以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。合适的羟基保护基包含甲基、甲氧基甲基(mom)、甲硫基甲基(mtm)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄基氧基甲基(bom)、对甲氧基苄基氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s，s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1，4-二氧杂环己烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基s，s-二氧、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫基缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三菜酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n，n，n′，n′-四甲基磷酰二胺、n-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酰基、2，4-二硝基苯基次磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。对于保护1，2-二醇或1，3-二醇，保护基包含亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、缩丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄胺缩醛、2，4-二甲氧基亚苄胺缩酮、3，4-二甲氧基亚苄胺缩醛、2-硝基亚苄胺缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基次乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄胺原酸酯、1-(n，n-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(n，n′-二甲基氨基)亚苄胺衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅烷基(dtbs)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(tipds)、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物(tbds)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。在一些实施例中，羟基保护基是乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、9-芴基甲基碳酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(mmtr)、4，4′-二甲氧基三苯甲基(dmtr)和4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(tmtr)、2-氰基乙基(ce或cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(tse)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基(npe)、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁基硫羰基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙酰基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(dbmb)、2-(异丙基硫基甲氧基甲基)苯甲酰基(ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)。在一些实施例中，羟基保护基中的每一个独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，羟基保护基选自以下组成的组：三苯甲基、单甲氧基三苄基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，磷保护基是在整个寡核苷酸合成期间连接于核苷酸间磷键的基团。在一些实施例中，磷保护基连接于核苷酸间硫代磷酸酯键的硫原子。在一些实施例中，磷保护基连接于核苷酸间硫代磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，磷保护基连接于核苷酸间磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，磷保护基是2-氰基乙基(ce或cne)、2-三甲基硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻硝基苄基、2-(对硝基苯基)乙基(npe或npe)、2-苯基乙基、3-(n-叔丁基甲酰氨基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-n-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[n-甲基-n-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(n-甲酰基，n-甲基)氨基乙基、4-[n-甲基-n-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。蛋白质：如本文所用，术语“蛋白质”是指多肽(即一串至少两个通过肽键彼此连接的氨基酸)。在一些实施例中，蛋白质仅包含天然存在的氨基酸。在一些实施例中，蛋白质包哈一个或多个非天然存在的氨基酸(例如与邻近氨基酸形成一个或多个肽键的部分)。在一些实施例中，蛋白质链中的一个或多个残基含有非氨基酸部分(例如聚糖等)。在一些实施例中，蛋白质包含超过一个例如通过一个或多个二硫键连接或通过其它手段缔合的多肽链。在一些实施例中，蛋白质含有l-氨基酸、d-氨基酸或两者；在一些实施例中，蛋白质含有一个或多个本领域中已知的氨基酸修饰或类似物。适用修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。术语“肽”通常用于指代长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施例中，蛋白质是抗体、抗体片段、其生物活性部分和/或其特征部分。样品：本文中使用的“样品”是特定生物体或由其获得的物质。在一些实施例中，样品是获自或来自于如本文中所述的目标来源的生物样品。在一些实施例中，目标来源包括生物体，如动物或人类。在一些实施例中，生物样品包括生物组织或流体。在一些实施例中，生物样品是或包括以下一种或多种：骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针生检样品；含有细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊液；腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科流体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤物或灌洗物，如导管灌洗物或支气管肺泡灌洗物；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织生检标本；手术标本；粪便；其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或从其得到的细胞等。在一些实施例中，生物样品是或包括由个体获得的细胞。在一些实施例中，样品是通过任何适当手段直接由目标来源获得的“初级样品”。例如，在一些实施例中，初级生物样品是通过选自由生检(例如细针抽吸或组织生检)、手术、体液(例如血液、淋巴液、粪便等)收集等组成的组的方法获得。在一些实施例中，如根据上下文将明确的是，术语“样品”是指通过处理(例如通过除去一种或多种组分和/或通过添加一种或多种试剂)初级样品获得的制剂。例如，使用半透膜进行过滤。这样的“经处理样品”可包括例如从样品提取或通过使初级样品经受如扩增或逆转录mrna、分离和/或纯化某些组分等的技术获得的核酸或蛋白质。在一些实施例中，样品是生物体。在一些实施例中，样品是植物。在一些实施例中，样品是动物。在一些实施例中，样品是人类。在一些实施例中，样品是人类以外的生物体。立体化学异构形式：如本文所用，短语“立体化学异构形式”是指由按照相同键顺序键合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的不同化合物。在本公开的一些实施例中，所提供的化学组合物可为或包含化合物的个别立体化学异构形式的纯的制剂；在一些实施例中，所提供的化学组合物可为或包含所述化合物的两种或更多种立体化学异构形式的混合物。在某些实施例中，所述混合物含有等量的不同立体化学异构形式；在某些实施例中，所述混合物含有不同量的至少两种不同立体化学异构形式。在一些实施例中，化学组合物可含有化合物的所有非对映异构体和/或对映异构体。在一些实施例中，化学组合物可含有化合物的少于所有的非对映异构体和/或对映异构体。在一些实施例中，如果需要本公开化合物的特定对映异构体，那么其可例如通过不对称合成，或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构混合物，并且裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团，如氨基时，非对映异构盐由适当光学活性酸形成，并且例如通过分级结晶来拆分。受试者：如本文所用，术语“受试者”或“测试受试者”是指根据本公开，例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的向其给予所提供的化合物或组合物的任何生物体。典型受试者包含动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类动物和人类；昆虫；蠕虫；等)和植物。在一些实施例中，受试者可罹患和/或易患有疾病、病症和/或病状。基本上：如本文所用，术语“基本上”是指展现总体或接近总体范围或程度的目标特征或性质的定性情况。生物领域普通技术人员将理解，如果曾发生，那么生物和化学现象很少达到完全和/或进行至完全或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于获取许多生物和/或化学现象中固有的潜在完全性缺乏。罹患：“罹患”疾病、病症和/或病状的个体已被诊断有和/或展现出疾病、病症和/或病状的一种或多种症状。易患有：“易患有”疾病、病症和/或病状的个体是发生所述疾病、病症和/或病状的风险高于公众成员的个体。在一些实施例中，易患有疾病、病症和/或病状的个体可尚未被诊断有所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患有疾病、病症和/或病状的个体可展现所述疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患有疾病、病症和/或病状的个体可不展现所述疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患有疾病、病症和/或病状的个体将罹患所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患有疾病、病症和/或病状的个体将不会罹患所述疾病、病症和/或病状。全身性：如本文所用，短语“全身性给予(systemicadministration/administeredsystemically)”和“外周给予(peripheraladministration/administeredperipherally)”具有其在本领域中理解的含义，是指给予化合物或组合物以使其进入接受者的系统。互变异构形式：如本文所用，短语“互变异构形式”用于描述有机化合物的能够轻易相互转化的不同异构形式。互变异构体的特征可在于氢原子或质子进行形式迁移，伴有单键和邻近双键的转换。在一些实施例中，互变异构体可由质子移变互变异构(即质子重新定位)产生。在一些实施例中，互变异构体可由价位互变异构(即键电子快速重构)产生。所有此类互变异构形式都旨在包括在本公开内容的范围内。在一些实施例中，化合物的互变异构形式以彼此动态平衡存在，因此制备单独物质的尝试引起形成混合物。在一些实施例中，化合物的互变异构形式是可分开以及可分离化合物。在本公开的一些实施例中，可提供是或包含化合物的单一互变异构形式的纯制剂的化学组合物。在本公开的一些实施例中，化学组合物可以化合物的两种或更多种互变异构形式的混合物形式提供。在某些实施例中，所述混合物含有等量的不同互变异构形式；在某些实施例中，所述混合物含有化合物的不同量的至少两种不同互变异构形式。在本公开的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的所有互变异构形式。在本公开的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的少于所有的互变异构形式。在本公开的一些实施例中，化学组合物可含有化合物的一种或多种互变异构形式，其数量由于相互转化而随时间变化。在本公开的一些实施例中，互变异构是酮-烯醇互变异构。化学领域技术人员将认识到，酮-烯醇互变异构体可使用化学领域中已知的任何适合试剂来“捕获(trapped)”(即，化学改性以使其保持“烯醇”形式)，以提供可随后使用本领域中已知的一种或多种适合技术加以分离的烯醇衍生物。除非另有说明，否则本公开涵盖相关化合物的所有互变异构形式，无论呈纯的形式或呈彼此混合。治疗剂：如本文所用，短语“治疗剂”是指当向受试者给予时具有治疗作用和/或引起所需生物和/或药理学作用的任何药剂。在一些实施例中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓和、抑制、预防疾病、病症和/或病状、延迟其发作、减轻其严重性、和/或降低其一种或多种症状或特征的发生的任何物质。治疗有效量：如本文所用，术语“治疗有效量”是指物质(例如治疗剂、组合物和/或调配物)在作为治疗方案的一部分给予时引起所需生物反应的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是当向罹患或易患有疾病、病症和/或病状的受试者给予时足以治疗、诊断、预防所述疾病、病症和/或病状和/或延迟其发作的量。如本领域普通技术人员将了解，物质的有效量可取决于如所需生物终点、待递送的物质、靶细胞或组织等的因素而变化。例如，调配物中的化合物的用以治疗疾病、病症和/或病状的有效量是减轻、改善、缓和、抑制、预防所述疾病、病症和/或病状、延迟其发作、减轻其严重性和/或降低其一种或多种症状或特征的发生的量。在一些实施例中，治疗有效量是以单次剂量给予；在一些实施例中，递送治疗有效量需要多个单位剂量。治疗：如本文所用，术语“治疗(treat、treatment或treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓和、抑制、预防疾病、病症和/或病状、延迟其发作、减轻其严重性、和/或降低其一种或多种症状或特征的发生的任何方法。治疗可向未展现疾病、病症和/或病状的征象的受试者进行给予。在一些实施例中，治疗可向仅展现疾病、病症和/或病状的早期征象的受试者给予例如以达到降低罹患与所述疾病、病症和/或病状相关的病变的风险的目的。不饱和：如本文所用，术语“不饱和”指一个部分具有一个或多个不饱和单元。单位剂量：如本文所用，表述“单位剂量”是指以单次剂量形式和/或以药物组合物的物理不连续单元的形式给予的量。在许多实施例中，单位剂量含有预定量的活性剂。在一些实施例中，单位剂量含有药剂的整个单次剂量。在一些实施例中，给予超过一个单位剂量以实现总单次剂量。在一些实施例中，需要或预期需要给予多个单位剂量以实现预定作用。单位剂量可为例如一定体积的含有预定量的一种或多种治疗剂的液体(例如可接受的载剂)、预定量的一种或多种呈固体形式的治疗剂、含有预定量的一种或多种治疗剂的持续释放调配物或药物递送装置等。应了解，单位剂量可存在于除治疗剂之外还包含多种组分中的任一种的调配物中。例如，可如下文中所述包含可接受的载剂(例如，药学上可接受的载剂)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员应了解，在许多实施例中，特定治疗剂的适当总日剂量可包括单位剂量的一部分或多个单位剂量，并且可例如由主治医师在合理医学判断的范围内加以确定。在一些实施例中，用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重性；所用具体活性化合物的活性；所用具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用具体活性化合物的给药时间和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法；以及医学领域中公知的类似因素。野生型：如本文所用，术语“野生型”具有其在本领域中理解的含义，是指具有如在自然界中存在于“正常”(与突变、患病、改变等相对照)状态或背景下的结构和/或活性的实体。本领域普通技术人员将了解，野生型基因和多肽常以多种不同形式(例如等位基因)存在。核酸：术语“核酸”包含任何核苷酸、其经修饰形式、其类似物以及其聚合物。如本文所用，术语“聚核苷酸”是指任何长度的聚合形式的核苷酸(核糖核苷酸(rna)或脱氧核糖核苷酸(dna))或者其经修饰变体或类似物。这些术语是指分子的一级结构，并且因此包含双链和单链dna以及双链和单链rna。这些术语包括rna或dna的由核苷酸类似物和经修饰聚核苷酸(如但不限于甲基化、经保护的和/或加帽的核苷酸或聚核苷酸)制得的类似物作为等效物。所述术语涵盖聚核糖核苷酸或寡核糖核苷酸(rna)和聚脱氧核糖核苷酸或寡脱氧核糖核苷酸(dna)；源于核碱基和/或经修饰核碱基的n-糖苷或c-糖苷的rna或dna；源于糖和/或经修饰糖的核酸；以及源于磷酸酯桥和/或经修饰磷原子桥(在本文中也称为“核苷酸间键”)的核酸。所述术语涵盖含有核碱基、经修饰核碱基、糖、经修饰糖、磷酸酯桥或经修饰磷原子桥的任何组合的核酸。实例包含并且不限于含有核糖部分的核酸、含有脱氧核糖部分的核酸、含有核糖与脱氧核糖部分两者的核酸、含有核糖和经修饰核糖部分的核酸。前缀多-是指核酸含有2至约10,000个核苷酸单体单元，并且其中前缀寡是指核酸含有2至约200个核苷酸单体单元。核苷酸：如本文所用，术语“核苷酸”是指聚核苷酸的由杂环碱基、糖和一个或多个磷酸酯基团或含磷核苷酸间键组成的单体单元。天然存在的碱基(鸟嘌呤(g)、腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)、胸腺嘧啶(t)和尿嘧啶(u))是嘌呤或嘧啶的衍生物，但应理解，也包含天然和非天然存在的碱基类似物。天然存在的糖是戊糖(五碳糖)脱氧核糖(其形成dna)或核糖(其形成rna)，但应了解也包含天然和非天然存在的糖类似物。核苷酸是通过核苷酸间键连接以形成核酸或聚核苷酸。许多核苷酸间键在本领域中是已知的(如但不限于磷酸酯、硫代磷酸酯、硼代磷酸酯等)。人工核酸包含pna(肽核酸)、磷酸三酯、硫代磷酸酯、h-膦酸酯、氨基磷酸酯、硼代磷酸酯、甲基膦酸酯、膦酰基乙酸酯、硫代膦酰基乙酸酯和天然核酸的磷酸酯骨架的其它变体，如本文中所述的那些。其它类似物(例如人工核酸或可引入到核酸或人工核酸中的组分)包含：硼代磷酸酯rna(boranophosphaterna)、fana、锁核酸(lna)、吗啉代(morpholino)、肽核酸(peptidicnucleicacid，pna)、苏糖核酸(threosenucleicacid，tna)和二醇核酸(glycolnucleicacid，gna)。本领域技术人员知晓多种经修饰核苷酸或核苷酸类似物，包含例如以下任意中描述的那些：gryaznov，s；chen，j.-k.《美国化学会志(j.am.chem.soc.)》1994，116，3143；hendrix等人1997《欧洲化学杂志(chem.eur.j.)》3：110；hyrup等人1996《生物有机与医药化学(bioorg.med.chem.)》4：5；jepsen等人2004《寡核苷酸(oligo.)》14：130-146；jones等人《有机化学期刊(j.org.chem.)》1993，58，2983；koizumi等人2003《核酸研究(nuc.acidsres.)》12：3267-3273；koshkin等人1998《四面体(tetrahedron)》54：3607-3630；kumar等人1998《生物有机化学与医药化学通讯(bioo.med.chem.let.)》8：2219-2222；lauritsen等人2002《化学通讯(chem.comm.)》5：530-531；lauritsen等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》13：253-256；mesmaeker等人《德国应用化学国际英语版(angew.chem.，int.ed.engl.)》1994，33，226；morita等人2001《核酸研究增刊(nucl.acidsres.supp.)》1：241-242；morita等人2002《生物有机化学与医药化学通讯》12：73-76；morita等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》2211-2226；nielsen等人1997《化学学会评论(chem.soc.rev.)》73；nielsen等人1997《化学会志珀金斯会刊(j.chem.soc.perkinstransl.)》1：3423-3433；obika等人1997《四面体通讯(tetrahedronlett.)》38(50)：8735-8；obika等人1998《四面体通讯》39：5401-5404；pallan等人2012《化学通讯》48：8195-8197；petersen等人2003《生物技术趋势(trendsbiotech.)》21：74-81；rajwanshi等人1999《化学通讯》1395-1396；schultz等人1996《核酸研究》24：2966；seth等人2009《医药化学杂志(j.med.chem.)》52：10-13；seth等人2010《医药化学杂志》53：8309-8318；seth等人2010《有机化学期刊》75：1569-1581；seth等人2012《生物有机化学与医药化学通讯》22：296-299；seth等人2012《分子治疗-核酸(mol.ther-nuc.acids.)》1，e47；seth，punitp；siwkowski，andrew；allerson，charlesr；vasquez，guillermo；lee，sam；prakash，thazhap；kinberger，garth；migawa，michaelt；gaus，hans；bhat，balkrishen等人《核酸研讨会文集(nucleicacidssymposiumseries)》(2008)，52(1)，553-554；singh等人1998《化学通讯》1247-1248；singh等人1998《有机化学期刊》63：10035-39；singh等人1998《有机化学期刊》63：6078-6079；sorensen2003《化学通讯》2130-2131；ts′o等人《纽约科学院年报(ann.n.y.acad.sci.)》1988，507，220；vanaerschot等人1995《德国应用化学国际英语版》34：1338；vasseur等人《美国化学会志》1992，114，4006；wo20070900071；wo20070900071；或wo2016/079181。核苷：术语“核苷”是指其中核碱基或经修饰核碱基共价结合于糖或经修饰糖的部分。糖：术语“糖”是指呈闭合和/或打开形式的单糖。糖包含但不限于核糖、脱氧核糖、呋喃戊糖、吡喃戊糖和吡喃己糖部分。如本文所用，所述术语也涵盖替代常规糖分子使用的结构类似物，如二醇，其聚合物形成核酸类似物二醇核酸(“gna”)的骨架。经修饰糖：术语“经修饰糖”是指可替代糖的部分。经修饰糖模拟糖的空间排列、电子特性或某种其它物理化学特性。核碱基：术语“核碱基”是指核酸的涉及于使一个核酸链以序列特异性方式结合于另一互补链的氢键结中的部分。最常见的天然存在的核碱基是腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)。在一些实施例中，天然存在的核碱基是经修饰的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，天然存在的核碱基是甲基化腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，核碱基是“经修饰核碱基”，例如除腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)以外的核碱基。在一些实施例中，经修饰核碱基是甲基化腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些实施例中，经修饰核碱基模拟核碱基的空间排列、电子特性或某种其它物理化学特性，并且保留使一个核酸链以序列特异性方式结合于另一核酸链的氢键结的特性。在一些实施例中，经修饰核碱基可与全部五种天然存在的碱基(尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤)配对，而基本上不影响解链行为、由细胞内酶的识别或寡核苷酸双链体的活性。手性配体：术语“手性配体”或“手性助剂”是指具有手性，并且可并入反应中以使所述反应可以某一立体选择性进行的部分。缩合试剂：在缩合反应中，术语“缩合试剂”是指使反应性较小的位点活化，并且致使其更易受另一试剂攻击的试剂。在一些实施例中，所述另一试剂是亲核试剂。封闭基团：术语“封闭基团”是指掩蔽官能团的反应性的基团。官能团可随后通过除去封闭基团来去掩蔽。在一些实施例中，封闭基团是保护基。部分：术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分常被认定是包埋在分子中或附接于分子的化学实体。固体载体：术语“固体载体”是指使得能够合成核酸的任何载体。在一些实施例中，所述术语是指不溶于用于执行合成核酸的反应步骤中的介质中，并且被衍生来包括反应性基团的玻璃或聚合物。在一些实施例中，固体载体是高交联聚苯乙烯(cross-linkedpolystyrene，hcp)或可控孔度玻璃(controlledporeglass，cpg)。在一些实施例中，固体载体是可控孔度玻璃(cpg)。在一些实施例中，固体载体是可控孔度玻璃(cpg)和高交联聚苯乙烯(hcp)的混杂载体。连接部分：术语“连接部分”是指任选地位于末端核苷与固体载体之间或末端核苷与另一核苷、核苷酸或核酸之间的任何部分。dna分子：“dna分子”是指脱氧核糖核苷酸(腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶)的呈其单链形式或双链螺旋形式的聚合形式。这一术语仅指分子的一级和二级结构，并且不将其限于任何特定三级形式。因此，这一术语包含尤其存在于线性dna分子(例如限制片段)、病毒、质粒和染色体中的双链dna。在论述特定双链dna分子的结构时，在本文中可根据仅沿非转录dna链(即具有与mrna同源的序列的链)以5′至3′方向给出序列的正常惯例来描述序列。编码序列：dna“编码序列”或“编码区”是当置于适当表达控制序列的控制下时，在体内被转录和翻译成多肽的双链dna序列。编码序列(“开放阅读框”或“orf”)的边界是由在5′(氨基)末端的起始密码子和在3′(羧基)末端的翻译终止密码子来确定。编码序列可包含但不限于原核序列、来自真核mrna的cdna、来自真核(例如哺乳动物)dna的基因组dna序列，和合成dna序列。聚腺苷酸化信号和转录终止序列通常位于编码序列的3′。术语“非编码序列”或“非编码区”是指聚核苷酸序列的不翻译成氨基酸的区域(例如5′和3′未翻译区域)。阅读框：术语“阅读框”是指双链dna分子的六个可能的阅读框(在每一方向上有三个)中的一个。所用阅读框决定哪些密码子用于编码dna分子的编码序列内的氨基酸。反义：如本文所用，“反义”核酸分子包括互补于编码蛋白质的“有义”核酸，例如互补于双链cdna分子的编码链、互补于mrna序列或互补于基因的编码链的核苷酸序列。因此，反义核酸分子可通过氢键与有义核酸分子缔合。在一些实施例中，反义寡核苷酸是参与rnaseh介导的裂解的寡核苷酸；例如，反义寡核苷酸以序列特异性方式与靶mrna的一部分杂交，从而靶向mrna以被rnaseh裂解。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够区分靶标的野生型和突变等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸显著参与rnaseh介导的突变等位基因的裂解，但参与rnah酶介导的野生型等位基因裂解的程度低得多(例如，不显著参与rnaseh介导的靶标的野生型等位基因的裂解)。摆动位置：如本文所用，“摆动位置”是指密码子的第三位置。在一些实施例中，dna分子中的在密码子的摆动位置内的突变在氨基酸层面上产生沉默或保守性突变。例如，存在四种编码甘氨酸的密码子，即ggu、ggc、gga和ggg，因此任何摆动位置核苷酸突变成选自a、u、c和g的任何其它核苷酸都不导致编码的蛋白质在氨基酸水平上变化，并且因此是沉默取代。沉默取代：“沉默取代”或“沉默突变”是其中密码子内的核苷酸被修饰，但不导致由所述密码子编码的氨基酸残基变化的取代或突变。实例包含密码子的第三位置中的突变以及某些密码子的第一位置中的突变，如在密码子“cgg”中，其在突变成agg时仍然编码arg。基因：如本文所用的术语“基因”、“重组基因”和“基因构建体”是指编码蛋白质或其一部分的dna分子或dna分子的一部分。dna分子可含有编码蛋白质的开放阅读框(如外显子序列)，并且还可包含内含子序列。如本文所用的术语“内含子”是指存在于给定基因中的不翻译成蛋白质，并且在一些而非所有情况下见于外显子之间的dna序列。可合乎需要的是基因可操作地连接于(或其可包括)一个或多个启动子、增强子、阻遏子和/或其它调控序列以调节基因的活性或表达，如本领域中所熟知。互补dna：如本文所用，“互补dna”或“cdna”包含通过反转录mrna合成，并且已从其去除间插序列(内含子)的重组聚核苷酸。同源性：“同源性”或“一致性”或“类似性”是指两个核酸分子之间的序列类似性。同源性和一致性可各自通过比较可出于比较目的而比对的各序列中的位置来确定。当比较的序列中的等效位置由相同碱基占据时，那么分子在那个位置是相同的；当等效位点由相同或类似核酸残基(例如在空间和/或电子性质方面类似)占据时，那么分子可称为在那个位置是同源的(类似的)。表述为同源性/类似性或一致性百分比是指在由比较的序列共有的位置处相同或类似核酸数目的函数。“无关”或“非同源”序列与本文所述的序列共有小于40％一致性、小于35％一致性、小于30％一致性、或小于25％一致性。在比较两个序列时，不存在残基(氨基酸或核酸)或存在额外残基也会降低一致性和同源性/类似性。在一些实施例中，术语“同源性”描述用于鉴定具有类似功能或基序的基因的基于数学的序列类似性比较。本文所述的核酸序列可用作“查询序列”来相对于公开数据库进行搜索，例如以鉴定其它家族成员、相关序列或同源物。在一些实施例中，所述搜索可使用altschul等人(1990)《分子生物学期刊(j.mol.biol.)》215：403-10的nblast和xblast程序(2.0版)进行。在一些实施例中，blast核苷酸搜索可用nblast程序(得分＝100，字长＝12)来进行以获得与本公开的核酸分子同源的核苷酸序列。在一些实施例中，为出于比较目的获得空位比对，可如altschul等人，(1997)《核酸研究(nucleicacidsres.)》25(17)：3389-3402中所述利用空位blast。当利用blast和空位blast程序时，可使用相应程序(例如，xblast和blast)的缺省参数(参见www.ncbi.nlm.nih.gov)。一致性：如本文所用，“一致性”是指当序列被对准以使序列匹配最大，即考虑空位和插入时，在两个或更多个序列中的相应位置处的相同核苷酸残基的百分比。一致性可易于通过已知方法计算，所述方法包含但不限于《计算分子生物学(computationalmolecularbiology)》，lesk，a.m.编，纽约牛津大学和出版社(oxforduniversitypress)，1988；《生物计算：信息学和基因组计划(biocomputing：informatics和genomeprojects)》，smith，d.w.编，学术出版社，纽约，1993；《序列数据的计算机分析(computeranalysisofsequencedata)》，第i部分，griffin，a.m.和griffin，h.g.编，humanapress，新泽西州(newjersey)，1994；《分子生物学中的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)》，vonheinje，g.，学术出版社，1987；以及《序列分析引物(sequenceanalysisprimer)》，gribskov，m.和devereux，j.编，mstocktonpress，纽约，1991；和carillo，h.和lipman，d.，《siam应用数学杂志(siamj.appliedmath.)》，481073(1988)中所述的那些。用以确定一致性的方法被设计来给与测试的序列之间的最大匹配。此外，用以确定一致性的方法被编纂在公开可用的电脑程序中。用以确定两个序列之间的一致性的电脑程序方法包括但不限于gcg程序包(devereux，j.等人，《核酸研究(nucleicacidsresearch)》12(1)：387(1984))、blastp、blastn和fasta(altschul，s.f.等人，《分子生物学期刊(j.molec.biol.)》215：403-410(1990)以及altschul等人《核酸研究》25：3389-3402(1997))。blastx程序可自ncbi和其它来源公开获得(blastmanual，altschul，s.等人，ncbinlmnjh马里兰州贝塞斯达(bethesda，md.)20894；altschul，s.等人，《分子生物学期刊》215：403-410(1990))。熟知史密斯-沃特曼算法(smithwatermanalgorithm)也可用于确定一致性。异源：dna序列的“异源”区域是较大dna序列内在自然界中未发现与所述较大序列相关的可鉴定dna区段。因此，当异源区域编码哺乳动物基因时，所述基因可通常由在来源生物体的基因组中不侧接哺乳动物基因组dna的dna侧接。异源编码序列的另一实例是其中编码序列自身不见于自然界中的序列(例如其中基因组编码序列含有内含子的cdna或具有不同于未修饰的基因的密码子或基序的合成序列)。等位基因变化形式或天然存在的突变事件不产生如本文定义的异源dna区域。转换突变：术语“转换突变”是指dna序列中的碱基变化，其中嘧啶(胞苷(c)或胸苷(t))被另一嘧啶置换，或嘌呤(腺苷(a)或鸟苷(g))被另一嘌呤置换。颠换突变：术语“颠换突变”是指dna序列中的碱基变化，其中嘧啶(胞苷(c)或胸苷(t))被嘌呤(腺苷(a)或鸟苷(g))置换，或嘌呤被嘧啶置换。寡核苷酸：术语“寡核苷酸”是指含有核碱基、修饰的核碱基、糖、修饰的糖、磷酸酯桥或修饰的磷原子桥(在本文中也称为“核苷酸间键”，其在本文中进一步定义)的任何组合的核苷酸单体的聚合物或寡聚体。寡核苷酸可为单链或双链。如本文所用，术语“寡核苷酸链”涵盖单链寡核苷酸。单链寡核苷酸可具有双链区域，并且双链寡核苷酸可具有单链区域。示例性寡核苷酸包含但不限于结构基因、包含控制和终止区域的基因、自我复制性系统(例如病毒或质粒dna)、单链和双链sirna和其他rna干扰试剂(rnai剂或irna剂)、shrna、反义寡核苷酸、核酶、微小rna、微小rna模拟物、超级微小rna(supermir)、适体(aptamer)、反义微小rna(antimer)、微小rna拮抗剂(antagomir)、ul衔接头(uladaptor)、成三链体寡核苷酸(triplex-formingoligonucleotide)、g四链体寡核苷酸(g-quadruplexoligonucleotide)、rna活化剂、免疫刺激性寡核苷酸和诱饵寡核苷酸(decoyoligonucleotide)。有效诱导rna干扰的双链和单链寡核苷酸在本文中也称为sirna、rnai剂或irna剂。在一些实施例中，这些rna干扰诱导性寡核苷酸与称为rnai诱导的沉默复合物(rnai-inducedsilencingcomplex，risc)的细胞质多蛋白质复合物缔合。在许多实施例中，单链和双链rnai剂具有足够长度，以使其可被内源性分子(例如被切酶(dicer))裂解，以产生可进入risc机构并且参与risc介导的靶序列(例如靶mrna)裂解的较小寡核苷酸。本公开的寡核苷酸可具有多种长度。在特定实施例中，寡核苷酸的长度可在约2至约200个核苷酸的范围内。在各种相关实施例中，单链、双链和三链寡核苷酸的长度可在约4至约10个核苷酸、约10至约50个核苷酸、约20至约50个核苷酸、约15至约30个核苷酸、约20至约30个核苷酸的范围内。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是约9至约39个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少4个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少5个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少6个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少7个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少8个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少9个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少10个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少11个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少12个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少15个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少20个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少25个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少30个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸是长度是至少18个核苷酸的互补链的双链体。在一些实施例中，寡核苷酸是长度是至少21个核苷酸的互补链的双链体。核苷酸间键：如本文所用，短语“核苷酸间键”一般是指寡核苷酸的核苷酸单元之间的含磷键，并且可与如以上以及本文中使用的“糖间键”和“磷原子桥”互换。在一些实施例中，核苷酸间键是如见于天然存在的dna和rna分子中的磷酸二酯键。在一些实施例中，核苷酸间键是“经修饰核苷酸间键”，其中磷酸二酯键的各氧原子任选地并独立地被有机或无机部分置换。在一些实施例中，所述有机或无机部分选自但不限于＝s、＝se、＝nr′、-sr′、-ser′、-n(r′)2、b(r′)3、-s-、-se-和-n(r′)-，其中每个r′独立地如下所定义和描述。在一些实施例中，核苷酸间键是磷酸三酯键、硫代磷酸二酯键或经修饰硫代磷酸三酯键。本领域普通技术人员应了解由于在键中存在酸或碱部分，在给定ph下，核苷酸间键可以阴离子或阳离子形式存在。除非另外规定，否则当与寡核苷酸序列一起使用时，s、s1、s2、s3、s4、s5、s6和s7各自独立地表示如下表1中所说明的以下经修饰核苷酸间键。表1.示例性经修饰核苷酸间键.例如，(rp，sp)-atscs1ga具有1)t与c之间的硫代磷酸酯核苷酸间键和2)c与g之间的具有结构的硫代磷酸三酯核苷酸间键。除非另外规定，否则在寡核苷酸序列之前的rp/sp符号依序自寡核苷酸序列的5′至3′描述核苷酸间键中的手性键联磷原子的构型。例如，在(rp，sp)-atscs1ga中，t与c之间的“s”键中的磷具有rp构型，并且c与g之间的“s1”键中的磷具有sp构型。在一些实施例中，“全(rp)”或“全(sp)”用于指示寡核苷酸中的所有手性键联磷原子都分别具有相同rp或sp构型。例如，全(rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc指示寡核苷酸中的所有手性键联磷原子都具有rp构型；全(sp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc指示寡核苷酸中的所有手性键联磷原子都具有sp构型。寡核苷酸类型：如本文所用，短语“寡核苷酸类型”用于定义具有特定碱基序列、骨架键联样式(即，核苷酸间键联类型样式，例如磷酸酯、硫代磷酸酯等)、骨架手性中心样式(即键联磷立体化学样式(rp/sp))和骨架磷修饰样式(例如式i中的“-xlr1”基团样式)的寡核苷酸。具有常见指定“类型”的寡核苷酸在结构上是彼此相同的。本领域技术人员将了解本公开的合成方法在合成寡核苷酸链期间提供控制程度以使寡核苷酸链的每一核苷酸单元可提前被设计和/或选择以具有在键联磷处的特定立体化学和/或在键联磷处的特定修饰、和/或特定碱基和/或特定糖。在一些实施例中，提前设计和/或选择寡核苷酸链以在键联磷处具有立体中心的特定组合。在一些实施例中，设计和/或确定寡核苷酸链以在键联磷处具有修饰的特定组合。在一些实施例中，设计和/或选择寡核苷酸链以具有碱基的特定组合。在一些实施例中，设计和/或选择寡核苷酸链以具有一种或多种以上结构特征的特定组合。本公开提供包括多种寡核苷酸分子或由多种寡核苷酸分子组成的组合物(例如手性控制的寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，所有所述分子都具有相同类型(即在结构上是彼此相同的)。然而，在许多实施例中，所提供的组合物通常以预定相对量包括多种不同类型的寡核苷酸。手性控制：如本文所用，“手性控制”是指能够控制寡核苷酸链内每个手性键联磷的立体化学符号。短语“手性控制的寡核苷酸”是指关于手性键联磷以单一非对映异构形式存在的寡核苷酸。手性控制的寡核苷酸由手性控制的寡核苷酸合成来制备。手性控制的寡核苷酸组合物：如本文所用，短语“手性控制的寡核苷酸组合物”是指含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸组合物。例如，在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括超过一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸类型的混合物。本文中进一步描述示例性手性控制的寡核苷酸组合物。手性纯：如本文所用，短语“手性纯”用于描述手性控制的寡核苷酸组合物，其中所有寡核苷酸都关于键联磷以单一非对映体形式存在。手性均一：如本文所用，短语“手性均一”用于描述寡核苷酸分子或类型，其中所有核苷酸单元都在键联磷处具有相同立体化学。例如，核苷酸单元都在键联磷处具有rp立体化学的寡核苷酸是手性均一的。同样，核苷酸单元都在键联磷处具有sp立体化学的寡核苷酸是手性均一的。预定：预定是指例如与随机发生或达成相反，蓄意地进行选择。本领域普通技术人员在阅读本说明书的情况下将了解，本公开提供了允许选择特定寡核苷酸类型来制备提供的组合物和/或包含在所提供的组合物中，并且进一步允许精确控制任选地以所选特定相对量进行所选特定类型的制备，以制备提供的组合物的新的并出人意料的技术。此类所提供的组合物如本文中所述是“预定的”。因为可含有某些独立寡核苷酸类型的组合物碰巧已通过不能被控制来有意产生特定寡核苷酸类型的过程产生，所以它们不是“预定”组合物。在一些实施例中，预定组合物是可有意再产生(例如，通过重复受控过程)的组合物。键联磷：如本文中所定义，短语“键联磷”用于指示所提及的特定磷原子是核苷酸间键中存在的磷原子，所述磷原子对应于如存在于天然存在的dna和rna中的核苷酸间键的磷酸二酯的磷原子。在一些实施例中，键联磷原子在经修饰核苷酸间键中，其中磷酸二酯键的每个氧原子任选地并且独立地被有机或无机部分置换。在一些实施例中，键联磷原子是式i的p*。在一些实施例中，键联磷原子是手性的。在一些实施例中，手性键联磷原子是式i的p*。p修饰：本文中使用的术语“p修饰”是指在键联磷处的除立体化学修饰以外的任何修饰。在一些实施例中，p修饰包括添加、取代或去除共价连接于键联磷的侧基部分。在一些实施例中，“p修饰”是-x-l-r1，其中x、l和r1各自独立地如本文以及以下所定义和描述。嵌段聚体(blockmer)：本文中使用的术语“嵌段聚体”是指表征每个独立核苷酸单元的结构特征样式的特征在于存在至少两个在核苷酸间磷键联处共有共同结构特征的连续核苷酸单元的寡核苷酸链。共同结构特征是指在键联磷处的共同立体化学或在键联磷处的共同修饰。在一些实施例中，至少两个在核苷酸间磷键处共有共同结构特征的连续核苷酸单元称为“嵌段”。在一些实施例中，嵌段聚体是“立体嵌段聚体”，例如至少两个连续核苷酸单元在键联磷处具有相同立体化学。所述至少两个连续核苷酸单元形成“立体嵌段”。例如，(sp，sp)-atscs1ga是立体嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs1在键联磷处具有相同立体化学(均是sp)。在相同寡核苷酸(sp，sp)-atscs1ga中，tscs1形成嵌段，并且其是立体嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体是“p修饰嵌段聚体”，例如至少两个连续核苷酸单元在键联磷处具有相同修饰。所述至少两个连续核苷酸单元形成“p修饰嵌段”。例如，(rp，sp)-atscsga是p修饰嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs具有相同p修饰(即两者均是硫代磷酸二酯)。在相同寡核苷酸(rp，sp)-atscsga中，tscs形成嵌段，并且其是p修饰嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体是“键联嵌段聚体”，例如至少两个连续核苷酸单元在键联磷处具有相同立体化学和相同修饰。至少两个连续核苷酸单元形成“键联嵌段”。例如，(rp，rp)-atscsga是键联嵌段聚体，因为至少两个连续核苷酸单元ts和cs具有相同立体化学(均是rp)和p修饰(均是硫代磷酸酯)。在相同寡核苷酸(rp，rp)-atscsga中，tscs形成嵌段，并且其是键联嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体包括一个或多个独立地选自立体嵌段、p修饰嵌段和键联嵌段的嵌段。在一些实施例中，嵌段聚体关于一个嵌段是立体嵌段聚体，和/或关于另一嵌段是p修饰嵌段聚体，和/或关于另一嵌段是键联嵌段聚体。例如，(rp，rp，rp，rp，rp，sp，sp，rp)-aastscsgsas1ts1cs1gs1atcg关于立体嵌段astscsgsas1(在键联磷处都是rp)或ts1cs1gs1(在键联磷处都是sp)是立体嵌段聚体，关于p修饰嵌段astscsgs(都是s键联)或as1ts1cs1gs1(都是s1键联)是p修饰嵌段聚体，或关于键联嵌段astscsgs(在键联磷处都是rp，并且都是s键联)或tslcs1gs1(在键联磷处都是sp，并且都是s1键联)是键联嵌段聚体。交替聚体：如本文所用的术语“交替聚体”是指表征每一独立核苷酸单元的结构特征样式的特征在于寡核苷酸链的两个连续核苷酸单元在核苷酸间磷键联处不共有特定结构特征的寡核苷酸链。在一些实施例中，设计交替聚体以使其包括重复样式。在一些实施例中，设计交替聚体以使其不包括重复样式。在一些实施例中，交替聚体是“立体交替聚体”，例如两个连续核苷酸单元在键联磷处不具有相同立体化学。例如，(rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sprp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc。在一些实施例中，交替聚体是“p修饰交替聚体”，例如两个连续核苷酸单元在键联磷处不具有相同修饰。例如，全(sp)-cas1gst，其中每一键联磷具有不同于其它键联磷的p修饰。在一些实施例中，交替聚体是“键联交替聚体”，例如两个连续核苷酸单元在键联磷处不具有相同立体化学或相同修饰。例如，(rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sprp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp)-gscslcsts1csas1gsts1csts1gscsltsts2csgs3csas4csc。单聚体：如本文所用，术语“单聚体”是指表征每一独立核苷酸单元的结构特征样式使得链内所有核苷酸单元都在核苷酸间磷键联处共有至少一种共同结构特征的寡核苷酸链。共同结构特征是指在键联磷处的共同立体化学或在键联磷处的共同修饰。在一些实施例中，单聚体是“立体单聚体”，例如所有核苷酸单元都在键联磷处具有相同立体化学。例如，全(sp))-csas1gst，其中所有键都具有sp磷。在一些实施例中，单聚体是“p修饰单聚体”，例如所有核苷酸单元都在键联磷处具有相同修饰。例如，(rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sprp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，rp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc，其中所有核苷酸间键都是硫代磷酸二酯。在一些实施例中，单聚体是“键联单聚体”，例如所有核苷酸单元都在键联磷处具有相同立体化学和相同修饰。例如，全(sp)-gscscstscsasgstscstsgscststscsgscsascsc，其中所有核苷酸间键都是具有sp键联磷的硫代磷酸二酯。间隔聚体：如本文所用，术语“间隔聚体”是指特征在于寡核苷酸链的至少一个核苷酸间磷键是磷酸二酯键(例如存在于天然存在的dna或rna中的那些)的寡核苷酸链。在一些实施例中，寡核苷酸链的多于一个核苷酸间磷键是磷酸二酯键，如存在于天然存在的dna或rna中的那些。例如，全(sp)-cas1gst，其中c与a之间的核苷酸间键是磷酸二酯键联。跳跃聚体：如本文所用，术语“跳跃聚体”是指一种类型的间隔聚体，其中寡核苷酸链的每隔一个核苷酸间磷键是磷酸二酯键，例如存在于天然存在的dna或rna中的那些，并且寡核苷酸链的每隔一个核苷酸间磷键是修饰的核苷酸间键。例如，全(sp)-astcs1gas2tcs3g。出于本公开的目的，化学元素是根据《化学物理手册(handbookofchemistry和physics)》，第67版，1986-87内封面(insidecover)的cas版元素周期表来确定。本文中所述的关于本公开的化合物和组合物的方法和结构也适用于这些化合物和组合物的药学上可接受的酸或碱加成盐和所有立体异构体形式。附图说明图1.用大鼠肝匀浆培育后的反相hplc.当在37℃下用大鼠全肝匀浆物培育不同天数时测量剩余寡核苷酸的总量。发现ont-154的体外代谢稳定性与具有2′-moe翼的ont-87类似，同时二者具有比立构无规的2′-moe间隔聚体(ont-41，米泊美生(mipomersen))更好的稳定。通过反相hplc测量剩余全长寡聚体的量，其中用内标物将目标峰的峰面积归一化。图2.大鼠全肝匀浆中米泊美生(ont-41)的多种手性纯类似物的降解.当在37℃下用大鼠全肝匀浆培育不同天时测量剩余寡核苷酸的总量。发现人apob序列ont-41(米泊美生)的手性纯非对映体的体外代谢稳定性随sp核苷酸间键的增多而提高。通过反相hplc测量剩余全长寡聚体的量，其中用内标物将目标峰的峰面积归一化。所用组合物包含：ont-41、ont-75、ont-77、ont-80、ont-81、ont-87、ont-88和ont-89。图3.大鼠全肝匀浆物中小鼠apob序列(isis147764，ont-83)的多种手性纯类似物的降解.当在37℃下用大鼠全肝匀浆物培育不同天时测量剩余寡核苷酸的总量。发现鼠apob序列(ont-83，2′-moe间隔聚体，立构无规硫代磷酸酯)的手性纯非对映体的体外代谢稳定性随sp核苷酸间键的增多而提高。通过反相hplc测量剩余全长寡聚体的量，其中用内标物将目标峰的峰面积归一化。所用组合物包含：ont-82至ont-86。图4.经过24小时的一段时间后大鼠全肝匀浆中米泊美生类似物ont-75的降解.本图示出了大鼠全肝匀浆中ont-75的稳定性。图5.经过24小时的一段时间后大鼠全肝匀浆中米泊美生类似物ont-81的降解.本图示出了大鼠全肝匀浆中ont-81的稳定性。图6.ont-87、ont-88和ont-89的敲减的持续时间.立体异构体可展现出显著不同的敲减持续时间。ont-87产生比其立体异构体显著更持久的抑制。在多项体内研究中观察到了ont-87作用持续时间的延长。在某些体内研究中，ont-88表现出与ont-41(米泊美生)类似的效力和回收谱(recoveryprofile)。给予huapob转基因小鼠(n＝4)10mpkip推注，2×/周，持续三周。将小鼠随机化分到研究组中，在第1、4、8、11、15、18和22天，基于在每个给药天给药之前测量的个体小鼠体重以10mg/kg腹膜内(ip)给药。在第0、17、24、31、38、45和52天通过颌下(颊)出血以及在第52天处死时通过心脏穿刺收集血液，然后处理成血清。通过elisa测量apob。显著的：给药后3周时保持72％对比于35％的敲减。图7.展现在人类血清中确定的具有多个rp、sp或立构无规硫代磷酸酯键联的sirna双链体的代谢稳定性的差异的hplc谱.所用组合物包含：ont-114、ont-116、ont-109、ont-107、ont-108和ont-106。图8.立体化学对rnaseh活性的影响.使寡核苷酸与rna杂交，然后在1×rnaseh缓冲液的存在下在37℃下用rnaseh培育。在120分钟时从上到下为：ont-89、ont-77、ont-81、ont-80、ont-75、ont-41、ont-88、ont-154、ont-87和ont-77/154彼此非常接近。图9.在与靶向人apobmrna的同一区域的硫代磷酸酯寡核苷酸的立体异构体的不同制剂杂交时，20聚体rna的人类rnaseh1裂解的分析.裂解的特异性位点受不同立体化学的强烈影响。箭头表示裂解的位置(裂解位点)。通过uplc/ms分析产物。箭头的长度表示反应混合物中存在的产物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定(箭头越大，检出的裂解产物越多)。(a)：裂解图的图例。(b)和(c)：寡核苷酸的裂解图。在图中：表示在反应混合物中鉴定了两种rnaseh1裂解片段(5′-磷酸酯物种以及5′-oh3′-oh物种)。表示仅检出了5′-磷酸酯物种，表示在质谱分析中检出了5′-oh3′-oh组分。所用组合物包含：ont-41、ont-75、ont-77、ont-80、ont-81、ont-87、ont-88、ont-88和ont-154。图10.不同寡核苷酸组合物的裂解图((a)-(c)).这三个序列靶向foxo1mrna中的不同区域。每个序列利用五种不同化学过程研究。裂解图来自于在1×pbs缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体30分钟后获得的反应混合物。箭头表示裂解位点。箭头长度表示反应混合物中存在的产物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定(箭头越大，检出的裂解产物越多)。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。通过由反相hplc测量的反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。在固定时间点通过30mmna2edta淬灭反应。所用组合物包含：ont-316、ont-355、ont-361、ont-367、ont-373、ont-302、ont-352、ont-358、ont-364、ont-370、ont-315、ont-354、ont-360、ont-366和ont-372。图11.具有不同共有碱基序列和长度的寡核苷酸组合物的裂解图((a)-(b)).图示出了立构无规dna组合物(上图)和三种不同的且立体化学纯的寡核苷酸组合物的比较。数据比较了手性控制的寡核苷酸组合物与靶向foxo1mrna中的不同区域的两种立构无规硫代磷酸酯寡核苷酸组合物(ont-366和ont-367)的结果。每个图示出了立构无规dna(上图)和三种不同的并且立体化学纯的寡核苷酸制剂的比较。裂解图来自于在1×pbs缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体30分钟后获得的反应混合物。箭头表示裂解位点。箭头长度表示反应混合物中存在的产物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定(箭头越大，可检出的裂解产物越多)。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。所用组合物包含：ont-366、ont-389、ont-390、ont-391、ont-367、ont-392、ont-393和ont-394。图12.立体化学对rnaseh活性的影响.在两个独立的实验中，使靶向foxo1mrna的相同区域的反义寡核苷酸与nra杂交，然后在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh培育。使用rp-hplc由全长rna在254nm的峰面积测量全长rna的消失。(a)：在60分钟时从上到下：ont-355、ont-316、ont-367、ont-392、ont-393和ont-394(60分钟时ont-393和ont-394大致相同；在5分钟时ont-393具有更高的剩余rna底物％)。(b)：在60分钟时从上到下：ont-315、ont-354、ont-366、ont-391、ont-389和ont-390。通过由反相hplc测量的反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。在固定时间点通过30mmna2edta淬灭反应。图13.反义寡核苷酸的周转(turnover).制备双链体，每个dna链浓度等于6μm，rna为100μm。将这些双链体用0.02μmrnaseh酶培育，并且使用rp-hplc由全长rna在254nm的峰面积测量全长rna的消失。通过由反相hplc测量的反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。在固定时间点通过30mmna2edta淬灭反应。在40分钟时从上到下：ont-316、ont-367和ont-392。图14.比较无规硫代磷酸酯寡核苷酸和靶向同一foxo1mrna区域的六种不同的并且立体化学纯的寡核苷酸制剂的裂解图.所用组合物包含：ont-367、ont-392、ont-393、ont-394、ont-400、ont-401和ont-406。图15.立体化学对rnaseh活性的影响.使反义寡核苷酸与nra杂交，然后在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh培育。观察立体化学对rnaseh活性的依赖性。ont-367(无规dna)与ont-316(5-10-52′-moe间隔聚体)的比较中也明显的是组成化学物质对rnaseh活性的依赖性。在40分钟时从上到下：ont-316、ont-421、ont-367、ont-392、ont-394、ont-415和ont-422(在40分钟时ont-394/415/422具有类似水平；在5分钟时，dna/rna双链体中剩余rna％为ont-422＞ont-394＞ont-415)。图16.立体化学对rnaseh活性的影响.使靶向foxo1mrna的相同区域的反义寡核苷酸与nra杂交，然后在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh培育。观察立体化学对rnaseh活性的依赖性。在40分钟时从上到下：ont-396、ont-409、ont-414、ont-408(40分钟时ont-396/409/414/408具有类似水平)、ont-404、ont-410、ont-402(40分钟时ont-404/410/408有类似水平)、ont-403、ont-407、ont-405、ont-401、ont-406和ont-400(40分钟时ont-401/405/406/400有类似水平)。图17.立体化学对rnaseh活性的影响.使靶向foxo1mrna的相同区域的反义寡核苷酸与nra杂交，然后在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh培育。观察立体化学对rnaseh活性的依赖性。观察到ont-406以稍微超过磷酸二酯寡核苷酸ont-415的速率引起双链体rna的裂解。在40分钟时从上到下：ont-396、ont-421、ont-392、ont-394、ont-415ont-406和ont-422(40分钟时ont-394/415/406有类似水平；在5分钟时，dna/rna双链体中的剩余rna％为ont-394＞ont-415＞ont-406)。图18.当rna(ont-388)与立构无规dnaont-367(上)和具有重复三联体基序3′-ssr-5′的立体纯dnaont-394(下)形成双链体时获得的rna裂解产物的示例性uv色谱图.2.35分钟：7聚体；3.16分钟：8聚体和p-6聚体；4.48分钟：p-7聚体；5.83分钟：p-8聚体；6.88分钟：12聚体；9.32分钟：13聚体；10.13分钟：p-11聚体；11.0分钟：p-12聚体和14聚体；11.93分钟：p-13聚体；13.13分钟：p-14聚体。ont-394(最下面)峰分配：4.55分钟：p-7聚体；4.97分钟：10聚体；9.53分钟：13聚体。图19.rna裂解产物的电喷雾电离质谱.当在1×rnaseh缓冲液的存在下用rnaseh培育这些双链体30分钟时，上面为由双链体ont-387，rna/ont-354，(7-6-7，dna-2′-ome-dna)获得的rna片段，下面为由ont-387，rna/ont-315，(5-10-5，2′-moe间隔聚体)获得的rna片段。图20.在用rnaseh培育30分钟后ont-406和ont-388双链体的uv色谱图和tic.图21.示例性的提出的裂解.假设手性控制的寡核苷酸组合物能够如所述裂解靶标。图22.靶向突变亨廷顿mrna的示例性的等位基因特异性裂解.(a)和(b)：(c)-(e)：裂解图。(f)-(h)：rna裂解。制备立构无规和手性控制的寡核苷酸组合物，以靶向用于等位基因选择性地抑制突变亨廷顿的单核苷酸多态性。靶向ont-453(muhtt)和ont-454(wthtt)的ont-450(立构无规)在rna裂解及其裂解图中表现出微小差异。靶向ont-453(muhtt)和ont-454(wthtt)的3′-ssr-5′基序在rnaseh识别位点中具有选择性落点(placement)的手性控制的ont-451在rna裂解速率中表现出大的差异。从裂解图中，值得注意的是，设置3′-ssr-5′基序以指导在第8位和第9位之间裂解，如果从rna的5′端阅读，其在错配之后。靶向ont-453(muhtt)和ont-454(wthtt)的3′-ssr-5′基序在rnaseh识别位点中具有选择性落点的ont-452在rna裂解速率中具有适度差异。设置3′-ssr-5′基序以指导在第7位和第8位之间裂解，如果从rna的5′端阅读，其在错配之前。示例性数据说明了3′-ssr-5′基序落点位置对于实现提高的等位基因特异性裂解的辨别的意义。所有裂解图来自于在1×pbs缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。箭头长度表示反应混合物中存在的代谢物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。所用组合物包含：ont-450至ont-454。图23.(a)-(c)：靶向foxo1mrna的示例等位基因特异性裂解.图24.用apob寡核苷酸处理后apobmrna的体外剂量响应沉默.具有或不具有2′-moe翼的立体化学纯的非对映体表现出与ont-41(米泊美生)类似的效力。所用组合物包含：ont-87、ont-41和ont-154。图25.立构无规组合物(ont-367)与手性控制的寡核苷酸组合物(ont-421，全rp，以及ont-455，全rp)和dna(ont-415)的rnaseh裂解图(a)和rna裂解速率(b)的比较.这些序列靶向foxo1mrna中的相同区域。裂解图来自于在1×pbs缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。箭头表示裂解位点。箭头长度表示反应混合物中存在的代谢物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。通过由反相hplc测量的反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。在固定时间点通过30mmna2edta淬灭反应。图26.含有位置从dna的3′端开始变化的一个rp的序列的裂解图的比较.所用组合物包含：ont-396至ont-414。这些序列靶向foxo1mrna中的相同区域。裂解图来自于在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。箭头表示裂解位点。箭头长度表示反应混合物中存在的代谢物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。图27.(a)立体纯寡核苷酸(ont-406)、(ont-401)、(ont-404)和(ont-408)的rnaseh裂解速率的比较.所有四个序列是具有一个rp键联的立体纯硫代磷酸酯。这些序列靶向foxo1mrna中的相同区域。所有双链体在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育。在固定时间点通过30mmna2edta淬灭反应。通过由反相hplc测量的反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。发现ont-406和ont-401具有优异的裂解速率。(b)rnaseh测定(10μm寡核苷酸)中裂解的rna％和体内测定(20nm寡核苷酸)中敲减的rna％之间的相关性。所有序列靶向foxo1mrna中的相同区域。当相对于相同反应混合物的dna归一化时，通过rna的uv峰面积确定剩余rna的量。所有上图来自于在1×pbs缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。ont-396至ont-414的所有序列具有一个rp硫代磷酸酯并且其rp的位置不同。ont-421(全sp)硫代磷酸酯在体外测定中无活性。其符合当ont-421与互补rna形成双链体时rnaseh测定中rna差的裂解速率。图28.在大鼠血清中2天，单rp行进(walk)psdna(ont-396-ont-414)、立构无规psdna(ont-367)、全-rppsdna(ont-421)和全-rppsdna(ont-455)的血清稳定性测定.注意的是在测试终点ont-396和ont-455分解。所用组合物包含：ont-396至ont-414、ont-367、ont-421和ont-455。图29.含有半聚体的示例性寡核苷酸.(a)：裂解图。(b)：rna裂解测定。(c)：foxo1mrna敲减。使用ont-440、ont-441和ont-367。在一些实施例中，在序列的5′-端引入2′-修饰提高了与靶rna结合的稳定性，同时保持了rnaseh活性。在rnaseh测定(10μm寡核苷酸)中，ont-367(立构无规硫代磷酸酯dna)和ont-440(5-15，2′-f-dna)具有类似的裂解图和类似的rna裂解速率。在一些实施例中，ont-440(5-11，2′-f-dna)可具有更好的细胞渗透特性。在一些实施例中，不对称2′-修饰提供了tm优点，同时保持了rnaseh活性。引入rss基序可以进一步提高半聚体中的rnaseh效率。裂解图来自于在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。箭头表示裂解位点。表示在反应混合物中鉴定了5′-磷酸酯物种和5′-oh3′-oh物种两种片段。表示仅检出了5′-磷酸酯物种，表示在质谱分析中检出了5′-oh3′-oh组分。箭头长度表示反应混合物中存在的代谢物的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物种峰用于量化。图30.裂解测定的示例性质谱数据.上：ont-367的数据：2.35分钟：7聚体：3.16分钟：8聚体和p-6聚体：4.58分钟：p-7聚体：5.91分钟：p-8聚体：7.19分钟：12聚体：9.55分钟：13聚体：10.13分钟：p-11聚体：11.14分钟：p-12聚体和14聚体：12.11分钟：p-13聚体：13.29分钟：p-14聚体：14.80分钟：全长rna(ont-388)，以及18.33分钟：立构无规dna(ont-367)。下：ont-406的数据：4.72分钟：p-rarurgrgrcrura，5′-磷酸化7聚体rna：9.46分钟：5′-rgrurgrargrcrargrcrurgrcra，5′-oh3′-oh13聚体rna：16.45分钟：全长rna(ont-388)：19.48和19.49分钟：立体纯dna(ont-406)。图31.示例性rna裂解速率.在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育双链体。在固定时间点通过添加30mmna2edta淬灭反应。通过测量反应混合物中剩余的全长rna的量确定裂解速率。所用组合物包含：wv-944、wv-945、wv-936、wv-904、wv-937、wv-905、wv-938、wv-906、wv-939、wv-907、wv-940、wv-908、wv-941和wv-909。图32.a-n：靶向rs362307的某些组合物在rnaseh测定中的rna裂解速率。这些组合物中的一些是立构无规的，一些是手性控制的。所用组合物包含：wv-1085、wv-1086、wv-1087、wv-1088、wv-1089、wv-1090、wv-1091、wv-1092、wv-905、wv-944、wv-945、wv-911、wv-917、wv-931、wv-937和wv-1497。图33.a：示例性裂解图.裂解图来自于在1×rnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体5分钟后获得的反应混合物。b：图例。箭头表示裂解位点。表示鉴定了5′-磷酸酯物种和3′-oh物种两种片段。表示仅检出5′-oh3′-oh物种，表示检出了5′-磷酸酯组分。箭头长度表示反应混合物中存在的片段的量，其由uv峰面积与所述片段的理论消光系数的比例确定。仅在反应混合物中不检出5′-oh3′-oh的情况下，将5′-磷酸酯物质峰用于量化。所用组合物包含：wv-944、wv-945、wv-904、wv-905、wv-906、wv-907、wv-908和wv-909。图34.示例性裂解图.示例性裂解图.裂解图来自于在1×rnasehrnaseh缓冲液的存在下于37℃下用rnaseh1c培育各双链体30分钟后获得的反应混合物。对于图例，参见图33。所用组合物包含：wv-944、wv-945、wv-936、wv-937、wv-938、wv-939、wv-940、wv-941、wv-1085、wv-1086、wv-1087、wv-1088、wv-1089、wv-1090、wv-1091和wv-1092。图35.示例性裂解图.对于图例，参见图33。所用组合物包含：wv-944、wv-945、wv-905、wv-911、wv-917、wv-931和wv-937。图36.当与wthttrna(wv-944，上图)或muhttrna(wv-945，下图)形成双链体时，wv-937的rnaseh裂解反应的总离子色谱图。在30分钟后用edta二钠猝淬灭酶反应之后，使用与agilent6230ms-tof质谱仪偶联的agilent1290uplc对rnaseh裂解产物进行色谱分离和分析。提取每个鉴定的峰的高质量准确度高分辨率ms谱并去卷积。通过比较去卷积的平均质量与预测的rna代谢物的质量来鉴定导致确定裂解位置的代谢物。图37.基于荧光素酶报告基因的筛选的图解.图38a-38i.图38a-38i和39a-39g示出了多种htt寡核苷酸的活性。在靶向rs362331_t或rs2530595_tsnp的aso转染后，在cos7细胞中基于报告基因的测定中htt沉默的剂量响应曲线。通过添加立体纯设计，aso特异性提高，而没有显著的效力损失(指出的计算的ic50)。数据是2个独立实验的代表。线表示拟合曲线，误差线表示标准偏差。在图中，指出了snp的位置。图38中测试的组合物包含：wv-2067、wv-2416、wv-2069、wv-2417、wv-2072、wv-2418、wv-2076、wv-2419、wv-2605、wv-2589、wv-2606、wv-2590、wv-2607、wv-2591、wv-2608、wv-2592、wv-2609、wv-2593、wv-2610、wv-2594、wv-2611、wv-2595、wv-2612、wv-2596、wv-2611、wv-2595、wv-2671、wv-2672、wv-2673、wv-2675、wv-2674、wv-2613、wv-2597、wv-2614、wv-2598、wv-2615、wv-2599、wv-2616、wv-2600、wv-2617、wv-2601、wv-2618、wv-2602、wv-2619、wv-2603、wv-2620和wv-2604。图39a-39g.aso转染后，在cos7细胞中基于报告基因的测定中htt沉默的剂量响应曲线。所测试的组合物包含：wve120101、wv-1092、wv-1497、wv-2619、wv-2603、wv-2611和wv-2595。还示出了ic50数据。图40a-40d.图40a-40d示出了寡核苷酸wv1092.22(wv-1092)、wv2595.01(wv-2595)和wv2603.01(wv-2603)的液相色谱和质谱数据。这里使用的后缀(01)、(02)、.01、.02、.22等表示批号。图41.图41显示了寡核苷酸wv-1510、wv-2378和wv-2380的液相色谱和质谱数据。具体实施方式合成寡核苷酸提供在广泛多种应用中适用的分子工具。例如，寡核苷酸适用于治疗、诊断、研究和新型纳米材料应用中。天然核酸(例如，未经修饰dna或rna)的使用例如因其易受核酸内切酶和核酸外切酶影响而受限制。因此，多种合成对应物已被开发来避免这些缺点。这些包含含有致使这些分子较不易受降解影响的骨架修饰的合成寡核苷酸。从结构观点来看，对核苷酸间磷酸酯键的所述修饰引入手性。已变得明确的是寡核苷酸的某些特性可受形成寡核苷酸的骨架的磷原子的构型影响。例如，体外研究已显示反义核苷酸的特性(如结合亲和力、与互补rna结合的序列特异性、对核酸酶的稳定性)尤其受骨架的手性(例如，磷原子的构型)影响。本公开尤其涵盖以下认识：寡核苷酸结构元件(如碱基序列、化学修饰(例如，糖、碱基和/或核苷酸间键的修饰和其样式)和/或立体化学(例如，骨架手性中心(手性核苷酸间键)的立体化学和/或其样式))可对寡核苷酸的特性(例如，活性)具有显著影响。在一些实施例中，本公开示出，包括具有受控的结构元件(例如，受控的化学修饰和/或受控的骨架立体化学样式)的寡核苷酸的寡核苷酸组合物提供了意想不到的特性，包含但不限于本文中所述的那些。在一些实施例中，本公开提供了一种寡核苷酸组合物，其包括预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸是化学上相同的，例如其具有相同碱基序列、相同核苷修饰样式(糖和碱基部分的修饰，如果存在)、相同骨架手性中心样式和相同骨架磷修饰样式。本公开尤其涵盖以下认识：立构无规寡核苷酸制剂含有多个不同的化学实体，其彼此在例如寡核苷酸链内的单个骨架手性中心的立体化学结构方面彼此不同。在不控制骨架手性中心的立体化学的情况下，立构无规寡核苷酸制剂提供包括未确定水平的寡核苷酸立体异构体的未受控组合物。即使这些立体异构体可具有相同碱基序列，但是至少由于其不同的骨架立体化学，其是不同的化学实体，并且如本文中所证明的，其可具有不同的特性，如生物活性。与在其它方面相同的立构无规寡核苷酸制剂(例如，立体纯和立构无规形式二者具有相同的碱基序列、碱基和糖修饰样式等)相比，立体纯(或“手性控制的”)寡核苷酸组合物或制剂可具有改善的生物活性。例如，立构无规寡核苷酸wv-1497组合物和立体纯寡核苷酸wv-1092组合物二者具有相同的碱基序列以及相同的糖修饰和骨架键联模式，仅在立体化学方面有所不同。然而，在较高浓度下，立体纯wv-1092组合物和立构无规wv-1497组合物在区分wt和突变htt(其仅在一个nt上不同)的能力上存在显著差异。在高浓度下，两者都将突变htt敲减很大程度，这是期望的；但是立体纯wv-1092仅显示小的野生型htt敲减，而wv-1497显示出显著更高的wthtt敲减，这在一些情况下是不太期望的。wve120101和wv-1092二者的手性控制的寡核苷酸组合物能够区分仅相差1nt的snprs362307的wt和突变形式；wve120101和wv-1092二者显著敲减突变等位基因，但不敲减wt等位基因，而立构无规形式wv-1497不能够显著地区分wt等位基因和突变等位基因(参见图39d)。wve120101和wv-1092的经修饰序列相同。在一些实施例中，本公开涉及wv-2378的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2380的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1510的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2619的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2611的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1497的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2602的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2618的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2601的手性控制的寡核苷酸组合物。wv-2595的手性控制的寡核苷酸组合物能够区分snprs2530595处的c和t等位基因，其也是仅相差1nt。立体纯wv-2595显著敲减t等位基因但不敲减c等位基因，不同于wv-2611的立构无规寡核苷酸组合物，其不能明显区分等位基因(参见图39f)。wv-2595的序列为5′-mg*mgmgmumc*c*t*c*c*c*c*a*c*a*g*mamgmgmg*ma-3′或5′-mg*smgmgmumc*sc*st*sc*sc*sc*sc*sa*sc*ra*sg*smamgmgmg*sma-3′，其具有某些立体化学信息。wv-2603的立体纯寡核苷酸组合物能够区分snprs362331的c和t等位基因，其也是仅相差1nt。立体纯wv-2603显著敲减t等位基因但不敲减c等位基因，不同于wv-2619的立构无规寡核苷酸组合物，其不能够显著地区分等位基因(参见图39a、39b、39c和39e)。wv-2603的序列为5′-mg*mumgmcma*c*a*c*a*g*t*a*g*a*t*mgmamgmg*mg-3′或5′-mg*smumgmcma*sc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*smgmamgmg*smg-3′，其具有某些立体化学信息。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包括本文中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包括选自表n1、n2、n3、n4和8的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包括选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开涉及wv-1087的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1090的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1091的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-937的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1092的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2378的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2380的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1510的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2619的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2611的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-1497的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2602的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2618的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开涉及wv-2601的手性控制的寡核苷酸组合物。本文中描述的包括htt序列的每种寡核苷酸代表了被设计、构建和在多个测定中(在一些实施例中在一个或多个体外测定中)测试的htt寡核苷酸。在表n1a、n2a、n3a、n4a和8中的任何中所列或在本文中其它地方所述的每种ett寡核苷酸都被设计、构建和在多个测定中(在一些实施例中在一个或多个体外测定中)测试。例如，在双荧光素酶报告基因测定中测试本文中所述的htt寡核苷酸。在一些实施例中，根据本公开在本公开和/或本领域中所述的一个或多个其它测定中测试htt寡核苷酸。在一些实施例中，根据本公开在体外和体内测定进一步测试在双荧光素酶测定中发现特别有效的htt寡核苷酸。在一些实施例中，立体纯(手性控制的)寡核苷酸组合物中的寡核苷酸的序列包含以下中的任意一种或多种：碱基序列(包含长度)；糖和碱基部分的化学修饰样式；骨架键联样式；天然磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫代磷酸三酯键的样式和其组合；骨架手性中心样式；手性核苷酸间键的立体化学样式(rp/sp)；骨架磷修饰样式；核苷酸间磷原子上的修饰样式，如-s-，和式i的-l-r1。本公开尤其提供了新型组合物，其是或含有目标寡核苷酸的特定立体异构体。在一些实施例中，特定立体异构体可例如通过其碱基序列、其长度、其骨架键联样式和其骨架手性中心样式来限定。如本领域中理解的，在一些实施例中，碱基序列可涉及寡核苷酸中核苷残基的身份(identity)和/或修饰状态(例如，糖和/或碱基组分的，相对于标准天然存在的核苷酸(如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶))，和/或此类残基的杂交特性(即，与特定互补残基杂交的能力)。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸包括例如在翼区的糖修饰，例如2′-修饰。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸包括不具有糖修饰的中间区域，例如核心区。本公开尤其示出，特定寡核苷酸的单个立体异构体可显示出彼此不同的稳定性和/或活性(例如，功能和/或毒性特性)。此外，本公开示出，通过寡核苷酸内特定手性结构的引入和/或定位实现的稳定性和/或活性改善比得上或甚至优于通过使用特定骨架键联、残基修饰等(例如，通过使用某些类型的经修饰磷酸酯[例如，硫代磷酸酯、经取代硫代磷酸酯等]、糖修饰[例如，2′-修饰等]和/或碱基修饰[例如，甲基化等])实现的那些。本公开尤其认识到，在一些实施例中，寡核苷酸的特性(例如，稳定性和/或活性)可通过优化寡核苷酸的骨架手性中心样式来调节，任选地与寡核苷酸的一个或多个其它特征(例如，键联样式、核苷修饰样式等)的调整和/或优化相组合。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸包括核苷修饰、手性核苷酸间键和天然磷酸酯键。例如，wv-1092包括2′-ome修饰，在其5′-和3′-翼区中的磷酸酯键和在其核心区中的硫代磷酸酯键。在一些实施例中，本公开示出，通过寡核苷酸内特定手性中心的引入和/或定位实现的稳定性改善可相当于或甚至优于通过使用经修饰骨架、碱基和/或糖(例如，通过使用某些类型的经修饰磷酸酯、2′-修饰、碱基修饰等)实现的那些。本公开在一些实施例中还示出，通过寡核苷酸内特定手性结构的引入和/或定位实现的活性改善可相当于或甚至优于通过使用经修饰骨架、碱基和/或糖(例如，通过使用某些类型的经修饰磷酸酯、2′-修饰、碱基修饰等)实现的那些。在一些实施例中，当此类寡核苷酸用于裂解所述核酸聚合物时，寡核苷酸内特定手性中心的引入和/或定位可以出人意料地改变所述核酸聚合物的裂解样式。例如，在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了靶核酸聚合物的出人意料的高裂解效率。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了新裂解位点。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了更少裂解位点，例如，通过阻断某些已经存在的裂解位点。甚至更出人意料地，在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了靶核酸聚合物的与用于裂解的寡核苷酸互补的序列内的仅一个位点的裂解。在一些实施例中，通过选择用于最小化裂解位点数目的骨架手性中心样式，实现了更高裂解效率。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸具有共同的骨架手性中心样式，其出人意料地极大提高了所述寡核苷酸的稳定性和/或生物活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了提高的稳定性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了出人意料地提高的活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了提高的稳定性和活性。在一些实施例中，当寡核苷酸用于裂解核酸聚合物时，骨架手性中心样式本身出人意料地改变了靶核酸聚合物的裂解样式。在一些实施例中，骨架手性中心样式有效地阻止了在第二位点的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式产生了新裂解位点。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化，使得在靶核酸聚合物与寡核苷酸互补的序列内的仅一个位点裂解靶核酸聚合物(例如，其它位点处的裂解不能易于通过某一方法检出；在一些实施例中，大于85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的裂解发生在这样的位点)。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了裂解位点处的裂解效率。在一些实施例中，寡核苷酸的骨架手性中心样式改善了靶核酸聚合物的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式使脱靶效应最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性，例如，差异仅在于单核苷酸多态性(snp)的两个靶序列之间的裂解选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了立构无规或dna寡核苷酸组合物的裂解位点处的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了立构无规或dna寡核苷酸组合物的主要裂解位点处的裂解。在一些实施例中，这样的位点是具有所述骨架手性中心样式的寡核苷酸的主要裂解位点。在一些实施例中，如果一个位点具有最多或者第二、第三、第四或第五多裂解，或者在位点中发生大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的裂解，那么认为所述位点是主要位点。在一些实施例中，骨架手性中心样式包括或者是(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，骨架手性中心样式包括或者是(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m＞2。在一些实施例中，骨架手性中心样式包括或者是(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中n是1，t＞1，并且m＞2。在一些实施例中，m＞3。在一些实施例中，m＞4。在一些实施例中，本公开认识到，化学修饰(如核苷和核苷酸间键的修饰)可提供增强的特性。在一些实施例中，本公开示出，化学修饰和立体化学的组合可提供意想不到地极大改善的特性(例如，生物活性、选择性等)。在一些实施例中，将化学组合(如糖、碱基和/或核苷酸间键的修饰)与立体化学样式(例如，(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m组合以提供具有出人意料地增强的特性的寡核苷酸和其组合物。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物是手性控制的，并且包括一个或多个糖部分的2′-修饰、一个或多个天然磷酸酯键、一个或多个硫代磷酸酯键以及(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的立体化学样式的组合，其中m＞2。在一些实施例中，n是1，t＞1，并且m＞2。在一些实施例中，m＞3。在一些实施例中，m＞4。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中预定水平的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，共同的碱基序列和长度可称为共同碱基序列。在一些实施例中，具有共同碱基序列的寡核苷酸可具有相同的核苷修饰(例如，糖修饰、碱基修饰等)样式。在一些实施例中，核苷修饰样式可由位置和修饰的组合来表示。例如，对于wv-1092，核苷修饰样式为从5′-端到3′-端5×2′-ome(糖部分上的2′-ome修饰)-dna(糖部分上没有2′-修饰)-5×2′-ome。在一些实施例中，骨架键联样式包括每个核苷酸间键的位置和类型(例如，磷酸酯、硫代磷酸酯、经取代硫代磷酸酯等)。在一些实施例中，寡核苷酸可具有特定骨架键联样式。在一些实施例中，寡核苷酸具有nps-npo-nps-npo-nps骨架键联样式，其中po是磷酸酯(磷酸二酯)，ps是硫代磷酸酯，并且n是1-15，并且每次出现的n可以相同或不同。在一些实施例中，至少一个n大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，ps的至少一个n大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，两个po之间的ps的n大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，n大于5。在一些实施例中，n大于6。在一些实施例中，n大于7。在一些实施例中，n大于8。在一些实施例中，n大于9。在一些实施例中，n大于10。在一些实施例中，n大于11。在一些实施例中，n大于12。在一些实施例中，n大于13。在一些实施例中，n大于14。在一些实施例中，n大于15。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps(意指1至5个硫代磷酸酯，1至7个磷酸酯，5至15个硫代磷酸酯，1至7个磷酸酯，和1至5个硫代磷酸酯)。在一些实施例中，寡核苷酸具有从5′-端到3′-端的骨架键联样式1ps-3po-11ps-3po-1ps(意指1个硫代磷酸酯，3个磷酸酯，11个硫代磷酸酯，3个磷酸酯和1个硫代磷酸酯，且其可作为替代地表示为ps1po3ps11po3ps1)。例如，对于wv-1092，骨架键联样式为从5′-端到3′-端的1ps-3po-11ps-3po-1ps。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps，其中每个ps为sp，除了一个为rp。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps，其中每个ps为sp，除了从第5至第15个ps的任意位置的一个ps为rp。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps，其中每个ps为sp，除了从5′端计算的第10个ps为rp。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps，其中每个ps为sp，除了从5′端计算的第9个ps为rp。在一些实施例中，寡核苷酸具有骨架键联样式1-5ps-1-7po-5-15ps-1-7po-1-5ps，其中每个ps为sp，除了从5′端计算的第11个ps为rp。寡核苷酸的骨架手性中心样式可以通过从5′到3′的键联磷立体化学(rp/sp)的组合表示。例如，wv-1092具有样式1s-3po(磷酸酯)-8s-1r-2s-3po-1s，而wv-937具有样式12s-1r-6s。在一些实施例中，当描述骨架手性中心样式时，可省略所有非手性键联(例如，po)。如上所示，可例如从骨架键联样式中获得非手性键联的位置。本文中公开的任何序列可与本文中公开的任何骨架键联样式和/或任何骨架手性中心样式组合。除非另有说明，否则碱基序列、骨架键联样式、立体化学样式(例如，rp或sp)、碱基修饰样式、骨架手性中心样式等以5′至3′方向表示。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。寡核苷酸的示例性基本上外消旋的制剂是通过用二硫化四乙基秋兰姆(teraethylthiuramdisulfide)或(tetd)或者3h-1，2-苯二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(bdtd)的从常用的亚磷酰胺寡核苷酸合成对亚磷酸三酯进行硫化(本领域中公知的过程)的硫代磷酸酯寡核苷酸的制剂。在一些实施例中，寡核苷酸的基本上外消旋的制剂提供了基本上外消旋的寡核苷酸组合物(或手性未控制的寡核苷酸组合物)。如本领域普通技术人员理解的，寡核苷酸的立构无规或外消旋制剂通过核苷酸单体的非立体选择性和/或低立体选择性偶联制备，通常不使用任何手性助剂、手性修饰试剂和/或手性催化剂。在一些实施例中，在寡核苷酸的基本上外消旋(或手性未控制)的制剂中，全部或大部分偶联步骤不是手性控制的，其中偶联步骤并非特别进行以提供增强的立体选择性。寡核苷酸的示例性的基本上外消旋制剂是通过用二硫化四乙基秋兰姆或(tetd)或者3h-1，2-苯二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(bdtd)的从常用的亚磷酰胺寡核苷酸合成对亚磷酸三酯进行硫化(本领域中公知的过程)的硫代磷酸酯寡核苷酸的制剂。在一些实施例中，寡核苷酸的基本上外消旋的制剂提供了基本上外消旋的寡核苷酸组合物(或手性未控制的寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，至少一个核苷酸单体偶联的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少两个核苷酸单体偶联的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少三个核苷酸单体偶联的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少四个核苷酸单体偶联的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少五个核苷酸单体偶联的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，在立构无规或外消旋制剂中，至少一个核苷酸间键的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键的非对映选择性低于约60∶40、70∶30、80∶20、85∶15、90∶10、91∶9、92∶8、97∶3、98∶2或99∶1。在一些实施例中，非对映选择性低于约60∶40。在一些实施例中，非对映选择性低于约70∶30。在一些实施例中，非对映选择性低于约80∶20。在一些实施例中，非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，非对映选择性低于约91∶9。在一些实施例中，非对映选择性低于约92∶8。在一些实施例中，非对映选择性低于约93∶7。在一些实施例中，非对映选择性低于约94∶6。在一些实施例中，非对映选择性低于约95∶5。在一些实施例中，非对映选择性低于约96∶4。在一些实施例中，非对映选择性低于约97∶3。在一些实施例中，非对映选择性低于约98∶2。在一些实施例中，非对映选择性低于约99∶1。在一些实施例中，至少一个偶联的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少两个偶联的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少三个偶联的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少四个偶联的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少五个偶联的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少一个核苷酸间键的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键的非对映选择性低于约90∶10。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键的非对映选择性低于约90∶10。如本领域普通技术人员所理解的，在一些实施例中，偶联或键联的非对映选择性可通过在相同或相当的条件下二聚体形成的非对映选择性来评定，其中二聚体具有相同的5′-和3′-核苷和核苷酸间键。例如，wv-1092mg*smgmcmamc*sa*sa*sg＊sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*smc中下划线的偶联或键联的非对映体选择性可通过在相同或相当的条件(例如，单体、手性助剂、溶剂、活化剂、温度等)下两个g部分的偶联来评定。在一些实施例中，本公开提供了手性控制(和/或立体化学纯)的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，其中相对于相同寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，其中相对于相同寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸共有以下：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同碱基修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同核苷修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有相同结构。在一些实施例中，寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同碱基修饰样式。在一些实施例中，寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同碱基修饰样式。在一些实施例中，寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同核苷修饰样式。在一些实施例中，寡核苷酸类型的寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是一种寡核苷酸类型的基本上纯的制剂，其中组合物中不是所述寡核苷酸类型的寡核苷酸是来自所述寡核苷酸类型的制备过程的杂质，在一些情况下，在某些纯化程序之后。在一些实施例中，组合物中至少约20％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约25％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约30％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约35％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约40％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约45％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约50％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约55％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约60％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约65％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约70％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约75％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约80％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约85％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约90％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约92％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约94％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约95％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，组合物中大于约99％的寡核苷酸具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式。在一些实施例中，寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物的纯度可以表示为组合物中具有共同碱基序列和长度、共同骨架键联样式和共同骨架手性中心样式的寡核苷酸的百分比。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同核苷修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同糖修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同碱基修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式和共同核苷修饰样式。在一些实施例中，具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有共同骨架磷修饰样式。在一些实施例中，共同碱基序列是寡核苷酸类型的碱基序列。在一些实施例中，所提供的组合物是一种手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述组合物含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。如上所述以及在本领域中理解的，在一些实施例中，寡核苷酸的碱基序列可涉及寡核苷酸中核苷残基(例如，糖和/或碱基组分的，相对于标准天然存在的核苷酸(例如腺嘌呤、胞嘧啶、鸟苷、胸腺嘧啶和尿嘧啶))的身份和/或修饰状态，和/或此类残基的杂交特性(即，与特定互补残基杂交的能力)。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型可通过以下来限定：1a)碱基身份；1b)碱基修饰样式；1c)糖修饰样式；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；以及4)骨架磷修饰样式。因此，在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸可共有相同碱基，但是其碱基修饰和/或糖修饰的样式不同。在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸可共有相同碱基和碱基修饰样式(包含例如不存在碱基修饰)，但是糖修饰样式不同。在一些实施例中，特定类型的寡核苷酸是相同的，其中其具有相同碱基序列(包含长度)、糖和碱基部分的相同化学修饰样式、相同骨架键联样式(例如，天然磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫代磷酸三酯键的样式和其组合)、相同骨架手性中心样式(例如，手性核苷酸间键的立体化学样式(rp/sp))和相同骨架磷修饰样式(例如，核苷酸间磷原子上的修饰样式，如-s--，和式i的-l-r1)。在一些实施例中，寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物的纯度表示为组合物中所述寡核苷酸类型的寡核苷酸的百分比。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约10％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约20％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约30％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约40％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约50％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约60％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约70％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约80％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约90％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约92％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约94％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约95％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约96％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约97％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约98％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少约99％的寡核苷酸为相同寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物的纯度可以通过其制备过程中每个偶联步骤的立体选择性控制。在一些实施例中，偶联步骤具有60％的立体选择性(例如，非对映选择性)(由偶联步骤形成的60％新核苷酸间键具有预期的立体化学)。在这样的偶联步骤后，形成的新核苷酸间键可指具有60％纯度。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少60％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少70％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少80％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少85％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少90％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少91％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少92％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少93％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少94％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少95％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少96％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少97％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少98％的立体选择性。在一些实施例中每个偶联步骤具有至少99％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有至少99.5％的立体选择性。在一些实施例中，每个偶联步骤具有几乎100％的立体选择性。在一些实施例中，偶联步骤具有几乎100％的立体选择性，其中通过分析方法(例如，nmr、hplc等)，来自偶联步骤的所有可检测产物均具有预期立体选择性。本公开尤其认识到，寡核苷酸结构元件(例如，化学修饰、骨架键联、骨架手性中心和/或骨架磷修饰的样式)的组合可提供出人意料地改善的特性，如生物活性。在一些实施例中，本公开提供了一种寡核苷酸组合物，其包括预定水平的寡核苷酸，所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键，并且所述共同的核心区具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式。在一些实施例中，翼区包括不在核心区中的结构特征。在一些实施例中，翼和核心可通过任何结构元件来限定，例如碱基修饰(例如，甲基化/非甲基化，1位甲基化/2位甲基化，等)、糖修饰(例如，经修饰/未经修饰，2′-修饰/其它类型的修饰，一种类型的2′-修饰/另一种类型的2′-修饰，等)、骨架键联类型(例如，磷酸酯/硫代磷酸酯，硫代磷酸酯/经取代硫代磷酸酯，等)、骨架手性中心立体化学(例如，全部sp/全部rp，(sprp)重复/全部rp，等)、骨架磷修饰类型(例如，s1/s2、s1/s3，等)等。在一些实施例中，翼和核心通过核苷修饰来限定，其中翼包括核心区不具有的核苷修饰。在一些实施例中，翼和核心通过糖修饰来限定，其中翼包括核心区不具有的糖修饰。在一些实施例中，糖修饰是2′-修饰。在一些实施例中，糖修饰是2′-or1。在一些实施例中，糖修饰是2′-moe。在一些实施例中，糖修饰是2′-ome。本公开中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核心-翼结构(半聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的翼-核心结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核心-翼结构(另一类型的半聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的核心-翼结构。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有翼-核心-翼结构(间隔聚体)。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸具有核苷修饰的翼-核心-翼结构。在一些实施例中，翼和核心通过糖部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼和核心通过碱基部分的修饰来限定。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，所述修饰不存在于核心区中。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，所述修饰与核心区中的任何糖修饰不同。在一些实施例中，核心区不具有糖修饰。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同2′-修饰，并且核心区不具有2′-修饰。在一些实施例中，当存在两个或更多个翼时，每个翼通过其自身修饰限定。在一些实施例中，每个翼具有其自身特征糖修饰。在一些实施例中，每个翼具有与其核心区相区别的相同特征糖修饰。在一些实施例中，每个翼糖部分具有相同的修饰。在一些实施例中，每个翼糖部分具有相同的2′-修饰。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同的2′-修饰，但是第一翼区中共同的2′-修饰可与第二翼区中的共同的2′-修饰相同或不同。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同的2′-修饰，并且第一翼区中共同的2′-修饰与第二翼区中共同的2′-修饰相同。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有相同的2′-修饰，并且第一翼区中共同的2′-修饰与第二翼区中共同的2′-修饰不同。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂是反义寡核苷酸(例如，chiromersen)。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂是sirna寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是可以是以下的寡核苷酸；反义寡核苷酸、微小rna拮抗剂、微小rna、前微小rna、反义微小rna、超微小rna、核酶、u1衔接头、rna活化剂、rnai剂、诱饵寡核苷酸、成三链体寡核苷酸、适体或佐剂。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是反义寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是微小rna拮抗剂寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是微小rna寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是前微小rna寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是反义微小rna寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是超微小rna寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是核酶寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是u1衔接头寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是rna活化剂寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是rnai剂寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是诱饵寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是成三链体寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是适体寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是佐剂寡核苷酸的组合物。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂是包括一个或多个经修饰骨架键联、碱基和/或糖的寡核苷酸的制剂。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括三个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括四个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括五个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括5个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括6个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括7个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括8个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括9个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括10个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括11个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括12个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括13个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括14个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括15个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括16个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括17个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括18个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括19个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括20个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括21个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括22个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括23个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括24个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸类型包括25个或更多个手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％手性的经修饰磷酸酯键。示例性手性的经修饰磷酸酯键在上文和本文中描述。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的sp构型的手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约80％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约85％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约90％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂是具有大于约91％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约92％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约93％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约94％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约95％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约96％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约97％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约98％的立体化学纯度。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有大于约99％的立体化学纯度。在一些实施例中，手性的经修饰磷酸酯键是手性硫代磷酸酯键，即硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所有手性的经修饰磷酸键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约20％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约30％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约40％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约50％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约60％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约70％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约80％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约95％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有sp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约20％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约30％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约40％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约50％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约60％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约70％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约80％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约95％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约10％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约20％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约30％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约40％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约50％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约60％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约70％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约80％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的至少约95％手性硫代磷酸酯核苷酸间键具有rp构象。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有仅一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有仅一个rp手性硫代磷酸酯核苷酸间键，其中所有核苷酸间键均为手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，手性硫代磷酸酯核苷酸间键是手性硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，每个手性硫代磷酸酯核苷酸间键独立地是手性硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，每个核苷酸间键独立地是手性硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，每个核苷酸间键独立地是手性硫代磷酸二酯键，并且仅一个是rp。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有含有一个或多个经修饰碱基的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂具有不含经修饰碱基的寡核苷酸。示例性的此类经修饰碱基在上文和本文中描述。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少两个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少三个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少四个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少五个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少六个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少七个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少八个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少九个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少十个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括2、3、4、5、6、7、8、9或10个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括两个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括三个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括四个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括五个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括六个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括七个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括八个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括九个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括十个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少两个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少三个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少四个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少五个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少六个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少七个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少八个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少九个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括至少十个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括两个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括三个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括四个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括五个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括六个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括七个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括八个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括九个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括十个连续天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少8个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少9个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少10个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少11个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少12个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少13个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少14个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少15个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少16个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少17个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少18个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少19个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少20个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少21个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少22个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少23个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少24个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少25个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂有具有至少30、35、40、45、50、55、60、65、70或75个碱基的共同碱基序列的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)制剂包括含有在糖部分修饰的一个或多个残基的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)制剂包括含有在糖部分的2′位修饰(在本文中也称为“2′-修饰”)的一个或多个残基的寡核苷酸。这种修饰的实例在上文和本文中描述，并且包括但不限于2′ome、2′-moe、2′-lna、2′-f、frna、fana、s-cet等。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)制剂包括含有一个或多个2′-修饰的残基的寡核苷酸。例如，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸含有一个或多个为2′-o-甲氧基乙基(2′-moe)修饰残基的残基。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)制剂包括不含有任何2′-修饰的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制(和/或立体化学纯)的制剂是不含任何2′-moe残基的寡核苷酸。即，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸不是moe-修饰的。本公开中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有翼-核心或核心-翼(半聚体，在本文中也分别一般表示为x-y或y-x)的一般基序。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有翼-核心-翼(在本文中也一般表示为x-y-x)的一般基序。在一些实施例中，每个翼独立地含有一个或多个具有特定修饰的残基，所述修饰不存在于核心“y”部分中。在一些实施例中，每个翼独立地含有一个或多个具有特定核苷修饰的残基，所述修饰不存在于核心“y”部分中。在一些实施例中，每个翼独立地含有一个或多个具有特定碱基修饰的残基，所述修饰不存在于核心“y”部分中。在一些实施例中，每个翼独立地含有一个或多个具有特定糖修饰的残基，所述修饰不存在于核心“y”部分中。示例性糖修饰是本领域中公知的。在一些实施例中，糖修饰是选自us9006198中描述的那些修饰，所述糖修饰通过引用并入本文。本公开中描述了另外的示例性糖修饰。在一些实施例中，每个翼含有一个或多个具有2′修饰的残基，所述2′修饰不存在于核心部分中。在一些实施例中，2′-修饰是2′-or1，其中r1如本公开中定义和描述。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y的翼-核心基序，或者表示为y-x的核心-翼基序，其中在“x”部分的残基是特定类型的糖修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的糖修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是特定类型的糖修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的糖修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y的翼-核心基序，或者表示为y-x的核心-翼基序，其中在“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的2′修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y的翼-核心基序，其中在“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的2′修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为y-x的核心-翼基序，其中在“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的2′修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非相同特定类型的2′修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y的翼-核心基序，其中“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基是2′-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为y-x的核心-翼基序，其中在“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基是2′-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基是2′-脱氧核糖核苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是特定类型的2′修饰残基，并且核心“y”部分中的残基是2′-脱氧核糖核苷。例如，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是2′-moe修饰残基，并且核心“y”部分中的残基并非2′-moe修饰残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有表示为x-y-x的翼-核心-翼基序，其中在每个“x”部分的残基是2′-moe修饰残基，并且核心“y”部分中的残基是2′-脱氧核糖核苷。相关领域技术人员将承认，上文和本文中描述的所有此类2′-修饰均涵盖此类x-y、y-x和/或x-y-x基序的范围内。在一些实施例中，翼的长度为一个或多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为两个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为三个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为四个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为五个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为六个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为七个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为八个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为九个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为十个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为11个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为12个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为13个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为14个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为15个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为16个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为17个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为18个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为19个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为十个或更多个碱基。在一些实施例中，翼的长度为一个碱基。在一些实施例中，翼的长度为两个碱基。在一些实施例中，翼的长度为三个碱基。在一些实施例中，翼的长度为四个碱基。在一些实施例中，翼的长度为五个碱基。在一些实施例中，翼的长度为六个碱基。在一些实施例中，翼的长度为七个碱基。在一些实施例中，翼的长度为八个碱基。在一些实施例中，翼的长度为九个碱基。在一些实施例中，翼的长度为十个碱基。在一些实施例中，翼的长度为11个碱基。在一些实施例中，翼的长度为12个碱基。在一些实施例中，翼的长度为13个碱基。在一些实施例中，翼的长度为14个碱基。在一些实施例中，翼的长度为15个碱基。在一些实施例中，翼的长度为16个碱基。在一些实施例中，翼的长度为17个碱基。在一些实施例中，翼的长度为18个碱基。在一些实施例中，翼的长度为19个碱基。在一些实施例中，翼的长度为十个碱基。在一些实施例中，翼包括一个或多个手性核苷酸间键。在一些实施例中，翼包括一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括一个或多个手性核苷酸间键和一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括一个或多个手性核苷酸间键和两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括一个或多个手性核苷酸间键和两个或更多个天然磷酸酯键，其中两个或更多个天然磷酸酯键是连续的。在一些实施例中，翼不包括手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼不包括磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地是手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个或多个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和两个或更多个天然磷酸酯键，其中两个或更多个天然磷酸酯键是连续的。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少两个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少三个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少四个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少五个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少六个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少七个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少八个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少九个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少十个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少11个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少12个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少13个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少14个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少15个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少16个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少17个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少18个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少19个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少20个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括两个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括三个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括四个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括五个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括六个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括七个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括八个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括九个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括十个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括11个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括12个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括13个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括14个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括15个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括16个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括17个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括18个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括19个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括20个手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少一个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少两个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少三个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少四个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少五个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少六个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少七个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少八个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少九个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少十个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少11个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少12个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少13个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少14个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少15个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少16个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少17个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少18个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少19个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少20个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括两个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括三个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括四个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括五个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括六个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括七个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括八个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括九个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括十个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括11个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括12个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括13个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括14个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括15个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括16个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括17个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括18个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括19个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括20个连续的手性核苷酸间键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少两个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少三个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少四个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少五个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少六个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少七个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少八个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少九个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少十个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少11个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少12个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少13个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少14个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少15个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少16个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少17个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少18个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少19个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少20个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括两个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括三个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括四个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括五个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括六个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括七个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括八个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括九个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括十个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括11个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括12个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括13个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括14个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括15个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括16个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括17个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括18个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括19个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括20个天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少一个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少两个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少三个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少四个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少五个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少六个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少七个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少八个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少九个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少十个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少11个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少12个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少13个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少14个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少15个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少16个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少17个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少18个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少19个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括至少20个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括一个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括两个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括三个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括四个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括五个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括六个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括七个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括八个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括九个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括十个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括11个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括12个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括13个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括14个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括15个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括16个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括17个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括18个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括19个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，每个翼独立地包括20个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，5′-端翼包括仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，5′-端翼包括在翼的5′-端的仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，5′-端翼包括在翼的5′-端的仅一个手性核苷酸间键，并且所述手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-端翼包括在翼的5′-端的仅一个手性核苷酸间键，并且所述手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，3′-端翼包括在翼的3′-端的仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，3′-端翼包括在翼的3′-端的仅一个手性核苷酸间键，并且所述手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，3′-端翼包括在翼的3′-端的仅一个手性核苷酸间键，并且所述手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，翼包括两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼中的所有磷酸酯键是连续的，并且翼中任意两个磷酸酯键之间没有非磷酸酯键。在一些实施例中，当描述键联(例如，键联化学、键联立体化学等)时，连接翼和核心的键联被认为是核心的一部分。例如，在wv-1092mg*smgmcmamc＊sa＊sa＊sg＊sg＊sg＊sc＊sa＊sc＊ra＊sg＊smamcmumu*smc中，下划线键联可被认为是核心(粗体)的一部分，其5′-翼(在糖部分上具有2′-ome)在其5′-端具有一个单独sp硫代磷酸酯键，其3′-翼(在糖部分上具有2′-ome)在其3′-端具有一个sp硫代磷酸酯键，并且其核心在糖上不具有2′修饰。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的5′核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的5′-核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的5′-核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的5′-核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的5′-核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个5′-核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个5′-核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个5′-核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个5′-核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个5′-核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的3′-核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的3′-核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的3′-核苷酸间键是硫代磷酸酯键。连接至没有2′修饰的糖部分的3′-核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的3′-核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个3′-核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个3′-核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个3′-核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个3′-核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个3′-核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的全部两种核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的全部两种核苷酸间键是具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的全部两种核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的全部两种核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的全部两种核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个核苷酸间键是经修饰键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个核苷酸间键是经修饰硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连接至没有2′修饰的糖部分的每个核苷酸间键是硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，没有2′修饰的糖部分是存在于天然dna核苷中的糖部分。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，5′-端翼包括仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，5′-端翼包括在翼的5′-端的仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，3′-端翼包括仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，3′-端翼包括在翼的3′-端的仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，每个翼包括仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，每个翼包括仅一个手性核苷酸间键，其中5′-端翼包括在其5′-端的仅一个手性核苷酸间键；并且3′-端翼包括在其3′-端的仅一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，5′-翼中仅有的手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-翼中仅有的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，3′-翼中仅有的手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，3′-翼中仅有的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼二者中仅有的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼二者中仅有的手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-翼中仅有的手性核苷酸间键是sp，并且3′-翼中仅有的手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-翼中仅有的手性核苷酸间键是rp并且3′-翼中仅有的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，翼包括两个手性核苷酸间键。在一些实施例中，翼包括仅两个手性核苷酸间键，以及一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括仅两个手性核苷酸间键，以及两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括仅两个手性核苷酸间键，以及两个或更多个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括仅两个手性核苷酸间键，以及两个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，翼包括仅两个手性核苷酸间键，以及三个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，5′-翼(核心的)包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其5′-端，另一个在其3′-端，以及之间的一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，5′-翼(核心的)包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其5′-端，另一个在其3′-端，以及之间的两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，3′-翼(核心的)包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其3′-端，另一个在其3′-端，以及之间的一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，3′-翼(核心的)包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其3′-端，另一个在其3′-端，以及之间的两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，5′-翼包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其5′-端，另一个在其3′-端，以及之间的一个或多个天然磷酸酯键，并且3′-翼包括在其3′-端的仅一个核苷酸间键。在一些实施例中，5′-翼包括仅两个手性核苷酸间键，一个在其5′-端，另一个在其3′-端，以及之间的两个或更多个天然磷酸酯键，并且3′-翼包括在其3′-端的仅一个核苷酸间键。在一些实施例中，每个手性核苷酸间键独立地具有其自身的立体化学。在一些实施例中，5′-翼的全部两个手性核苷酸间键具有相同的立体化学。在一些实施例中，5′-翼的全部两个手性核苷酸间键具有不同的立体化学。在一些实施例中5′-翼的全部两个手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-翼的全部两个手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼中的手性核苷酸间键具有相同的立体化学。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼中的手性核苷酸间键是rp。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼中的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，5′-翼和3′-翼中的手性核苷酸间键具有不同的立体化学。在一些实施例中，核心区具有一个或多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有两个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有三个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有四个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有五个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有六个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有七个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有八个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有九个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有十个或更多个碱基的长度。在一些实施例中，核心区具有11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有11个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有12个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有13个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有14个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有15个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有16个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有17个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有18个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有19个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有20个或更多个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有大于20个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有2个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有3个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有4个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有5个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有6个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有7个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有8个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有9个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有10个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有11个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有12个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有13个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有14个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有15个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有16个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有17个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有18个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有19个碱基的长度。在某些实施例中，核心区具有20个碱基的长度。在一些实施例中，核心包括一个或多个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，核心独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和一个或多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，核心不包括磷酸酯键。在一些实施例中，每个核心键为手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，核心包括至少两个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少三个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少四个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少五个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少六个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少七个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少八个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少九个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少十个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少11个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少12个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少13个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少14个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少15个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少16个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少17个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少18个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少19个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括至少20个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括一个天然磷酸酯键。在一些实施例中，核心包括两个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括三个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括四个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括五个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括六个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括七个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括八个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括九个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括十个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括11个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括12个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括13个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括14个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括15个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括16个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括17个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括18个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括19个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心包括20个手性核苷酸间键。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m、n、t和np各自独立地如本公开所定义和描述。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)m(rp)n的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)m(rp)n的骨架手性中心样式，其中m＞2并且n是1。在一些实施例中，核心区具有包括(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有包括(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m＞2并且n是1。在一些实施例中，核心区具有包括(np)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有包括(np)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m＞2并且n是1。在一些实施例中，核心区具有包括(np)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中t＞2，m＞2并且n是1。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m＞2并且n是1。在一些实施例中，核心区具有包括(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中t＞2，m＞2并且n是1。本公开尤其示出，在一些实施例中，此类样式可提供和/或增强靶序列(例如rna序列)的受控裂解，改善裂解速率、选择性等。示例性骨架手性中心样式描述在本公开内容中。在一些实施例中，核心区中至少60％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少65％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少66％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少67％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少70％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少75％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少80％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少85％的手性核苷酸间键是sp.。在一些实施例中，核心区中至少90％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，核心区中至少95％的手性核苷酸间键是sp。在一些实施例中，翼-核心-翼(即，x-y-x)基序在数值上表示为例如5-10-4，意味着核心的5′-端的翼为5个碱基长度，核心区为10个碱基长度，并且核心的3′-端的翼区为4个碱基长度。在一些实施例中，翼-核心-翼基序为以下中的任一个：例如，2-16-2、3-14-3、4-12-4、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、8-7-5、7-7-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5和6-9-2等。在某些实施例中，翼-核心-翼基序为5-10-5。在某些实施例中，翼-核心-翼基序为7-7-6。在某些实施例中，翼-核心-翼基序为8-7-5。在一些实施例中，翼-核心基序为5-15、6-14、7-13、8-12、9-12等。在一些实施例中，核心-翼基序为5-15、6-14、7-13、8-12、9-12等。在一些实施例中，所提供的这种翼-核心-翼(即，x-y-x)基序的寡核苷酸的核苷酸间键全部是手性的经修饰磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的这种翼-核心-翼(即，x-y-x)基序的寡核苷酸的核苷酸间键全部是手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的这种翼-核心-翼基序的寡核苷酸的核苷酸间键是至少约10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％或90％手性的经修饰磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的这种翼-核心-翼基序的寡核苷酸的手性寡核苷酸的核苷酸间键是至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的这种翼-核心-翼基序的寡核苷酸的手性寡核苷酸的核苷酸间键是至少约10％、20％、30％、40％、50％、50％、70％、80％或90％rp构象的手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的每个翼区任选地含有手性的经修饰磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的每个翼区任选地含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的每个翼区含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的两个翼区具有相同的核苷酸间键立体化学。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的两个翼区具有不同的核苷酸间键立体化学。在一些实施例中，翼的每个核苷酸间键独立地为手性核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区任选地含有手性的经修饰磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区任选地含有手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括核苷酸间键立体化学的重复样式。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是(sp)mrp，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是(sp)mrp或rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是(sp)mrp，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是rp(sp)m，其中m是1-50。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是包括至少33％s构象的核苷酸间键的基序。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是包括至少50％s构象的核苷酸间键的基序。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是包括至少66％s构象的核苷酸间键的基序。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是选自rprpsp和spsprp的重复三联体基序。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是重复rprpsp。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区具有核苷酸间键立体化学的重复样式，其中所述重复样式是重复spsprp。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)mrp或rp(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括rp(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)mrp。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(rp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括rpsprp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括sprprp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)2rp。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)mrp或rp(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括rp(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)mrp。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(rp)2rp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括rpsprp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括sprprp(sp)2。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)2rp。如本文中限定的，m是1-50。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2-50。在一些实施例中，m是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，m是3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，m是4、5、6、7或8。在一些实施例中，m是5、6、7或8。在一些实施例中，m是6、7或8。在一些实施例中，m是7或8。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。在一些实施例中，m是5。在一些实施例中，m是6。在一些实施例中，m是7。在一些实施例中，m是8。在一些实施例中，m是9。在一些实施例中，m是10。在一些实施例中，m是11。在一些实施例中，m是12。在一些实施例中，m是13。在一些实施例中，m是14。在一些实施例中，m是15。在一些实施例中，m是16。在一些实施例中，m是17。在一些实施例中，m是18。在一些实施例中，m是19。在一些实施例中，m是20。在一些实施例中，m是21。在一些实施例中，m是22。在一些实施例中，m是23。在一些实施例中，m是24。在一些实施例中，m是25。在一些实施例中，m大于25。在一些实施例中，重复样式是(sp)m(rp)n，其中n是1-10，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)m(rp)n。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)m(rp)n。在一些实施例中，重复样式是(rp)n(sp)m，其中n是1-10，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(rp)n(sp)m。在一些实施例中，(rp)n(sp)m是(rp)(rp)2。在一些实施例中，(sp)n(rp)m是(sp)2(rp)。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，重复样式是(sp)m(rp)n(sp)t，其中n是1-10，t是1-50，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，重复样式是(sp)t(rp)n(sp)m，其中n是1-10，t是1-50，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复样式是(np)t(rp)n(sp)m，其中n是1-10，t是1-50，np独立地是rp或sp，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，重复样式是(np)m(rp)n(sp)t，其中n是1-10，t是1-50，np独立地是rp或sp，并且m独立地如上文中所定义以及本文中所描述。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其骨架手性中心样式包括(np)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物，其在核心区的骨架手性中心样式包括(np)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，np是rp。在一些实施例中，np是sp。在一些实施例中，所有np相同。在一些实施例中，所有np是sp。在一些实施例中，至少一个np不同于其它np。在一些实施例中，t是2。如本文中限定，n是1-10。在一些实施例中，n是1、2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n是3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n是4、5、6、7或8。在一些实施例中，n是5、6、7或8。在一些实施例中，n是6、7或8。在一些实施例中，n是7或8。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。在一些实施例中，n是8。在一些实施例中，n是9。在一些实施例中，n是10。如本文中限定，t是1-50。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，t是2-50。在一些实施例中，t是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，t是3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，t是4、5、6、7或8。在一些实施例中，t是5、6、7或8。在一些实施例中，t为6、7或8。在一些实施例中，t为7或8。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。在一些实施例中，t为6。在一些实施例中，t为7。在一些实施例中，t为8。在一些实施例中，t为9。在一些实施例中，t为10。在一些实施例中，t为11。在一些实施例中，t为12。在一些实施例中，t为13。在一些实施例中，t为14。在一些实施例中，t为15。在一些实施例中，t为16。在一些实施例中，t为17。在一些实施例中，t为18。在一些实施例中，t为19。在一些实施例中，t为20。在一些实施例中，t为21。在一些实施例中，t为22。在一些实施例中，t为23。在一些实施例中，t为24。在一些实施例中，t为25。在一些实施例中，t大于25。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于2。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于3。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于4。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于5。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于6。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于7。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于8。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于9。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于10。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于11。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于12。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于13。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于14。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于15。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于16。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于17。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于18。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于19。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于20。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于21。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于22。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于23。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于24。在一些实施例中，m和t中的至少一个大于25。在一些实施例中，m和t中的每一个大于2。在一些实施例中，m和t中的每一个大于3。在一些实施例中，m和t中的每一个大于4。在一些实施例中，m和t中的每一个大于5。在一些实施例中，m和t中的每一个大于6。在一些实施例中，m和t中的每一个大于7。在一些实施例中，m和t中的每一个大于8。在一些实施例中，m和t中的每一个大于9。在一些实施例中，m和t中的每一个大于10。在一些实施例中，m和t中的每一个大于11。在一些实施例中，m和t中的每一个大于12。在一些实施例中，m和t中的每一个大于13。在一些实施例中，m和t中的每一个大于14。在一些实施例中，m和t中的每一个大于15。在一些实施例中，m和t中的每一个大于16。在一些实施例中，m和t中的每一个大于17。在一些实施例中，m和t中的每一个大于18。在一些实施例中，m和t中的每一个大于19。在一些实施例中，m和t中的每一个大于20。在一些实施例中，m和t的和大于3。在一些实施例中，m和t的和大于4。在一些实施例中，m和t的和大于5。在一些实施例中，m和t的和大于6。在一些实施例中，m和t的和大于7。在一些实施例中，m和t的和大于8。在一些实施例中，m和t的和大于9。在一些实施例中，m和t的和大于10。在一些实施例中，m和t的和大于11。在一些实施例中，m和t的和大于12。在一些实施例中，m和t的和大于13。在一些实施例中，m和t的和大于14。在一些实施例中，m和t的和大于15。在一些实施例中，m和t的和大于16。在一些实施例中，m和t的和大于17。在一些实施例中，m和t的和大于18。在一些实施例中，m和t的和大于19。在一些实施例中，m和t的和大于20。在一些实施例中，m和t的和大于21。在一些实施例中，m和t的和大于22。在一些实施例中，m和t的和大于23。在一些实施例中，m和t的和大于24。在一些实施例中，m和t的和大于25。在一些实施例中，n是1，并且m和t中的至少一个大于1。在一些实施例中，n是1，并且m和t中的每一个独立地大于1。在一些实施例中，m＞n并且t＞n。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprp(sp)2。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(np)trp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(np)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(rp)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是rpsprp(sp)m。在一些实施例中，(np)t(rp)n(sp)m是sprprp(sp)m。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprpspsp。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)3rp(sp)3。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)4rp(sp)4。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)trp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是sprp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)2rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)3rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)4rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)t(rp)n(sp)m是(sp)5rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)3rp(sp)3。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)4rp(sp)4。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)mrp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)2rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)3rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)4rp(sp)5。在一些实施例中，(sp)m(rp)n(sp)t是(sp)5rp(sp)5。在一些实施例中，核心区包括至少一个rp核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少一个rp核苷酸间键。在一些实施例中，核心区包括至少一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括仅一个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，核心区基序包括至少两个rp核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少两个rp核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少两个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，核心区包括至少三个rp核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少三个rp核苷酸间键。在一些实施例中，核心区包括至少三个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少三个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，核心区包括至少4、5、6、7、8、9或10个rp核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少4、5、6、7、8、9或10个rp核苷酸间键。在一些实施例中，核心区包括至少4、5、6、7、8、9或10个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施例中，翼-核心-翼基序的核心区包括至少4、5、6、7、8、9或10个rp硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-or1-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-moe-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-ome-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中核心区中的残基是2′-脱氧核苷残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键是硫代磷酸酯键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-修饰残基，核心区中的残基是2′-脱氧核苷残基，并且核心区中的所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-or1-修饰残基，核心区中的残基是2′-脱氧核苷残基，并且核心区中的所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-moe-修饰残基，核心区中的残基是2′-脱氧核苷残基，并且核心区中的所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个翼区中的残基是2′-ome-修饰残基，核心区中的残基是2′-脱氧核苷残基，并且核心区中的所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯键。在一些实施例中，“x”翼区的残基不是2′-moe-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心基序是如下基序，其中“x”翼区的残基不是2′-moe-修饰残基。在某些实施例中，核心-翼基序是如下基序，其中“x”翼区的残基不是2′-moe-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是如下基序，其中每个“x”翼区的残基不是2′-moe-修饰残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个“x”翼区中的残基是2′-moe-修饰的残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中核心“y”区域中的残基是2′-脱氧核苷残基。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施例中，翼-核心-翼基序是5-10-5基序，其中每个“x”翼区中的残基不是2′-moe-修饰的残基，核心“y”区域中的残基是2′-脱氧核苷酸残基，并且所有核苷酸间键是手性硫代磷酸酯核苷酸间键。如本领域普通技术人员理解的，所提供的寡核苷酸和组合物尤其可靶向大量核酸聚合物。例如，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸和组合物可靶向核酸序列的转录物，其中寡核苷酸的共同碱基序列(例如，寡核苷酸类型的碱基序列)包括或是与转录物的序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括与靶标的序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列是与靶标的序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或是与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列是与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括或是与靶标的序列互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括与靶标的序列互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列是与靶标的序列％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括或是与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列是与靶标的序列100％互补的序列。在一些实施例中，如本公开所述，所提供的寡核苷酸和组合物可提供新裂解样式、更高裂解速率、更高裂解度、更高裂解选择性等。在一些实施例中，所提供的组合物可选择性抑制(例如，裂解)来自靶核酸序列的转录物，所述靶核酸序列在对象或群体中存在一种或多种相似序列，所述靶序列和相似序列各自包括相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件。在一些实施例中，例如，靶序列是基因的野生型等位基因或拷贝，并且相似序列是具有非常类似的碱基序列(例如具有snp、突变等的序列)的序列；在一些实施例中，相对于相似序列限定靶序列的特征序列元件：例如，当靶序列是在rs362307具有t(相应dna中为u，非疾病相关等位基因中为c)的亨廷顿病相关等位基因时，特征序列包括所述snp。在一些实施例中，相似序列与靶序列具有大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同源性。在一些实施例中，靶序列是核酸序列的包括一个或多个突变和/或snp的引起疾病的拷贝，而相似序列是不引起疾病的拷贝(野生型)。在一些实施例中，靶序列包括突变，其中相似序列是相应野生型序列。在一些实施例中，靶序列是突变等位基因，而相似序列是野生型等位基因。在一些实施例中，靶序列包括与引起疾病的等位基因相关的snp，而相似序列包括不与引起疾病的等位基因相关的相同snp。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域具有大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同源性。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域相差小于5个、小于4个、小于3个、小于2个或仅1个碱基对。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域相差仅在于突变位点或snp位点。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域相差仅在于突变位点。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的靶序列区域与相似序列的相应区域相差仅在于snp位点。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括或者是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列是与特征序列元件互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括或者是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列包括与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列是与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，特征序列元件包括或者是突变。在一些实施例中，特征序列元件包括突变。在一些实施例中，特征序列元件是突变。在一些实施例中，特征序列元件包括或者是点突变。在一些实施例中，特征序列元件包括点突变。在一些实施例中，特征序列元件是点突变。在一些实施例中，特征序列元件包括或者是snp。在一些实施例中，特征序列元件包括snp。在一些实施例中，特征序列元件是snp。在一些实施例中，共同碱基序列与靶序列100％匹配，其不与靶序列的相似序列100％匹配。例如，在一些实施例中，共同碱基序列与靶核酸序列的引起疾病的拷贝或等位基因中的突变匹配，但是不与突变位点的非引起疾病的拷贝或等位基因匹配；在另一些实施例中，共同碱基序列与靶核酸序列的引起疾病的等位基因中的snp匹配，但是不与相应位点的非引起疾病的等位基因匹配。在一些实施例中，核心中的共同碱基序列与靶序列100％匹配，其不与靶序列的相似序列100％匹配。例如，在wv-1092中，其共同碱基序列(即其核心中的其共同碱基序列)与在rs362307处的疾病相关的u匹配，但是不与非疾病相关的(野生型)c匹配。本公开尤其认识到，碱基序列可对寡核苷酸特性具有影响。在一些实施例中，当具有碱基序列的寡核苷酸被用于抑制靶标(例如，通过涉及rnaseh的途径)时，碱基序列可对靶标的裂解样式具有影响：例如，图33示出，具有不同序列的结构相似(全部硫代磷酸酯键联，全部立构无规)的寡核苷酸可具有不同裂解样式。在一些实施例中，非立构无规寡核苷酸组合物(例如，本公开中提供的某些寡核苷酸组合物)的共同碱基序列是如下碱基序列，当将其应用于dna寡核苷酸组合物(例如，ont-415)或立构无规全硫代磷酸酯寡核苷酸组合物(例如，wv-905)时，dna(dna裂解样式)和/或立构无规全硫代磷酸酯寡(立构无规裂解样式)组合物的裂解样式具有在特征序列元件内或附近的裂解位点。在一些实施例中，内或附近的裂解位点在与共同序列的核心区互补的序列内。在一些实施例中，内或附近的裂解位点在与共同序列的核心区100％互补的序列内。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在特征序列元件内或附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在特征序列元件内具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在特征序列元件附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在特征序列元件的突变或snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在突变附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在特征序列元件内或附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在特征序列元件内具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在特征序列元件附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在特征序列元件的突变或snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在突变附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是共同碱基序列是在其立构无规裂解样式中在snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna和/或立构无规裂解样式中在特征序列元件的突变附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna和/或立构无规裂解样式中在突变附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在突变附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，突变附近的裂解位点在突变处，即裂解位点在突变核苷酸的核苷酸间键处(例如，如果突变在靶序列gggacgtctt的a处，那么裂解在a与c之间)。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷酸间键的裂解位点，其中0意指突变位点处的裂解(例如，如果突变在靶序列gggacgtctt中的a处，则对于距离0个核苷酸间键，裂解在a与c之间；距离突变1个核苷酸间键的裂解位点在突变5′的g与a之间，或者突变3′的c与g之间)。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变一个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′一个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′一个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变五个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的5′五个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变的3′五个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna和/或立构无规裂解样式中在特征序列元件的snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna和/或立构无规裂解样式中在snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，共同碱基序列是在其dna裂解样式中在snp附近具有裂解位点的碱基序列。在一些实施例中，snp附近的裂解位点在snp处，即裂解位点在snp处核苷酸的核苷酸间键处(例如，对于靶标wv-905g*g*c*a*c*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*a*c*t*t*c，其包括rurururgrgrarargrurcrurgrurgrcrcrcrururgrurgrcrcrc(rs362307，粗体)，裂解在粗体ru和紧接其后的具有下划线的rg之间)。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷酸间键的裂解位点，其中0意指snp位点处的裂解(例如，对于靶标wv-905g*g*c*a*c*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*a*c*t*t*c，其包括rurururgrgrarargrurcrurgrurgrcrcrcrururgrurgrcrcrc(rs362307，粗体)，对于距离0个核苷酸间键，裂解在粗体ru和紧接其后的具有下划线的rg之间；距离snp1个核苷酸间键的裂解位点在snp5′的rg与ru之间(下划线：rurururgrgrarargrurcrurgrurgrcrcrcrururgrurgrcrcrc)，或在snp3′端的rg与rc之间(下划线：rurururgrgrarargrurcrurgrurgrcrcrcrururgrurgrcrcrc))。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0、1、2、3或4个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0、1、2或3个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0、1或2个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′0或1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp1个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′一个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′一个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′两个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′三个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′四个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp五个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的5′五个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp的3′五个核苷酸间键的裂解位点。例如，图33示出，wv-905序列的立构无规裂解样式具有以下裂解位点：snp处(cugu与gccc之间)，距离两个核苷酸间键(gucu与gugc之间，以及gugc与ccuu之间)，距离三个核苷酸间键(ugcc与cuug之间)；距离四个核苷酸间键(gccc与uugu之间，以及aagu与cugu之间)，以及距离五个核苷酸间键(cccu与ugug之间)。在一些实施例中，特征序列元件内或附近(例如突变、snp等附近)的裂解位点是dna和/或立构无规裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，特征序列元件内或附近的裂解位点是dna裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，特征序列元件内或附近的裂解位点是立构无规裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，突变附近的裂解位点是dna裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，突变附近的裂解位点是立构无规裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，snp附近的裂解位点是dna裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，snp附近的裂解位点是立构无规裂解样式的主要裂解位点。在一些实施例中，主要裂解位点在与共同序列的核心区互补的序列内。在一些实施例中，主要裂解位点在与共同序列的核心区100％互补的序列内。在一些实施例中，主要裂解位点是具有最多或者第二、第三、第四或第五多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有最多或者第二、第三或第四多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有最多或者第二或第三多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有最多或者第二多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有最多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有第二多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有第三多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有第四多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是具有第五多裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于5％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于10％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于15％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于20％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于25％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于30％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于35％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于40％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于45％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于50％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于55％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于60％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于65％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于70％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于75％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于80％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于85％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于90％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于91％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于92％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于93％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于94％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于95％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于96％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于97％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于98％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生大于99％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中发生100％的裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于5％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于10％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于15％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于20％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于25％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于30％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于35％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于40％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于45％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于50％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于55％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于60％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于65％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于70％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于75％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于80％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于85％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于90％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于91％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于92％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于93％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于94％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于95％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于96％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于97％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于98％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中大于99％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，主要裂解位点是其中100％的靶标被裂解的位点。在一些实施例中，裂解样式可不具有主要裂解位点，因为没有位点达到绝对裂解阈值水平。如本领域普通技术人员理解的，多种方法可用于产生裂解样式和/或鉴定裂解位点(包含主要裂解位点)。在一些实施例中，这样的测定的实例是本文中所述的rna酶裂解测定；例如，结果参见图33、图34等。在一些实施例中，本公开认识到了与特征序列元件互补的序列基序的位置效应。在一些实施例中，本公开认识到了与突变互补的序列基序的位置效应。在一些实施例中，本公开认识到了与snp互补的序列基序的位置效应。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11、12或13位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第12位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第13位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8、9或10位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第9位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其3′末端计算的第10位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第6、7或8位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′末端计算的位置6与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第7位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第8位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第3、4或5位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第3位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第4位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第5位与特征序列元件匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11、12或13位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第12位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第13位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8、9或10位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第9位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第10位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第6、7或8位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第6位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第7位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第8位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第3、4或5位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第3位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第4位与突变匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第5位与突变匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11、12或13位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第11位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第12位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其5′-末端计算的第13位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8、9或10位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第8位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第9位与snp匹配。在一些实施例中，序列的从其3′-末端计算的第10位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′末端计算的第6、7或8位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第6位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第7位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的5′-末端计算的第8位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′末端计算的第3、4或5位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第3位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第4位与snp匹配。在一些实施例中，核心区的从核心区的3′-末端计算的第5位与snp匹配。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与引起疾病的核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与引起疾病的核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与引起疾病的核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述特征序列区分引起疾病的核酸序列和非引起疾病的核酸序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与引起疾病的核酸序列的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列区分引起疾病的核酸序列和非引起疾病的核酸序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与疾病相关核酸序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与疾病相关核酸序列100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与疾病相关核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述特征序列区分疾病相关核酸序列和非疾病相关核酸核酸序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与疾病相关核酸序列的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列区分疾病相关核酸序列和非疾病相关核酸核酸序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与基因互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与基因100％互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与基因的特征序列元件互补的序列，所述特征序列区分所述基因和与所述基因具有同源性的相似序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与基因的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列区分所述基因和与所述基因具有同源性的相似序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与靶基因的特征序列元件互补的序列，所述特征序列包括不存在于基因的其它拷贝(例如，基因的野生型拷贝，基因的其它突变型拷贝等)中的突变。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与靶基因的特征序列元件100％互补的序列，所述特征序列包括不存在于基因的其它拷贝(例如，基因的野生型拷贝、基因的其它突变型拷贝等)中的突变。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与包括snp的序列互补的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括或者是与包括snp的序列互补的序列，并且共同碱基序列与疾病相关的snp100％互补。例如，在一些实施例中，共同碱基序列与亨廷顿病相关(或引起亨廷顿病)的等位基因100％互补。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1087的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1090的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1091的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-937的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2378的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2380的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1090的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1091的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1510的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-937的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2611的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1497的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2602的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2618的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-2601的。在一些实施例中，共同碱基序列是wv-1092的，其与许多亨廷顿病患者中在rs362307处的疾病相关等位基因100％互补。在一些实施例中，snp是rs362307。在一些实施例中，snp是rs7685686。在一些实施例中，snp是rs362268。在一些实施例中，snp是rs362306。在一些实施例中，snp是rs362331。在一些实施例中，snp是rs2530595。在一些实施例中，其它示例性snp位点可以是本公开中公开的任何亨廷顿位点。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gcctcagtctgcttcgcacc中的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gcctcagtctgcttcgcacc中的序列，其中所述存在于gcctcagtctgcttcgcacc中的序列包括至少15个核苷酸。在一些实施例中，共同碱基序列是gcctcagtctgcttcgcacc。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列，其中所述存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列包括至少15个核苷酸。在一些实施例中，共同碱基序列是gagcagctgcaacctggcaa。在一些实施例中，共同碱基序列是gggcacaagggcacagactt。在一些实施例中，共同碱基序列是gagcagctgcaacctggcaa。在一些实施例中，共同碱基序列是gcacaagggcacagacttcc。在一些实施例中，共同碱基序列是cacaagggcacagacttcca。在一些实施例中，共同碱基序列是acaagggcacagacttccaa。在一些实施例中，共同碱基序列是caagggcacagacttccaaa。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列，其中所述存在于gagcagctgcaacctggcaa中的序列包括至少15个核苷酸。在一些实施例中，共同碱基序列是gagcagctgcaacctggcaa。在一些实施例中，共同碱基序列是gagcagctgcaacctggcaa。在一些实施例中，共同碱基序列是agcagctgcaacctggcaac。在一些实施例中，共同碱基序列是gcagctgcaacctggcaaca。在一些实施例中，共同碱基序列是cagctgcaacctggcaacaa。在一些实施例中，共同碱基序列是agctgcaacctggcaacaac。在一些实施例中，共同碱基序列是gctgcaacctggcaacaacc。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gggccaacagccagcctgca中的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于gggccaacagccagcctgca中的序列，其中所述存在于gggccaacagccagcctgca中的序列包括至少15个核苷酸。在一些实施例中，共同碱基序列是gggccaacagccagcctgca。在一些实施例中，共同碱基序列是gggccaacagccagcctgca。在一些实施例中，共同碱基序列是ggccaacagccagcctgcag。在一些实施例中，共同碱基序列是gccaacagccagcctgcagg。在一些实施例中，共同碱基序列是ccaacagccagcctgcagga。在一些实施例中，共同碱基序列是caacagccagcctgcaggag。在一些实施例中，共同碱基序列是aacagccagcctgcaggagg。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于attaataaattgtcatcacc中的序列。在一些实施例中，共同碱基序列包括存在于attaataaattgtcatcacc中的序列，其中所述存在于attaataaattgtcatcacc中的序列包括至少15个核苷酸。在一些实施例中，共同碱基序列是attaataaattgtcatcacc。在一些实施例中，共同碱基序列是attaataaattgtcatcacc。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸的立体化学设计参数。即，本公开尤其证明了沿着寡核苷酸链的不同位置的立体化学结构对例如寡核苷酸的稳定性和/或活性的影响，包含对寡核苷酸与同源配体和/或与加工酶的相互作用的影响。本公开特别提供了结构并入或反映了设计参数的寡核苷酸。相对于具有相同碱基序列和长度的立构无规制剂，这样的寡核苷酸是新化学实体。在一些实施例中，本公开提供了反义寡核苷酸的立体化学设计参数。在一些实施例中，本公开特别提供了可被rnaseh结合和/或裂解的寡核苷酸的设计参数。在一些实施例中，本公开提供了sirna寡核苷酸的立体化学设计参数。在一些实施例中，本公开特别提供了可以被例如dicer、阿尔古(argonaute)蛋白(例如阿尔古-1和阿尔古-2)等结合和/或裂解的寡核苷酸的设计参数。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少两个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少三个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少四个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少五个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少六个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少七个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少八个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少九个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的一个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的两个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的三个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的四个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的五个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的六个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的七个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的八个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的九个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的十个是手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少两个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少三个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少四个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少五个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少六个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少七个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的一个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的两个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的三个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的四个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的五个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的六个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的七个是手性的。在一些实施例中，第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的八个是手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且至少一个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且至少一个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少六个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少七个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少八个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少九个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少10个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少11个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少12个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少13个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少14个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少15个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少16个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少17个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少18个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少19个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，至少20个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，一个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，两个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，三个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，四个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，五个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，六个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，七个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，八个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，九个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，10个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，11个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，12个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，13个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，14个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，15个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，16个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，17个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，18个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，19个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，20个核苷酸间键是非手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中所有核苷酸间键是非手性的，除了第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且至少一个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且至少一个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少两个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少三个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少四个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少五个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少六个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少七个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少八个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少九个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少10个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少11个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少12个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少13个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少14个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少15个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少16个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少17个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少18个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少19个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，至少20个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，一个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，两个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，三个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，四个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，五个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，六个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，七个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，八个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，九个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，10个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，11个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，12个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，13个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，14个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，15个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，16个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，17个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，18个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，19个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，20个核苷酸间键是磷酸酯。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中所有核苷酸间键是磷酸酯，除了第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第八个、第九个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且所述区域中全部核苷间键中的至少10％是非手性的。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸包含这样的区域，其中第一个、第二个、第三个、第五个、第七个、第十八个、第十九个和第二十个核苷酸间键中的至少一个是手性的，并且所述区域中全部核苷间键中的至少10％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少20％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少30％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少40％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少50％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少60％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少70％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少80％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少90％是非手性的。在一些实施例中，所述区域中全部核苷间键中的至少50％是非手性的。在一些实施例中，非手性核苷酸间键是磷酸酯键。在一些实施例中，每个非手性核苷酸间键是磷酸酯键。在一些实施例中，所述区域的第一个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第一个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第二个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第二个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第三个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第三个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第五个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第五个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第七个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第七个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第八个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第八个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第九个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第九个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第十八个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第十八个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第十九个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第十九个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第二十个核苷酸间键是sp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域的第二十个核苷酸间键是rp修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，所述区域具有至少21个碱基的长度。在一些实施例中，所述区域具有21个碱基的长度。在一些实施例中，所提供的组合物中的单一寡核苷酸的具有至少21个碱基的长度。在一些实施例中，所提供的组合物中的单一寡核苷酸具有21个碱基的长度。在一些实施例中，手性核苷酸间键具有式i的结构。在一些实施例中，手性核苷酸间键是硫代磷酸酯。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸中的每个手性核苷酸间键独立地具有式i的结构。在一些实施例中，所提供的组合物的单一寡核苷酸中的每个手性核苷酸间键是硫代磷酸酯。在一些实施例中，本公开的寡核苷酸包括一个或更多个经修饰糖部分。在一些实施例中，本公开的寡核苷酸包括一个或更多个经修饰碱基部分。如本领域普通技术人员知晓以及本公开中描述的，可向糖和/或部分引入多种修饰。例如，在一些实施例中，修饰是us9006198和wo2014/012081中描述的修饰，其各自的糖修饰和碱基修饰通过引用并入本文。在一些实施例中，糖修饰是2′-修饰。常用的2′-修饰包含但不限于2′-or1，其中r1并非氢。在一些实施例中，修饰时2′or，其中r是任选地经取代的脂肪族。在一些实施例中，修饰是2′-ome。在一些实施例中，修饰是2′or，其中r是任选地经取代的脂肪族。在一些实施例中，本公开示出特定手性纯核苷酸间键的引入和/或定位可提供稳定性改善，所述改善比得上或优于使用经修饰骨架键联、碱基和/或糖实现的那些。在一些实施例中，所提供的组合物的提供的单一核苷酸在糖上没有修饰。在一些实施例中，所提供的组合物的提供的单一核苷酸在糖的2′-位置没有修饰(即，2′-位置的两个基团是-h/-h或-h/-oh)。在一些实施例中，所提供的组合物的提供的单一核苷酸不具有任何2′-moe修饰。在一些实施例中，2′-修饰是-o-l-或-l-，其将糖部分的2′-碳连接至糖部分的另一个碳。在一些实施例中，2′-修饰是-o-l-或-l-，其将糖部分的2′-碳连接至糖部分的4′-碳。在一些实施例中，2′-修饰是s-cet。在一些实施例中，经修饰糖部分是lna部分。在一些实施例中，2′-修饰是-f。在一些实施例中，2′-修饰是fana。在一些实施例中，2′-修饰是frna。在一些实施例中，糖修饰是5′-修饰，例如r-5′-me、s-5′-me等。在一些实施例中，糖修饰改变糖环的大小。在一些实施例中，糖修饰是fhna中的糖部分。在一些实施例中，与立构无规寡核苷酸组合物相比，提供的组合物的单一核苷酸是阿尔古蛋白(例如，hago-1和hago-2)的更好的底物。本公开中所述的手性纯键联的选择和/或位置可用于设计用于与诸如sirna的这样的蛋白质相互作用的寡核苷酸的参数。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约25％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约30％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约35％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约40％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约45％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约50％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约55％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约60％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约65％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约70％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约75％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约80％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约85％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物的单一核苷酸中至少约90％的其核苷酸间键是sp构型。在一些实施例中，所提供的组合物中的寡核苷酸并非选自以下寡核苷酸：tktkmckagtmcatgamctktmckmck，其中每个带有下标′k′的核苷表示(s)-cet修饰，r是rp硫代磷酸酯键，s是sp硫代磷酸酯键，每个mc是5-甲基胞嘧啶修饰的核苷，并且所有核苷间键均是具有选自以下的立体化学样式的硫代磷酸酯(ps)：rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr、ssssrrrrsr、rrrrrrrrrr和ssssssssss。在一些实施例中，所提供的组合物中的单一寡核苷酸并非选自以下寡核苷酸：tktkmckagtmcatgamcttkmckmck，其中每个带有下标′k′的核苷表示(s)-cet修饰，r是rp硫代磷酸酯键，s是sp硫代磷酸酯键，每个mc是5-甲基胞嘧啶修饰的核苷，并且所有核心核苷间键是具有选自以下的立体化学样式的硫代磷酸酯(ps)：rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr、ssssrrrrsr、rrrrrrrrrr和ssssssssss。手性控制的寡核苷酸和手性控制的寡核苷酸组合物本公开提供了具有高粗纯度和高非对映体纯度的手性控制的寡核苷酸和手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开提供了具有高粗纯度的手性控制的寡核苷酸和手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开提供了具有高非对映体纯度的手性控制的寡核苷酸和手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是一种寡核苷酸类型的基本上纯的制剂，其中组合物中不是所述寡核苷酸类型的寡核苷酸是来自所述寡核苷酸类型的制备过程的杂质，在一些情况下，在某些纯化程序之后。在一些实施例中，本公开提供了包括一个或多个关于手性键联磷是非对映体纯的核苷酸间键的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了包括一个或多个具有式i结构的非对映体纯核苷酸间键的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了包括一个或多个关于手性键联磷是非对映体纯的核苷酸间键以及一个或多个磷酸二酯键的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了包括一个或多个具有式i结构的非对映体纯核苷酸间键以及一个或多个磷酸二酯键的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了包括一个或多个具有式i-c结构的非对映体纯核苷酸间键以及一个或多个磷酸二酯键的寡核苷酸。在一些实施例中，所述寡核苷酸通过使用如本申请中所述的立体选择性寡核苷酸合成来制备以形成预设计的关于手性键联磷是非对映体纯的核苷酸间键。例如，在一种示例性寡核苷酸(rp/sp，rp/sp，rp/sp，rp，rp，sp，sp，sp，sp，spsp，sp，sp，sp，rp，rp，rp，rp，rp)-d[gscscstscsasgstscstsgscststscsgs1cs1as1csc]中，前三个核苷酸间键是使用传统寡核苷酸合成方法构建，并且非对映体纯核苷酸间键是在如本申请中所述的立体化学控制下构建。以下进一步描述示例性核苷酸间键，包括具有式i结构的那些。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的立体化学和/或不同的p修饰。在某些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰。在某些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰，并且其中所述手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键。在某些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰，并且其中所述手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少一个硫代磷酸二酯核苷酸间键。在某些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰，并且其中所述手性控制的寡核苷酸包括至少一个硫代磷酸三酯核苷酸间键。在某些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰，并且其中所述手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少一个硫代磷酸三酯核苷酸间键。在某些实施例中，经修饰寡核苷酸具有式i结构：其中每个变量如下所定义和描述。在一些实施例中，式i的键是手性的。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括一个或多个式i经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括一个或多个式i经修饰核苷酸间键，并且其中所述寡核苷酸内的个别式i核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括一个或多个式i经修饰核苷酸间键，并且其中所述寡核苷酸内的个别式i核苷酸间键具有相对于彼此不同的-x-l-r1。在一些实施例中，本公开提供了一种手性控制的寡核苷酸，其包含一个或多个式i经修饰核苷酸间键，并且其中所述寡核苷酸内的个别式i核苷酸间键具有相对于彼此不同的x。在一些实施例中，本公开提供了一种手性控制的寡核苷酸，其包含一个或多个式i经修饰核苷酸间键，并且其中所述寡核苷酸内的个别式i核苷酸间键具有相对于彼此不同的-l-r1。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是提供的组合物中的特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是提供的组合物中具有共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供一种手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个个别核苷酸间键具有相对于彼此不同的立体化学和/或不同的p修饰。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个独立核苷酸间键具有相对于彼此不同的立体化学，并且其中所述手性控制的寡核苷酸的至少一部分结构的特征在于具有交替立体化学的重复样式。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个独立核苷酸间键具有相对于彼此不同的p修饰，其中其在其-xlr1部分中具有不同x原子，和/或因其中其在-xlr1部分中具有不同l基团，和/或其中其在其-xlr1部分中具有不同r1原子。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸内的至少两个独立核苷酸间键具有相对于彼此不同的立体化学和/或不同的p修饰，并且所述寡核苷酸具有由下式表示的结构：[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]其中：每个rb独立地表示在键联磷处具有r构型的核苷酸单元的嵌段；每个sb独立地表示在键联磷处具有s构型的核苷酸单元的嵌段；n1-ny中的每一个是零或整数，其中要求至少一个奇数n和至少一个偶数n必须是非零以使寡核苷酸包括至少两个相对于彼此具有不同立体化学的个别核苷酸间键；并且其中n1-ny的总和在2与200之间，并且在一些实施例中，在选自由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更高组成的组的下限与选自由5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190和200组成的组的上限之间，其中所述上限大于所述下限。在一些所述实施例中，各n具有相同值；在一些实施例中，各偶数n与各其它偶数n具有相同值；在一些实施例中，各奇数n与各其它奇数n具有相同值；在一些实施例中，至少两个偶数n彼此具有不同值；在一些实施例中，至少两个奇数n彼此具有不同值。在一些实施例中，至少两个邻近n彼此相等，以使提供的寡核苷酸包括具有相等长度的s立体化学键联和r立体化学键联的邻近嵌段。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括具有相等长度的s和r立体化学键联的重复嵌段。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括s和r立体化学键联的重复嵌段，其中至少两个所述嵌段具有彼此不同的长度；在一些所述实施例中，各s立体化学嵌段具有相同长度，并且具有不同于每个r立体化学长度的长度，所述每个r立体化学长度可任选地是彼此相同的长度。在一些实施例中，至少两个跳跃邻近n彼此相等，以使提供的寡核苷酸包括至少两个具有第一立体化学的键联嵌段，其在长度方面彼此相等，并且由具有另一立体化学的键联嵌段分隔，所述分隔嵌段与具有第一立体化学的嵌段可具有相同长度或不同长度。在一些实施例中，与提供的寡核苷酸的末端的键联嵌段相关的n具有相同长度。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有键联立体化学相同的末端嵌段。在一些所述实施例中，末端嵌段是由具有另一键联立体化学的中间嵌段彼此分隔。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是立体跳跃聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是间隔聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸具有任何上述样式，并且还包括p修饰样式。例如，在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是立体跳跃聚体和p修饰跳跃聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbnn]寡核苷酸是立体嵌段聚体和p修饰交替聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是立体交替聚体和p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的式[sbn1rbn2sbn3rbn4...sbnxrbny]寡核苷酸是手性控制的寡核苷酸，其包括一个或多个独立地具有式i结构的修饰的核苷酸间键：在一些实施例中，所提供的寡核苷酸中的经修饰核苷酸间键，例如所提供的式o-i寡核苷酸中的pl具有式i结构，其中：p*是不对称磷原子，并且是rp或sp；w是o、s或se；x、y和z中的每一个独立地是-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或者：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括一个或多个独立地具有式i结构的经修饰核苷酸间键：其中：p*是不对称磷原子，并且是rp或sp；w是o、s或se；x、y和z中的每一个独立地是-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或者：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸具有式o-i结构，其中每一变量独立地如本公开所限定和描述。在一些实施例中，一个或多个pl具有式i结构。在一些实施例中，r5s为r′。在一些实施例中，r5s为-y-r′。在一些实施例中，r5s为氢。在一些实施例中，r5s为-oh。在一些实施例中，r′是r。在一些实施例中，r′是氢。在一些实施例中，r′是-c(o)r。在一些实施例中，r′是-co2r。在一些实施例中，r′为-so2r。在一些实施例中，例如杂脂肪族基团、杂环基和/或杂芳基中的杂原子为氧、氮或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮、磷或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮、硼或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮、硒或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮、硅、硼、磷或硫。在一些实施例中，杂原子为氧、氮、硅、硼、磷、硒或硫。在一些实施例中，l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或者：同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环，或同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，环a为任选地经取代的多价、单环、双环或多环饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除介于它们中间的氮、磷和氧原子外具有0-10个杂原子。在一些实施例中，环a为单环的。在一些实施例中，环a为双环的。在一些实施例中，环a为多环的。在一些实施例中，环a为饱和的。在一些实施例中，环a为多饱和的。在一些实施例中，环a为芳基。在一些实施例中，不管rs为何，与rs的连接被视为一定价。在一些实施例中，当rs不为氢时，与rs的连接被视为一定价。在一些实施例中，每个rs独立地为r1、-l-r1、r′或-l-r′。在一些实施例中，rs为r1。在一些实施例中，rs为-l-r1。在一些实施例中，rs为r′。在一些实施例中，rs为-l-r′。在一些实施例中，rs为氢。在一些实施例中，t为0-5。在一些实施例中，t为1-5。在一些实施例中，t为0。在一些实施例中，t为1。在一些实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，t为4。在一些实施例中，t为5。在一些实施例中，su为l。在一些实施例中，su为单环、双环或多环环杂脂肪族基团。在一些实施例中，su为具有一个或多个氧原子的单环、双环或多环环杂脂肪族基团。在一些实施例中，su为单环的。在一些实施例中，su为双环的。在一些实施例中，su为多环的。在一些实施例中，su为l并且为lna糖中所发现的部分。在一些实施例中，其中su通过c3与pl连接。在一些实施例中，其中su通过c3和c5与pl连接，并且通过c1与ba连接。在一些实施例中，su是如本公开所述的糖部分。在一些实施例中，pl是如本公开所述的核苷酸间键。在一些实施例中，pl为在一些实施例中，pl为在一些实施例中，pl是天然磷酸酯键。在一些实施例中，w、y、z是o并且x是s。在一些实施例中，w、y、z是o并且-x-l-r1是-sh。在一些实施例中，pl是手性的，其中pl中的磷原子是手性的。在一些实施例中，pl具有结构i。在一些实施例中，pl是如本公开所述的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，连续pl基团的伸长部是手性的，具有结构式i。在一些实施例中，连续pl基团的伸长部是硫代磷酸酯键。在一些实施例中，连续pl基团的伸长部是天然磷酸酯键。在一些实施例中，伸长部包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括2个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括3个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括4个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括5个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括6个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括7个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括8个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括9个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括10个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括11个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括12个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括13个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括14个或更多个pl基团。在一些实施例中，伸长部包括15个或更多个pl基团。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个手性pl基团的伸长部和天然磷酸酯键的一个或多个伸长部。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括手性pl基团的一个或多个伸长部和两个或更多个天然磷酸酯键的伸长部。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括手性pl基团的伸长部和两个或更多个天然磷酸酯键的伸长部。在一些实施例中，手性pl基团的伸长部包括如本公开中所述的键联磷立体化学样式，例如(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，n为1并且t和m中的每一个独立地为2或更大。在一些实施例中，t和m中的每一个独立地为2或更大，并且t和m中的至少一个是5或更大。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括一个或多个修饰的核苷酸间磷键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括例如硫代磷酸酯或硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少两个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少三个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少四个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少五个硫代磷酸三酯键。本文中进一步描述了此类经修饰核苷酸间磷键的实例。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括不同核苷酸间磷键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少一个修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少一个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少两个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少三个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少四个硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少五个硫代磷酸三酯键。本文中进一步描述了此类经修饰核苷酸间磷键的实例。在一些实施例中，硫代磷酸三酯键包括例如用于控制反应的立体选择性的手性助剂。在一些实施例中，硫代磷酸三酯键不包括手性助剂。在一些实施例中，有意维持硫代磷酸三酯键直至向受试者给药，和/或在向受试者给药期间有意维持硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸连接于固体载体。在一些实施例中，从固体载体裂解手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少两个连续修饰的核苷酸间键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少两个连续硫代磷酸三酯核苷酸间键。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是键联嵌段聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是p修饰交替聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是键联交替聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是单聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是立体单聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是p修饰单聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是键联单聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是间隔聚体。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是跳跃聚体。在一些实施例中，l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或者：同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环，或同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；并且每个独立地表示与核苷的连接。在一些实施例中，p*是不对称磷原子，并且是rp或sp。在一些实施例中，p*是rp。在其它实施例中，p*是sp。在一些实施例中，寡核苷酸包括一个或多个式i核苷酸间键，其中每一p*独立地是rp或sp。在一些实施例中，寡核苷酸包括一个或多个式i核苷酸间键，其中每一p*是rp。在一些实施例中，寡核苷酸包括一个或多个式i核苷酸间键，其中每一p*是sp。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中p*是rp。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中p*是sp。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中p*是rp，以及至少一个式i核苷酸间键，其中p*是sp。在一些实施例中，w是o、s或se。在一些实施例中，w为o。在一些实施例中，w为s。在一些实施例中，w为se。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中w是o。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中w是s。在一些实施例中，寡核苷酸包括至少一个式i核苷酸间键，其中w是se。在一些实施例中，每个r独立地是氢或选自c1-30脂肪族基团、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-30元杂环；或：两个或更多个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子。在一些实施例中，每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，r为氢。在一些实施例中，r是选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，r是任选地经取代的c1-c6脂肪族基团。在一些实施例中，r是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，r是任选地经取代的直链或支链己基。在一些实施例中，r是任选地经取代的直链或支链戊基。在一些实施例中，r是任选地经取代的直链或支链丁基。在一些实施例中，r是任选地经取代的直链或支链丙基。在一些实施例中，r为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，r为任选地经取代的甲基。在一些实施例中，r为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，r为经取代的苯基。在一些实施例中，r为苯基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环戊基。在一些实施例中，r为任选地经取代的c3-c10碳环基。在一些实施例中，r是任选地经取代的单环碳环基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环庚基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环己基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环戊基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环丁基。在一些实施例中，r为任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，r是任选地经取代的双环碳环基。在一些实施例中，r为任选地经取代的芳基。在一些实施例中，r为任选地经取代的双环芳基环。在一些实施例中，r是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r为经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r为未经取代的具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，r选自吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳基环。在某些实施例中，r为任选地经取代的具有1个氮原子和另一个选自硫或氧的杂原子的5元杂芳基环。示例性的r基团包含但不限于任选地经取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基或异恶唑基。在一些实施例中，r是具有1-3个氮原子的6元杂芳基环。在其它实施例中，r为任选地经取代的具有1-2个氮原子的6元杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有2个氮原子的6元杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1个氮原子的6元杂芳基环。示例性的r基团包含但不限于任选地经取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在其它实施例中，r为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，r为任选地经取代的具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的吲哚基。在一些实施例中，r为任选地经取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。在某些实施例中，r为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的氮杂吲哚基。在一些实施例中，r为任选地经取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，r为任选地经取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，r为任选地经取代的苯并恶唑基。在一些实施例中，r为任选地经取代的吲唑基。在某些实施例中，r为任选地经取代的具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，r为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在其它实施例中，r为任选地经取代的具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的喹啉基。在一些实施例中，r为任选地经取代的异喹啉基。根据一个方面，r是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r是喹唑啉或喹喔啉。在一些实施例中，r是任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，r为经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，r为未经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，r是任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，r为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，r是具有2个氧原子的任选地经取代的6元部分不饱和杂环。在某些实施例中，r是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，r是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫杂环庚烷基、二氧杂戊环烷基、氧硫杂环戊烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二硫杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、氧杂环庚酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂环庚酮基、二氢噻吩酮基、四氢噻喃酮基、硫杂环庚烷酮基、恶唑啶酮基、恶嗪烷酮基、氧杂氮杂环庚烷酮基、二氧杂戊环烷酮基、二恶烷酮基、二氧杂环庚烷酮基、氧硫杂啉酮基、氧硫杂环己烷酮基、氧硫杂环庚烷酮基、噻唑烷酮基、噻嗪烷酮基、硫杂氮杂环庚烷酮基、咪唑烷酮基、四氢嘧啶酮基、二氮杂环庚烷酮基、咪唑烷二酮基、恶唑烷二酮基、噻唑烷二酮基、二氧环戊烷二酮基、氧杂硫杂环戊烷二酮基、哌嗪二酮基、吗啉二酮基、硫代吗啉二酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢噻吩基或四氢噻喃基。在一些实施例中，r是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，r是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-6元部分不饱和单环。在某些实施例中，r是任选地经取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢恶唑基或恶唑啉基。在一些实施例中，r是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r为任选地经取代的吲哚啉基。在一些实施例中，r为任选地经取代的异吲哚啉基。在一些实施例中，r为任选地经取代的1，2，3，4-四氢喹啉。在一些实施例中，r为任选地经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉。在一些实施例中，每个r′独立地是-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环，或同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环。在一些实施例中，r′是-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，其中r如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，r′是-r，其中r如以上以及本文中所定义和描述。在一些实施例中，r′为氢。在一些实施例中，r′是-c(o)r，其中r如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，r′是-co2r，其中r如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，r′是-so2r，其中r如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环。在一些实施例中，同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的二价环，其选自3-30元亚碳环基、6-30元亚芳基、具有1-10个杂原子的5-30元亚杂芳基和具有1-10个杂原子的3-30元亚杂环基；在一些实施例中，-cy-是单环的。在一些实施例中，-cy-是双环的。在一些实施例中，-cy-是多环的。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的二价3-30元亚碳环基。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的二价6-30元亚芳基。在一些实施例中，-cy-为任选地经取代的具有1-10个杂原子的二价5-30元亚杂芳基。在一些实施例中，-cy-为任选地经取代的具有1-10个杂原子的二价3-30元亚杂环基在一些实施例中，-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地经取代的二价环。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的亚苯基。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的亚碳环基。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的亚芳基。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的亚杂芳基。在一些实施例中，-cy-是任选地经取代的亚杂环基。在一些实施例中，ba为任选地经取代的c1-30环脂肪族基团。在一些实施例中，ba为任选地经取代的c6-30芳基。在一些实施例中，ba为任选地经取代的具有1-10个杂原子的c3-30杂环基。在一些实施例中，ba为任选地经取代的1-10个杂原子的c5-30杂芳基。在一些实施例中，ba为任选地经取代的天然核碱基部分。在一些实施例中，ba为任选地经取代的经修饰核碱基部分。在一些实施例中，ba为在一些实施例中，ba为如本公开中所述的核碱基。在一些实施例中，-su(ba)-为任选地经取代的天然核苷部分。在一些实施例中，-su(ba)-为天然核苷部分。在一些实施例中，-su(ba)-为如本公开中所述的核苷部分，其具有独立地如本公开中所述的核碱基和糖部分。在一些实施例中，x、y和z中的每一个独立地是-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l，其中l和r1各自独立地如上所定义并如本公开所述。在一些实施例中，x是-o-。在一些实施例中，x是-s-。在一些实施例中，x是-o-或-s-。在一些实施例中，寡核苷酸包含至少一个式i核苷酸间键，其中x是-o-。在一些实施例中，寡核苷酸包含至少一个式i核苷酸间键，其中x是-s-。在一些实施例中，寡核苷酸包含至少一个式i核苷酸间键，其中x是-o-，以及至少一个式i核苷酸间键，其中x是-s-。在一些实施例中，寡核苷酸包含至少一个式i核苷酸间键，其中x是-o-，以及至少一个式i核苷酸间键，其中x是-s-，以及至少一个式i核苷酸间键，其中l是任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，x是-n(-l-r1)-。在一些实施例中，x是-n(r1)-。在一些实施例中，x是-n(r′)-。在一些实施例中，x是-n(r)-。在一些实施例中，x是-nh-。在一些实施例中，x是l。在一些实施例中，x是共价键。在一些实施例中，x是或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，x是任选地经取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，x为亚甲基。在一些实施例中，y是-o-。在一些实施例中，y是-s-。在一些实施例中，y是-n(-l-r1)-。在一些实施例中，y是-n(r1)-。在一些实施例中，y是-n(r′)-。在一些实施例中，y是-n(r)-。在一些实施例中，y是-nh-。在一些实施例中，y是l。在一些实施例中，y是共价键。在一些实施例中，y是或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，y是任选地经取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，y为亚甲基。在一些实施例中，z是-o-。在一些实施例中，z是-s-。在一些实施例中，z是-n(-l-r1)-。在一些实施例中，z是-n(r1)-。在一些实施例中，z是-n(r′)-。在一些实施例中，z是-n(r)-。在一些实施例中，z是-nh-。在一些实施例中，z是l。在一些实施例中，z是共价键。在一些实施例中，z是或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，z是任选地经取代的c1-c10亚烷基或c1-c10亚烯基。在一些实施例中，z为亚甲基。在一些实施例中，r2s为氢。在一些实施例中，r2s为-f。在一些实施例中，r2s为-or′。在一些实施例中，r2s为-ome。在一些实施例中，r2s为moe。在一些实施例中，r2s为连接c2与c1、c2、c3、c4或c5的-l-。在一些实施例中，r2s为连接c2与c4的-l-。在一些实施例中，r2s为-o-ch2-。在一些实施例中，r2s为-o-ch(ch3)-。在一些实施例中，n是大于3但不超过500的整数。在一些实施例中，n是大于3但不超过200的整数。在一些实施例中，n是4-200。在一些实施例中，n是5-200。在一些实施例中，n是6-200。在一些实施例中，n是7-200。在一些实施例中，n是8-200。在一些实施例中，n是9-200。在一些实施例中，n是10-200。在一些实施例中，n是11-200。在一些实施例中，n是12-200。在一些实施例中，n是13-200。在一些实施例中，n是14-200。在一些实施例中，n是15-200。在一些实施例中，n是16-200。在一些实施例中，n是17-200。在一些实施例中，n是18-200。在一些实施例中，n是19-200。在一些实施例中，n不超过200。在一些实施例中，n不超过150。在一些实施例中，n不超过100。在一些实施例中，n不超过90。在一些实施例中，n不超过80。在一些实施例中，n不超过70。在一些实施例中，n不超过60。在一些实施例中，n不超过50。在一些实施例中，n不超过40。在一些实施例中，n不超过30。在一些实施例中，n不超过25。在一些实施例中，r3s为r′、-y-r′、-su(ba)-y-r′或-su(ba)-y-固体载体。在一些实施例中，r3s为r′。在一些实施例中，r3s为-y-r′。在一些实施例中，r3s为-su(ba)-y-r′。在一些实施例中，-y-r′为-oh。在一些实施例中，r3s为-su(ba)-y-固体载体。如所属领域的技术人员了解的，可使用多种固体载体，例如本公开中所述的那些来根据本公开进行寡核苷酸合成。在一些实施例中，l是共价键或任选地经取代的选自以下的二价或多价直链或支链基团：c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，当l在su中时，l是多价的，例如三价。在一些实施例中，l为共价键。在一些实施例中，l是任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，l具有结构-l1-v-，其中：l1是选自以下的任选地经取代的基团：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、亚碳环基、亚芳基、c1-c6亚杂烷基、亚杂环基和亚杂芳基；v选自-o-、-s-、-nr′、c(r′)2、-s-s-、-b-s-s-c-、或选自以下的任选地经取代的基团：c1-c6亚烷基、亚芳基、c1-c6亚杂烷基、亚杂环基和亚杂芳基；a是＝o、＝s、＝nr′或＝c(r′)2；b和c各自独立地是-o-、-s-、-nr′、-c(r′)2-或选自以下的任选地经取代的基团：c1-c6亚烷基、亚碳环基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l1为在一些实施例中，l1是其中环cy′是任选地经取代的亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基或亚杂环基。在一些实施例中，l1是任选地经取代的在一些实施例中，l1是在一些实施例中，l1与x连接。在一些实施例中，l1是选自以下的任选地经取代的基团：并且硫原子与v连接。在一些实施例中，l1是选自以下的任选地经取代的基团：并且碳原子与x连接。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；是单键或双键；两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂芳基或杂环；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；是单键或双键；并且两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(c1)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；是单键或双键；两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；是单键或双键；两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(c1)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；是单键或双键；两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；是单键或双键；两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且r′如上所定义并如本文所述。在一些实施例中.l具有以下结构：其中：e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；d是＝n-、＝c(f)-、＝c(cl)-、＝c(br)-、＝c(i)-、＝c(cn)-、＝c(no2)-、＝c(co2-(c1-c6脂肪族))-或＝c(cf3)-；并且r′如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中苯基环任选地经取代。在一些实施例中，苯基环未经取代。在一些实施例中，苯基环经取代。在一些实施例中，l具有以下结构：其中苯基环任选地经取代。在一些实施例中，苯基环未经取代。在一些实施例中，苯基环经取代。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：是单键或双键；并且两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，l具有以下结构：其中：g是-o-、-s-或-nr′；是单键或双键；并且两个rl1连同其所结合的两个碳原子一起形成任选地经取代的芳基、c3-c10碳环、杂芳基或杂环。在一些实施例中，e是-o-、-s-、-nr′-或-c(r′)2-，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，e是-o-、-s-或-nr′-。在一些实施例中，e是-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，e是-o-。在一些实施例中，e是-s-。在一些实施例中，e是-nh-。在一些实施例中，g是-o-、-s-或-nr′，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，g是-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，g是-o-。在一些实施例中，g是-s-。在一些实施例中，g是-nh-。在一些实施例中，l是-l3-g-，其中：l3是任选地经取代的c1-c5亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-o-、-s-，-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且其中g、r′和环cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-l3-s-，其中l3如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-l3-o-，其中l3如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-l3-n(r′)-，其中l3和r′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-l3-nh-，其中l3和r′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l3是任选地经取代的c5亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-o-、-s-，-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r′和环cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，r3为任选地经取代的c5烷基。在一些实施例中，-l3-g-为在一些实施例中，l3是任选地经取代的c4亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-o-、-s-，-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r′和cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l3-g-是在一些实施例中，l3是任选地经取代的c3亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-o-、-s-，-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r′和cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l3-g-是在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l3是任选地经取代的c2亚烷基或亚烯基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-o-、-s-，-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-s(o)-、-s(o)2-或并且r′和cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l3-g-是其中g和cy′各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l为在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是任选地经取代的c1-c2亚烷基；并且g如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是任选地经取代的c1-c2亚烷基；g如上所定义并如本文所述；并且g连接于r1。在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是任选地经取代的亚甲基；g如上所定义并如本文所述；并且g连接于r1。在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是亚甲基；g如上所定义并如本文所述；并且g连接于r1。在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是任选地经取代的-(ch2)2-；g如上所定义并如本文所述；并且g连接于r1。在一些实施例中，l是-l4-g-，其中l4是-(ch2)2-；g如上所定义并如本文所述；并且g连接于r1。在一些实施例中，l是其中g如上所定义并如本文所述，并且g连接于r1。在一些实施例中，l是其中g如上所定义并如本文所述，并且g连接于r1。在一些实施例中，l是其中g如上所定义并如本文所述，并且g连接于r1。在一些实施例中，l是其中硫原子连接于1。在一些实施例中，l是其中氧原子连接于r1。在一些实施例中，l是其中g如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是一种任选地经取代的直链或支链c1-c9亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中r′和-cy-中的每一个独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烷基。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烯基。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换；任选地经取代的c1-c6亚烯基、亚芳基或亚杂芳基。在一些实施例中，rl3是任选地经取代的-s-(c1-c6亚烯基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-、-s-co-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-或-s-co-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-。在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，l为在一些实施例中，在一些实施例中，以上以及本文中所述的l实施例中的硫原子连接于x。在一些实施例中，以上以及本文中所述的l实施例中的硫原子连接于r1。在一些实施例中，r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-。在一些实施例中，r1为r。在一些实施例中，r1为氢。在一些实施例中，r1是卤素、r、或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每一变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c10脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c＝c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每一变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1为氢。在一些实施例中，r1是卤素。在一些实施例中，r1是-f。在一些实施例中，r1是-cl。在一些实施例中，r1为-br。在一些实施例中，r1为-i。在一些实施例中，r1是r，其中r如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，r1为氢。在一些实施例中，r1是选自以下的任选地经取代的基团：c1-c50脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的c1-c50脂肪族基团。在一些实施例中，r1为任选地经取代的c1-c10脂肪族基团。在一些实施例中，r1为任选地经取代的c1-c6脂肪族基团。在一些实施例中，r1为任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的直链或支链己基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的直链或支链戊基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的直链或支链丁基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的直链或支链丙基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的甲基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，r1为经取代的苯基。在一些实施例中，r1为苯基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的碳环基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c3-c10碳环基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的单环碳环基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的环庚基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的环己基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的环戊基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的环丁基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的双环碳环基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c1-c50多环烃。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c1-c50多环烃，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每一变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1为任选地经取代的在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为任选地经取代的在一些实施例中，r1是包括一个或多个任选地经取代的多环烃部分的任选地经取代的c1-c50脂肪族基团。在一些实施例中，r1是包括一个或多个任选地经取代的多环烃部分的任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每一变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是包括一个或多个任选地经取代的的任选地经取代的c1-c50脂肪族基团。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为任选地经取代的芳基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的双环芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1为未经取代的具有1-3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，r1选自吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有1个氮原子和另一个选自硫或氧的杂原子的5元杂芳基环。示例性r1基团包含任选地经取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基或异恶唑基。在一些实施例中，r1是具有1-3个氮原子的6元杂芳基环。在其它实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个氮原子的6元杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有2个氮原子的6元杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1个氮原子的6元杂芳基环。示例性r1基团包含但不限于任选地经取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在其它实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的氮杂吲哚基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的苯并恶唑基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的吲唑基。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在其它实施例中，r1为任选地经取代的具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的喹啉基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的异喹啉基。根据一个方面，r1是任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6，6-稠合杂芳基环。在一些实施例中，r1是喹唑啉或喹喔啉。在一些实施例中，r1为任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为未经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1是具有2个氧原子的任选地经取代的6元部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，r1是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、硫杂环庚烷基、二氧杂戊环烷基、氧硫杂环戊烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二硫杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、氧杂环庚酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮杂环庚酮基、二氢噻吩酮基、四氢噻喃酮基、硫杂环庚烷酮基、恶唑啶酮基、恶嗪烷酮基、氧杂氮杂环庚烷酮基、二氧杂戊环烷酮基、二恶烷酮基、二氧杂环庚烷酮基、氧硫杂啉酮基、氧硫杂环己烷酮基、氧硫杂环庚烷酮基、噻唑烷酮基、噻嗪烷酮基、硫杂氮杂环庚烷酮基、咪唑烷酮基、四氢嘧啶酮基、二氮杂环庚烷酮基、咪唑烷二酮基、恶唑烷二酮基、噻唑烷二酮基、二氧环戊烷二酮基、氧杂硫杂环戊烷二酮基、哌嗪二酮基、吗啉二酮基、硫代吗啉二酮基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢苯硫基或四氢噻喃基。在一些实施例中，1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环。在某些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元部分不饱和单环。在某些实施例中，r1是任选地经取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢恶唑基或恶唑啉基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为任选地经取代的吲哚啉基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的异吲哚啉基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。在一些实施例中，r1为任选地经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c1-c10脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每一变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c1-c10脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选的cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个r′独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是任选地经取代的c1-c10脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选的-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中每个r′独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1是ch3-、在一些实施例中，r1包括经末端任选地取代的-(ch2)2-部分，其连接于l。此类r1基团的实例描述如下：在一些实施例中，r1包括经末端任选地取代的-(ch2)-部分，其连接于l。此类r1基团的实例描述如下：在一些实施例中，r1是-s-rl2，其中rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，其中r′和-cy-各自独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是-s-rl2，其中硫原子与l基团中的硫原子连接。在一些实施例中，r1是-c(o)-rl2，其中rl2是任选地经取代的cl-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，并且r′和-cy-中的每一个独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，r1是-c(o)-rl2，其中羰基与l基团中的g连接。在一些实施例中，r1是-c(o)-rl2，其中羰基与l基团中的硫原子连接。在一些实施例中，rl2为任选地经取代的c1-c9脂肪族基团。在一些实施例中，rl2为任选地经取代的c1-c9烷基。在一些实施例中，rl2为任选地经取代的c1-c9烯基。在一些实施例中，rl2为任选地经取代的c1-c9炔基。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：-cy-或-c(o)-。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被-cy-置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的亚杂环基置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的亚芳基置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的亚杂芳基置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的c3-c10亚碳环基置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被-cy-或-c(o)-置换。在一些实施例中，rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被-cy-或-c(o)-置换。示例性rl2基团描述如下：在一些实施例中，r1是氢或选自以下的任选地经取代的基团：-s-(c1-c10脂肪族)、c1-c10脂肪族基团、芳基、c1-c6杂烷基、杂芳基和杂环基。在一些实施例中，r1是或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，r1是在一些实施例中，r1是选自以下的任选地经取代的基团；-s-(c1-c6脂肪族)、c1-c10脂肪族基团、c1-c6杂脂肪族基团、芳基、杂环基和杂芳基。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，以上以及本文中所述的r1实施例中的硫原子与以上以及本文中所述的l实施例中的硫原子、g、e或-c(o)-部分连接。在一些实施例中，以上以及本文中所述的r1实施例中的-c(o)-部分与以上以及本文中所述的l实施例中的硫原子、g、e或-c(o)-部分连接。在一些实施例中，-l-r1是以上以及本文中所述的l实施例和r1实施例的任何组合。在一些实施例中，-l-r1是-l3-g-r1，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-l4-g-r1，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-l3-g-s-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-l3-g-c(o)-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是其中rl2是任选地经取代的c1-c9脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-，并且每个g独立地为如上文所定义和本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-rl3-s-s-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-rl3-c(o)-s-s-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，l具有以下结构：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-x-l-r1具有以下结构：其中：苯基环任选地经取代，并且r1和x各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1为在一些实施例中，-l-r1为：在一些实施例中，-l-r1是ch3-、在一些实施例中，-l-r1是在一些实施例中，-l-r1包括经末端任选地取代的-(ch2)2-部分，其与x连接。在一些实施例中，-l-r1包括末端-(ch2)2-部分，其与x连接。此类-l-r1部分的实例描述如下：在一些实施例中，-l-r1包括经末端任选地取代的-(ch2)-部分，其与x连接。在一些实施例中，-l-r1包括末端-(ch2)-部分，其与x连接。此类-l-r1部分的实例描述如下：在一些实施例中，-l-r1是在一些实施例中，-l-r1是ch3-、并且x是-s-。在一些实施例中，-l-r1是ch3-、x是-s-，w是o，y是-o-，并且z是-o-。在一些实施例中，r1是或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，x是-o-或-s-，并且r1是或-s-(c1-c10脂肪族)。在一些实施例中，x是-o-或-s-，并且r1是-s-(c1-c10脂肪族)或-s-(c1-c50脂肪族)。在一些实施例中，l是共价键，并且-l-r1是r1。在一些实施例中，-l-r1不为氢。在一些实施例中，-x-l-r1是r1是-s-(c1-c10脂肪族)或-s-(c1-c50脂肪族)。在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中部分任选地经取代。在一些实施例中，-x-l-r1是在一些实施例中，-x-l-r1是在一些实施例中，-x-l-r1是在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中x′是o或s，y′是-o-、-s-或-nr′，并且部分任选地经取代。在一些实施例中，y′是-o-、-s-或-nh-。在一些实施例中，为在一些实施例中，为在一些实施例中，为在一些实施例中，-x-l-r1具有结构其中x′是o或s，并且部分任选地经取代。在一些实施例中，为在一些实施例中，-x-l-r1是其中任选地经取代。在一些实施例中，-x-l-r1是其中经取代。在一些实施例中，-x-l-r1是其中未经取代。在一些实施例中，-x-l-r1是r1-c(o)-s-lx-s-，其中lx是选自以下的任选地经取代的基团：在一些实施例中，lx是在一些实施例中，-x-l-r1是(ch3)3c-s-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1是r′-c(＝x′)-y′-c(r)2-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1是r-c(＝x′)-y′-ch2-s-lx-s-。在一些实施例中，-x-l-r1是如本领域技术人员将了解，本文所述的许多-x-l-r1基团是可裂解的，并且在向受试者给予之后可转化成-x-。在一些实施例中，-x-l-r1是可裂解的。在一些实施例中，-x-l-r1是-s-l-r1，并且在向受试者给予之后转化成-s-。在一些实施例中，转化是由受试者的酶促进。如本领域技术人员所了解，确定-s-l-r1基团在给予之后是否转化成-s-的方法在本领域中是广泛已知并实施的，包含用于研究药物代谢和药物动力学的那些。在一些实施例中，具有式i结构的核苷酸间键是在一些实施例中，式i核苷酸间键具有式i-a结构：其中每一个变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，式i核苷酸间键具有式i-b结构：其中每一个变量独立地如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，式i核苷酸间键是具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键：其中：p*是不对称磷原子，并且是rp或sp；l是共价键或任选地经取代的直链或支链c1-c10亚烷基，其中l的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代的基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或者：同一氮上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环，或同一碳上的两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地经取代的二价环；每个r独立地是氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团；每个独立地表示与核苷的连接；并且当l是共价键时，r1不是-h。在一些实施例中，具有式i结构的核苷酸间键是在一些实施例中，具有式i-c结构的核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括一个或多个磷酸二酯键和一个或多个具有式i-a、i-b或i-c的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少一个具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少两个具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少三个具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少四个具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含至少一个磷酸二酯核苷酸间键和至少五个具有式i-c结构的硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过50％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过60％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过70％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过80％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过90％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中所述序列与ggcacaagggcacagacttc具有超过95％一致性。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有ggcacaagggcacagacttc的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含存在于ggcacaagggcacagacttc中的序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个键联磷是rp。本领域普通技术人员了解的是在其中手性控制的寡核苷酸包含rna序列的某些实施例中，各t独立地并任选地被u替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中每一键联磷是rp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个键联磷是sp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中每一键联磷是rp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是键联嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是p修饰交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是键联交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是立体单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是p修饰单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是键联单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是间隔聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中所述寡核苷酸是跳跃聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中至少一个胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列ggcacaagggcacagacttc，其中各胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在一些实施例中，设计手性控制的寡核苷酸以使一个或多个核苷酸包含在某些条件下倾向于“自动释放”的磷修饰。即，在某些条件下，设计特定磷修饰以使其自寡核苷酸自裂解以提供例如磷酸二酯，如存在于天然dna和rna中的那些。在一些实施例中，所述磷修饰具有结构-o-l-r1，其中l和r1各自独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，自动释放基团包括吗啉基。在一些实施例中，自动释放基团的特征在于能够将试剂递送至核苷酸间磷接头中，所述试剂有助于对磷原子的进一步修饰，例如脱硫。在一些实施例中，试剂是水，并且进一步的修饰是水解以形成如见于天然存在的dna和rna中的磷酸二酯。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列(包括作为非限制性实例的任何表中公开的任何序列)。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过50％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过60％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过70％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过80％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过90％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含与本文中公开的任何序列具有超过95％同一性的序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包括本文中公开的任何序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列.其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其包含本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有手性键联磷。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键具有式i-c结构。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各核苷酸间键是在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个键联磷是rp。本领域普通技术人员了解的是，在其中手性控制的寡核苷酸包含rna序列的某些实施例中，各t独立地并任选地被u替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中每一键联磷是rp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个键联磷是sp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中每一键联磷是sp。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是键联嵌段聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列，其中所述寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列，其中所述寡核苷酸是p修饰交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有序列，其中所述寡核苷酸是键联交替聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是立体单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是p修饰单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是键联单聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是间隔聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中所述寡核苷酸是跳跃聚体。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中至少一个胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸，其具有本文中公开的任何序列，其中各胞嘧啶任选地并独立地被5-甲基胞嘧啶替换。在多个实施例中，本文中公开的任何序列可与本文中公开或本领域中已知以下中的一个或更多个组合：骨架键联样式；骨架手性中心样式；和骨架p修饰样式；骨架碱基修饰样式；糖修饰样式；骨架键联样式；骨架手性中心样式；和骨架p修饰样式。在一些实施例中，设计手性控制的寡核苷酸以使通过在磷处的一个或更多个特定修饰来改进所得药物特性。在本领域中文件充分证明的是某些寡核苷酸由核酸酶迅速降解，并且表现穿过细胞质细胞膜的不良细胞摄取[poijarvi-virta等人《当代医药化学》(2006)，13(28)；3441-65；wagner等人，《医药研究评论》(2000)，20(6)：417-51；peyrottes等人《医药化学简评(minirev.med.chem.)》(2004)，4(4)：395-408；gosselin等人，(1996)，43(1)：196-208；bologna等人.，(2002)，《反义和核酸药物发展(antisense&nucleicaciddrugdevelopment)》12：33-41]。例如，vives等人《核酸研究》(1999)，27(20)：4071-76发现叔丁基sate前寡核苷酸相较于母体寡核苷酸显示细胞渗透显著增加。在一些实施例中，在键联磷处的修饰的特征在于其能够通过一种或多种酯酶、核酸酶和/或细胞色素p450酶(包含但不限于下表1a中所列的那些)转化成磷酸二酯，例如天然存在的dna和rna中存在的那些。表1a.示例性酶.在一些实施例中，在磷处的修饰产生特征在于充当前药的p修饰部分，例如在去除之前，p修饰部分有助于寡核苷酸递送至期望位置中。例如，在一些实施例中，p修饰部分由在键联磷处进行聚乙二醇化产生。相关领域技术人员将了解各种peg链长度是适用的，并且对链长度的选择将部分地由聚乙二醇化设法达到的结果决定。例如，在一些实施例中，实现聚乙二醇化以降低res摄取，并且延长寡核苷酸的体内循环寿命。在一些实施例中，供根据本公开使用的聚乙二醇化试剂的分子量为约300g/mol至约100,000g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂的分子量为约300g/mol至约10,000g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂的分子量为约300g/mol至约5,000g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂的分子量为约500g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂的分子量为约1000g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂具有的分子量为约3000g/mol。在一些实施例中，聚乙二醇化试剂的分子量为约5000g/mol。在某些实施例中，聚乙二醇化试剂是peg500。在某些实施例中，聚乙二醇化试剂是peg1000。在某些实施例中，聚乙二醇化试剂是peg3000。在某些实施例中，聚乙二醇化试剂是peg5000。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于其充当pk增强剂，例如脂质、聚乙二醇化脂质等。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于其充当促进细胞进入和/或内体逃逸(endosomalescape)的试剂，如膜破坏性脂质或肽。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于其充当靶向剂。在一些实施例中，p修饰部分是或包括靶向剂。如本文所用，短语“靶向剂”是以下实体：其与目标有效载荷(payload)(例如，与寡核苷酸或寡核苷酸组合物)缔合，并且也与目标靶标位点相互作用以使当与所述靶向剂缔合时，所述目标有效载荷靶向所述目标靶标位点的程度基本上大于当所述目标有效载荷不与所述靶向剂缔合时，在另外的相当条件下观察到的程度。靶向剂可以是或包括多种化学部分中的任一种，所述部分包括例如小分子部分、核酸、多肽、碳水化合物等。靶向剂由adarsh等人，“细胞器特异性靶向的药物递送-综述(organellespecifictargeteddrugdelivery-areview)”，《国际药物和生物医学科学研究杂志(internationaljournalofresearchinpharmaceuticalandbiomedicalsciences)》，2011，第895页进一步描述。所述靶向剂的实例包含但不限于蛋白质(例如转铁蛋白)、寡肽(例如，环状和无环含rgd的寡肽)、抗体(单克隆和多克隆抗体，例如igg、iga、igm、igd、ige抗体)、糖/碳水化合物(例如，单糖和/或寡糖(甘露糖、甘露糖-6-磷酸、半乳糖等))、维生素(例如，叶酸盐)或其它小生物分子。在一些实施例中，靶向部分是类固醇分子(例如，胆汁酸，包含胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸；可的松(cortisone)；地高辛(digoxigenin)；睾酮(testosterone)；胆固醇；阳离子类固醇，例如具有在可的松环的3位通过双键连接的三甲基氨基甲基酰肼基团的可的松等)。在一些实施例中，靶向部分是亲脂性分子(例如，脂环族烃、饱和和不饱和脂肪酸、蜡、萜烯和聚脂环族烃，例如金刚烷胺和巴克敏斯特富勒烯(buckminsterfullerene))。在一些实施例中，亲脂性分子是类萜，如维生素a、视黄酸、视黄醛或脱氢视黄醛。在一些实施例中，靶向部分是肽。在一些实施例中，p修饰部分是式--x-l-r1靶向试剂，其中x、l和r1各自如上式i中所定义。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于其有助于细胞特异性递送。在一些实施例中，p修饰部分的特征在于其属于一个或多个上述种类。例如，在一些实施例中，p修饰部分充当pk增强剂和靶向配体。在一些实施例中，p修饰部分充当前药和内体逃逸试剂。相关领域技术人员将认识到众多其它这样的组合是可能的，并且由本公开内容涵盖。核碱基在一些实施例中，所提供的寡核苷酸中存在的核苷基是天然核苷基或来源于天然核碱基的经修饰核碱基。实例包含但不限于其相应氨基由酰基保护基保护的尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶和鸟嘌呤；2-氟尿嘧啶、2-氟胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、2，6-二氨基嘌呤、氮杂胞嘧啶、嘧啶类似物(如假异胞嘧啶和假尿嘧啶)和另一些经修饰核苷碱基，如8-取代的嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤(后两种是天然降解产物)。示例性经修饰核苷碱基公开于chiu和rana，rna，2003，9，1034-1048；limbach等人《核酸研究》，1994，22，2183-2196以及revankar和rao，《综合天然产物化学(comprehensivenaturalproductschemistry)》，第7卷，313。由以下通式表示的化合物也被涵盖作为经修饰核碱基：其中r8是选自具有1至15个碳原子的脂肪族基团、芳基、芳烷基、芳基氧基烷基、碳环基、杂环基或杂芳基的任选地经取代的直链或支链基团，仅作为实例，包含甲基、异丙基、苯基、苯甲基或苯氧基甲基；并且r9和r10中的每一个独立地是选自直链或支链脂肪族基团、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基的任选地经取代的基团。经修饰核碱基也包含尺寸扩展的核碱基，其中已添加一个或多个芳基环(如苯基环)。格伦研究(glenresearch)目录(www.glenresearch.com)；kruegerat等人，《化学研究述评(acc.chem.res.)》，2007，40，141-150；kool，et，《化学研究述评》，2002，35，936-943；benners.a.等人.，《遗传学自然评论(nat.rev.genet.)》，2005，6，553-543；romesberg，f.e.等人，《现代化学生物学评论(curr.opin.chem.biol.)》，2003，7，723-733；hirao，i.，《现代化学生物学评论》，2006，10，622-627，中所述的核酸碱基置换被涵盖作为适用于合成本文所述的核酸。以下显示这些尺寸扩大的核碱基的一些实例：在本文中，修饰的核碱基也涵盖不被视为核碱基、而是其它部分的结构，如但不限于咕啉或卟啉源性环。卟啉源性碱基置换已描述于morales-rojas，h和kool，et，《有机通讯(org.lett.)》，2002，4，4377-4380中。以下显示可用作碱基置换物的卟啉源性环的一实例：在一些实施例中，修饰的核碱基具有任一以下任选地经取代的结构：在一些实施例中，修饰的核碱基具有荧光性。所述荧光性修饰的核碱基的实例包含菲、芘、芪、异黄嘌呤、异黄蝶呤、三联苯、三噻吩、苯并三噻吩、香豆素、无水茶碱(1umazine)、栓系的芪、苯并尿嘧啶和萘并尿嘧啶，如下所示：在一些实施例中，修饰的核碱基未被取代。在一些实施例中，修饰的核碱基被取代。在一些实施例中，修饰的核碱基被取代以使其含有例如连接于荧光部分、生物素或亲和素部分或其它蛋白质或肽的杂原子、烷基或连接部分。在一些实施例中，修饰的核碱基是在最经典意义上不是核碱基、但与核碱基起类似作用的“通用碱基”。所述通用碱基的一个代表性实例是3-硝基吡咯。在一些实施例中，其它核苷也可用于本文公开的方法中，并且包含并有共价结合于修饰的糖的修饰的核碱基或核碱基的核苷。并有经修饰核碱基的核苷的一些实例包含4-乙酰基胞苷；5-(羧基羟甲基)尿苷；2′-o-甲基胞苷；5-羧基甲基氨基甲基-2-硫代尿苷；5-羧基甲基氨基甲基尿苷；二氢尿苷；2′-o-甲基假尿苷；β，d-半乳糖基q核苷；2′-o-甲基鸟苷；n6-异戊烯基腺苷；1-甲基腺苷；1-甲基假尿苷；1-甲基鸟苷；1-甲基肌苷；2，2-二甲基鸟苷；2-甲基腺苷；2-甲基鸟苷；n7-甲基鸟苷；3-甲基-胞苷；5-甲基胞苷；5-羟甲基胞苷；5-甲酰基胞嘧啶；5-羧基胞嘧啶；n6-甲基腺苷；7-甲基鸟苷；5-甲基氨基乙基尿苷；5-甲氧基氨基甲基-2-硫代尿苷；β，d-甘露糖基q核苷；5-甲氧基羰基甲基尿苷；5-甲氧基尿苷；2-甲硫基-n6-异戊烯基腺苷；n-((9-β，d-呋喃核糖基-2-甲基硫代嘌呤-6-基)氨基甲酰基)苏氨酸；n-((9-β，d-呋喃核糖基嘌呤-6-基)-n-甲基氨基甲酰基)苏氨酸；尿苷-5-氧基乙酸甲酯；尿苷-5-氧基乙酸(v)；假尿苷；q核苷；2-硫代胞苷；5-甲基-2-硫代尿苷；2-硫代尿苷；4-硫代尿苷；5-甲基尿苷；2′-o-甲基-5-甲基尿苷；和2′-o-甲基尿苷。在一些实施例中，核苷包含在6′位具有(r)或(s)手性的6′-修饰的双环核苷类似物，并且包含美国专利第7,399,845号中所述的类似物。在其它实施例中，核苷包含在5′位具有(r)或(s)手性的5′-修饰的双环核苷类似物，并且包含美国专利申请公开第20070287831号中所述的类似物。在一些实施例中，核碱基或经修饰核碱基包括一种或多种生物分子结合部分，例如抗体、抗体片段、生物素、亲和素、链霉亲和素、受体配体或螯合部分。在其它实施例中，核碱基或经修饰核碱基是5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶或2，6-二氨基嘌呤。在一些实施例中，核碱基或经修饰核碱基是通过用荧光或生物分子结合部分取代来修饰。在一些实施例中，核碱基或经修饰核碱基上的取代基是荧光部分。在一些实施例中，核碱基或经修饰核碱基上的取代基是生物素或亲和素。教授某些以上指示的经修饰核碱基以及其它经修饰核碱基的制备的代表性美国专利包含但不限于以上提到的美国专利第3,687,808号以及美国专利第4,845,205号；第5,130,30号；第5,134,066号；第5,175,273号；第5,367,066号；第5,432,272号；第5,457,187号；第5,457,191号；第5,459,255号；第5,484,908号；第5,502,177号；第5,525,711号；第5,552,540号；第5,587,469号；第5,594,121；第5,596,091号；第5,614,617号；第5,681,941号；第5,750,692号；第6,015,886号；第6,147,200号；第6,166,197号；第6,222,025号；第6,235,887号；第6,380,368号；第6,528,640号；第6,639,062号；第6,617,438号；第7,045,610号；第7,427,672号；和第7,495,088号，其各自通过引用整体并入本文。在一些实施例中，碱基是任选地经取代的a、t、c、g或u，其中一个或多个-nh2独立地并任选地被-c(-l-r1)3置换，一个或多个-nh-独立地并任选地被-c(-l-r1)2-置换，一个或多个＝n-独立地并任选地被-c(-l-r1)-置换，一个或多个＝ch-独立地并任选地被＝n-置换，并且一个或多个＝o独立地并任选地被＝s、＝n(-l-r1)或＝c(-l-r1)2置换，其中两个或更多个-l-r1与其中间原子一起形成具有0-10个杂原子环原子的3-30元双环或多环环。在一些实施例中，经修饰碱基是任选地经取代的a、t、c、g或u，其中一个或多个-nh2独立地并任选地被-c(-l-r1)3置换，一个或多个-nh-独立地并任选地被-c(-l-r1)2-置换，一个或多个＝n-独立地并任选地被-c(-l-r1)-置换，一个或多个＝ch-独立地并任选地被＝n-置换，并且一个或多个＝o独立地并任选地被＝s、＝n(-l-r1)或＝c(-l-r1)2置换，其中两个或更多个-l-r1与其中间原子一起形成具有0-10个杂原子环原子的3-30元双环或多环环，其中经修饰碱基不同于天然a、t、c、g和u。在一些实施例中，碱基是任选地经取代的a、t、c、g或u。在一些实施例中，经修饰碱基是经取代的a、t、c、g或u，其中经修饰碱基不同于天然a、t、c、g和u。在一些实施例中，经修饰核苷酸或核苷酸类似物是任何以下中描述的任何经修饰核苷酸或核苷酸类似物：gryaznov，s；chen，j.-k.《美国化学会志》1994，116，3143；hendrix等人1997《欧洲化学杂志》3：110；hyrup等人1996《生物有机与医药化学》4：5；jepsen等人2004《寡核苷酸》14：130-146；jones等人《有机化学期刊》1993，58，2983；koizumi等人2003《核酸研究》12：3267-3273；koshkin等人1998《四面体》54：3607-3630；kumar等人1998《生物有机化学与医药化学通讯》8：2219-2222；lauritsen等人2002《化学通讯》5：530-531；lauritsen等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》13：253-256；mesmaeker等人《德国应用化学国际英语版》1994，33，226；morita等人2001《核酸研究增刊》1：241-242；morita等人2002《生物有机化学与医药化学通讯》12：73-76；morita等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》2211-2226；nielsen等人1997《化学学会评论》73；nielsen等人1997《化学会志珀金斯会刊》1：3423-3433；obika等人1997《四面体通讯》38(50)：8735-8；obika等人1998《四面体通讯》39：5401-5404；pallan等人2012《化学通讯》48：8195-8197；petersen等人2003《生物技术趋势》21：74-81；rajwanshi等人1999《化学通讯》1395-1396；schultz等人1996《核酸研究》24：2966；seth等人2009《医药化学杂志》52：10-13；seth等人2010《医药化学杂志》53：8309-8318；seth等人2010《有机化学期刊》75：1569-1581；seth等人2012《生物有机化学与医药化学通讯》22：296-299；seth等人2012《分子治疗-核酸》1，e47；seth，punitp；siwkowski，andrew；allerson，charlesr；vasquez，guillermo；lee，sam；prakash，thazhap；kinberger，garth；migawa，michaelt；gaus，hans；bhat，balkrishen等人《核酸研讨会文集》(2008)，52(1)，553-554；singh等人1998《化学通讯》1247-1248；singh等人1998《有机化学期刊》63：10035-39；singh等人1998《有机化学期刊》63：6078-6079；sorensen2003《化学通讯》2130-2131；ts′o等人《纽约科学院年报》1988，507，220；vanaerschot等人1995《德国应用化学国际英语版》34：1338；vasseur等人《美国化学会志》1992，114，4006；wo20070900071；wo20070900071；或wo2016/079181。糖在一些实施例中，除天然糖部分以外，所提供的寡核苷酸还包括一个或多个经修饰糖部分。最常见的天然核苷酸包括连接于核碱基腺苷(a)、胞嘧啶(c)、鸟嘌呤(g)和胸腺嘧啶(t)或尿嘧啶(u)的核糖。也涵盖经修饰核苷酸，其中核苷酸中的磷酸酯基团或键联磷可连接于糖或经修饰糖的多个位置。作为非限制性实例，磷酸酯基团或键联磷可连接于糖或经修饰糖的2′、3′、4′或5′羟基部分。在本文中，还涵盖并有如本文所述的经修饰核碱基的核苷酸。在一些实施例中，根据本公开方法使用包括未保护的-oh部分的核苷酸或经修饰核苷酸。其它经修饰糖也可并入所提供的寡核苷酸内。在一些实施例中，经修饰糖在2′位含有一个或多个取代基，所述取代基包含以下中之一：-f；-cf3、-cn、-n3、-no、-no2、-or′、-sr′或-n(r′)2，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述；-o-(c1-c10烷基)、-s-(c1-c10烷基)、-nh-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)2；-o-(c2-c10烯基)、-s-(c2-c10烯基)、-nh-(c2-c10烯基)或-n(c2-c10烯基)2；-o-(c2-c10炔基)、-s-(c2-c10炔基)、-nh-(c2-c10炔基)或-n(c2-c10炔基)2；或-o--(c1-c10亚烷基)-o--(c1-c10烷基)、-o-(c1-c10亚烷基)-nh-(c1-c10烷基)或-o-(c1-c10亚烷基)-nh(c1-c10烷基)2、-nh-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)，其中所述烷基、亚烷基、烯基和炔基可以是经取代的或未经取代的。取代基的实例包含但不限于-o(ch2)noch3和-o(ch2)nnh2(其中n为1至约10)、moe、dmaoe和dmaeoe。本文还涵盖以下中所述的经修饰糖；wo2001/088198；和martin等人，《瑞士化学学报(helv.chim.acta)》，1995，78，486-504。在一些实施例中，经修饰糖包括一个或多个选自以下的基团：经取代甲硅烷基、rna裂解基团、报告基因基团、荧光标记、嵌入剂、用于改进核酸的药动学特性的基团、用于改进核酸的药效学特性的基团、或具有类似特性的其它取代基。在一些实施例中，修饰是在糖或经修饰糖的2′、3′、4′、5′或6′位中的一个或多个处进行，包含3′末端核苷酸上的糖的3′位或在5′末端核苷酸的5′位中。在一些实施例中，核糖的2′-oh被包含以下中的一个的取代基置换：-h、-f；-cf3、-cn、-n3、-no、-no2、-or′、-sr′或-n(r′)2，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述；-o-(c1-c10烷基)、-s-(c1-c10烷基)、-nh-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)2；-o-(c2-c10烯基)、-s-(c2-c10烯基)、-nh-(c2-c10烯基)或-n(c2-c10烯基)2；-o-(c2-c10炔基)、-s-(c2-c10炔基)、-nh-(c2-c10炔基)或-n(c2-c10炔基)2；或-o--(c1-c10亚烷基)-o--(c1-c10烷基)、-o-(c1-c10亚烷基)-nh-(c1-c10烷基)或-o-(c1-c10亚烷基)-nh(c1-c10烷基)2、-nh-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)或-n(c1-c10烷基)-(c1-c10亚烷基)-o-(c1-c10烷基)，其中所述烷基、亚烷基、烯基和炔基可被取代或未被取代。在一些实施例中，2′-oh被-h置换(脱氧核糖)。在一些实施例中，2′-oh被-f置换。在一些实施例中，2′-oh被-or′置换。在一些实施例中，2′-oh被-ome置换。在一些实施例中，2′-oh被-och2ch2ome置换。经修饰糖还包含锁核酸(lna)。在一些实施例中，糖碳原子上的两个取代基一起形成二价部分。在一些实施例中，两个取代基在两个不同的糖碳原子上。在一些实施例中，所形成的二价部分具有如本文所定义的-l-结构。在一些实施例中，-l-为-o-ch2-，其中-ch2-任选地经取代。在一些实施例中，-l-为-o-ch2-。在一些实施例中，-l-为-o-ch(et)-。在一些实施例中，-l-在糖部分的c2和c4之间。在一些实施例中，锁核酸具有下面示出的结构。示出了以下结构的锁核酸，其中ba表示如本文所述的核碱基或经修饰核碱基，并且其中r2s为-och2c4′-。在一些实施例中，经修饰糖为ena，如例如seth等人，《美国化学会志》2010年10月27日；132(42)：14942-14950中所述的那些。在一些实施例中，经修饰糖为异核酸(xna)中存在的任何糖，例如阿拉伯糖、脱水己糖醇、苏糖、2′氟阿拉伯糖或环己烯。经修饰糖包含糖模拟物，如代替呋喃戊糖基糖的环丁基或环戊基部分。教授此类经修饰糖结构的制备的代表性美国专利包含但不限于美国专利：第4,981,957号、第5,118,800号、第5,319,080号和第5,359,044号。涵盖的一些经修饰糖包含其中核糖环内的氧原子被氮、硫、硒或碳置换的糖。在一些实施例中，经修饰糖是经修饰核糖，其中核糖环内的氧原子被氮置换，并且其中氮任选地被烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)取代。经修饰糖的非限制性实例包含形成甘油核酸(gna)类似物的甘油。以下显示gna类似物的一个实例，并且描述于zhang，r等人，《美国化学会志》，2008，130，5846-5847；zhangl等人，《美国化学会志》，2005，127，4174-4175和tsaich等人，pnas，2007，14598-14603(x＝o-)：gna衍生类似物的另一实例，即基于甲酰基甘油的混合缩醛胺的柔性核酸(flexiblenucleicacid，fna)，描述于joycegf等人，pnas，1987，84，4398-4402和heubergerbd和switzerc，《美国化学会志》，2008，130，412-413，并且显示如下：经修饰糖的另外的非限制性实例包括吡喃己糖基(6′至4′)、吡喃戊糖基(4′至2′)、吡喃戊糖基(4′至3′)或呋喃丁糖基(3′至2′)糖。在一些实施例中，吡喃己糖基(6′至4′)糖具有任一下式：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文所定义。在一些实施例中，吡喃戊糖基(4′至2′)糖具有任一下式：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文所定义。在一些实施例中，吡喃戊糖基(4′至3′)糖具有任一下式：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文所定义。在一些实施例中，呋喃丁糖基(3′至2′)糖具有任一下式：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文所定义。在一些实施例中，经修饰糖具有任一下式：其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，并且ba如本文所定义。在一些实施例中，糖部分中的一个或多个羟基基团任选地并独立地被卤素、-r′-n(r′)2、-or′或-sr′所置换，其中每一个r′独立地如上文所定义和本文中所述。在一些实施例中，糖模拟物是如下所举例说明，其中xs对应于本文所述的p修饰基团“-xlr1”，ba如本文所定义，并且x1选自-s-、-se-、-ch2-、-nme-、-net-或-nipr-。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多(例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多)(包含端值)的糖被修饰。在一些实施例中，仅嘌呤残基被修饰(例如，约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多[例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多]的嘌呤残基被修饰)。在一些实施例中，仅嘧啶残基被修饰(例如，约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％或更多[例如，55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多]的嘌呤残基被修饰)。在一些实施例中，嘌呤残基与嘧啶残基两者均被修饰。经修饰糖和糖模拟物可通过本领域中已知的方法来制备，包含但不限于：a.eschenmoser，《科学(science)》(1999)，284：2118；m.bohringer等人《瑞士化学学报(helv.chim.acta)》(1992)，75：1416-1477；m.egli等人，《美国化学会志》(2006)，128(33)：10847-56；a.eschenmoser《化学合成：灵知的预后(chemicalsynthesis：gnosistoprognosis)》，c.chatgilialoglu和v.sniekus编，(瑞士克鲁维尔学术出版社(kluweracademic)，1996)，第293页；k.-u.schoning等人《科学》(2000)，290：1347-1351；a.eschenmoser等人《瑞士化学学报》(1992)，75：218；j.hunziker等人《瑞士化学学报》(1993)，76：259；g.otting等人《瑞士化学学报》(1993)，76：2701；k.groebke等人《瑞士化学学报》(1998)，81：375；和a.eschenmoser，《科学》(1999)，284：2118。关于2′修饰的修饰可见于verma，s.等人《生物化学年鉴(annu.rev.biochem.)》1998，67，99-134以及其中所有参考文献中。对核糖的特定修饰可见于以下参考文献中：2′-氟(kawasaki等人，《医药化学杂志》，1993，36，831-841)、2′-moe(martin，p.《瑞士化学学报》1996，79，1930-1938)、“lna”(wengel，j.《化学研究述评》1999，32，301-310)。在一些实施例中，经修饰糖是以引用的方式并入本文的pct公开第wo2012/030683号中所述，并且描绘于本申请的图26-30中的那些中的任一个。在一些实施例中，经修饰糖是以下任一个中描述的任何经修饰糖：gryaznov，s；chen，j.-k.《美国化学会志》1994，116，3143；hendrix等人1997《欧洲化学杂志》3：110；hyrup等人1996《生物有机与医药化学》4：5；jepsen等人2004《寡核苷酸》14：130-146；jones等人《有机化学期刊》1993，58，2983；koizumi等人2003《核酸研究》12：3267-3273；koshkin等人1998《四面体》54：3607-3630；kumar等人1998《生物有机化学与医药化学通讯》8：2219-2222；lauritsen等人2002《化学通讯》5：530-531；lauritsen等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》13：253-256；mesmaeker等人《德国应用化学国际英语版》1994，33，226；morita等人2001《核酸研究增刊》1：241-242；morita等人2002《生物有机化学与医药化学通讯》12：73-76；morita等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》2211-2226；nielsen等人1997《化学学会评论》73；nielsen等人1997《化学会志珀金斯会刊》1：3423-3433；obika等人1997《四面体通讯》38(50)：8735-8；obika等人1998《四面体通讯》39：5401-5404；pallan等人2012《化学通讯》48：8195-8197；petersen等人2003《生物技术趋势》21：74-81；rajwanshi等人1999《化学通讯》1395-1396；schultz等人1996《核酸研究》24：2966；seth等人2009《医药化学杂志》52：10-13；seth等人2010《医药化学杂志》53：8309-8318；seth等人2010《有机化学期刊》75：1569-1581；seth等人2012《生物有机化学与医药化学通讯》22：296-299；seth等人2012《分子治疗-核酸》1，e47；seth，punitp；siwkowski，andrew；allerson，charlesr；vasquez，guillermo；lee，sam；prakash，thazhap；kinberger，garth；migawa，michaelt；gaus，hans；bhat，balkrishen等人《核酸研讨会文集》(2008)，52(1)，553-554；singh等人1998《化学通讯》1247-1248；singh等人1998《有机化学期刊》63：10035-39；singh等人1998《有机化学期刊》63：6078-6079；sorensen2003《化学通讯》2130-2131；ts′o等人《纽约科学院年报》1988，507，220；vanaerschot等人1995《德国应用化学国际英语版》34：1338；vasseur等人《美国化学会志》1992，114，4006；wo20070900071；wo20070900071；或wo2016/079181。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的戊糖或己糖部分。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的戊糖部分。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的己糖部分。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的核糖或己糖醇部分。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的核糖部分。在一些实施例中，经修饰糖部分是任选地经取代的己糖醇部分。在一些实施例中，示例性经修饰核苷酸间键和/或糖选自：在一些实施例中，r1是所定义和描述的r。在一些实施例中，r2是r。在一些实施例中，re是r。在一些实施例中，re是h、ch3、bn、cocf3、苯甲酰基、苯甲基、芘-1-基羰基、芘-1-基甲基、2-氨基乙基。在一些实施例中，示例性经修饰核苷酸间键和/或糖选自以下中描述的那些：ts′o等人《纽约科学院年报》1988，507，220；gryaznov，s.；chen，j.-k.《美国化学会志》1994，116，3143；mesmaeker等人《德国应用化学国际英语版》1994，33，226；jones等人《有机化学期刊》1993，58，2983；vasseur等人《美国化学会志》1992，114，4006；vanaerschot等人1995《德国应用化学国际英语版》34：1338；hendrix等人1997《欧洲化学杂志》3：110；koshkin等人1998《四面体》54：3607-3630；hyrup等人1996《生物有机与医药化学》4：5；nielsen等人1997《化学学会评论》73；schultz等人1996《核酸研究》24：2966；obika等人1997《四面体通讯》38(50)：8735-8；obika等人1998《四面体通讯》39：5401-5404；singh等人1998《化学通讯》1247-1248；kumar等人1998《生物有机化学与医药化学通讯》8：2219-2222；nielsen等人1997《化学会志珀金斯会刊》1：3423-3433；singh等人1998《有机化学期刊》63：6078-6079；seth等人2010《有机化学期刊》75：1569-1581；singh等人1998《有机化学期刊》63：10035-39；sorensen2003《化学通讯》2130-2131；petersen等人2003《生物技术趋势》21：74-81；rajwanshi等人1999《化学通讯》1395-1396；jepsen等人2004《寡核苷酸》14：130-146；morita等人2001《核酸研究增刊》1：241-242；morita等人2002《生物有机化学与医药化学通讯》12：73-76；morita等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》2211-2226；koizumi等人2003《核酸研究》12：3267-3273；lauritsen等人2002《化学通讯》5：530-531；lauritsen等人2003《生物有机化学与医药化学通讯》13：253-256；wo20070900071；seth等人，《核酸研讨会文集》(2008)，52(1)，553-554；seth等人2009《医药化学杂志》52：10-13；seth等人2012《分子治疗-核酸》1，e47；pallan等人2012《化学通讯》48：8195-8197；seth等人2010《医药化学杂志》53：8309-8318；seth等人2012《生物有机化学与医药化学通讯》22：296-299；wo2016/079181；us6,326,199；us6,066,500和us6,440,739，其各自的碱基和糖修饰通过引用并入本文寡核苷酸在一些实施例中，本公开提供手性控制的寡核苷酸和寡核苷酸组合物。例如，在一些实施例中，所提供的组合物含有预定水平的一种或多种独立寡核苷酸类型，其中寡核苷酸类型是由以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架p修饰样式。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型可通过以下限定：1a)碱基身份；1b)碱基修饰样式；1c)糖修饰样式；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架p修饰样式。在一些实施例中，同一寡核苷酸类型的寡核苷酸是相同的。如本文中所述，本公开提供了多种寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括与存在于所提供的示例性寡核苷酸(如多个表中所列的那些)中的序列共有大于约50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％一致性的序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-937。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1090。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1091。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1087。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-937。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2611。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1092。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2595。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2378。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2380。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1510。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2619。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2611。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-1497。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2601。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2602。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2618。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是wv-2603。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于所提供的示例性寡核苷酸中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-937中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1087中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1090中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1091中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2611中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-937中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1091中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1092中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2595中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2603中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2378中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2380中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1510中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2619中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2611中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-1497中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2602中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2618中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸，其包括存在于wv-2601中的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸还包括一个或多个天然磷酸酯键和一个或多个经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两个或更多个天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两个或更多个连续的天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两个或更多个经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括5个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括5个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括6个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括7个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括8个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括9个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括10个或更多个连续的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，至少一个经修饰核苷酸间键是手性控制的核苷酸间键，其中组合物中具有相同序列和化学修饰的寡核苷酸在经修饰核苷酸间键的手性磷原子处共有相同构型rp或sp。在一些实施例中，至少两个经修饰核苷酸间键是手性控制的。在一些实施例中，连续经修饰核苷酸间键区中的至少一个经修饰核苷酸间键是手性控制的。在一些实施例中，连续经修饰核苷酸间键区中的至少两个经修饰核苷酸间键是手性控制的。在一些实施例中，连续经修饰核苷酸间键区中的每个经修饰核苷酸间键是手性控制的。在一些实施例中，每个经修饰核苷酸间键是手性控制的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括(sp)xrp(sp)y样式，其中x和y中的每一个独立地是1-20，并且x和y的和是1-50。在一些实施例中，x和y中的每一个独立地是2-20。在一些实施例中，x和y中的至少一个大于5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，x和y的和大于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个存在于提供的示例性寡核苷酸中的化学修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个存在于提供的示例性寡核苷酸中的碱基修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个存在于提供的示例性寡核苷酸中的糖修饰。在一些实施例中，糖修饰是2′-修饰。在一些实施例中，糖修饰是lna。在一些实施例中，糖修饰是ena。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了一种包括所提供的寡核苷酸的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物是手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是单聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是p修饰单聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是立体单聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是具有构型rp的立体单聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是具有构型sp的立体单聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是交替聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是p修饰交替聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是立体交替聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是p修饰嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是立体嵌段聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是间隔聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是跳跃聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是半聚体。在一些实施例中，半聚体是如下寡核苷酸，其中5′-端或3′-端有具有寡核苷酸的其余部分不具有的结构特征的序列。在一些实施例中，5′-端或3′-端具有或包括2至20个核苷酸。在一些实施例中，结构特征是碱基修饰。在一些实施例中，结构特征是糖修饰。在一些实施例中，结构特征是p修饰。在一些实施例中，结构特征是手性核苷酸间键的立体化学。在一些实施例中，结构特征是或包括碱基修饰、糖修饰、p修饰或手性核苷酸间键的立体化学，或者其组合。在一些实施例中，半聚体是如下寡核苷酸，其中5′-端序列的每个糖部分共有共同修饰。在一些实施例中，半聚体是如下寡核苷酸，其中3′-端序列的每个糖部分共有共同修饰。在一些实施例中，5′或3′端序列的共同糖修饰不被寡核苷酸中任意其它糖部分共有。在一些实施例中，示例性半聚体是如下寡核苷酸，其在一端包括经修饰或未经经修饰的2′-o-烷基糖修饰的核苷、双环糖修饰的核苷、β-d-核糖核苷或β-d-脱氧核糖核苷(例如2′-moe修饰的核苷、以及lnatm或enatm二环糖修饰的核苷)，并且在另一端包括具有不同糖部分的核苷(如经修饰或未经修饰的2′-o-烷基糖修饰的核苷、双环糖修饰的核苷或天然核苷)的序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是单聚体、交替聚体、嵌段聚体、间隔聚体、半聚体和跳跃聚体中的一种或多种的组合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是单聚体、交替聚体、嵌段聚体、间隔聚体和跳跃聚体中的一种或多种的组合。例如，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是交替聚体与间隔聚体两者。在一些实施例中，所提供的核苷酸是间隔聚体与跳跃聚体两者。化学和合成领域的技术人员将认识到，样式的多种其它组合可供使用并且仅受根据本公开方法合成所提供的寡核苷酸所需的组成部分的商业可得性和合成可及性的限制。在一些实施例中，半聚体结构提供了有利益处，如图29中所示。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是5′-半聚体，其在5′-端部分中包括经修饰糖部分。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是5′-半聚体，其在5′-端部分中包括经修饰2′-糖部分。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个经修饰的核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的核苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个经修饰的核苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的lna。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的核碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的天然核碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的修饰的核碱基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个5-甲基胞苷；5-羟甲基胞苷、5-甲酰基胞嘧啶或5-羧基胞嘧啶。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个5-甲基胞苷。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个存在于天然存在的dna和rna中的任选地经取代的糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的核糖或脱氧核糖。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的核糖或脱氧核糖，其中核糖或脱氧核糖部分的一个或多个羟基任选地并独立地被以下置换：卤素、r′、-n(r′)2、-or′或-sr′，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被以下取代：卤素、r′、-n(r′)2、-or′或-sr′，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被卤素取代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被一个或多个-f卤素取代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被-or′取代，其中每个r′独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被-or′取代，其中每个r′独立地是任选地经取代的c1-c6脂肪族基团。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被-or′取代，其中每个r′独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被-ome取代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个任选地经取代的脱氧核糖，其中脱氧核糖的2′位任选地并独立地被-o-甲氧基乙基取代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是单链寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是部分杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是完全杂交的寡核苷酸链。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是双链寡核苷酸。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是三链寡核苷酸(例如三链体)。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是嵌合的。例如，在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是dna-rna嵌合体、dna-lna嵌合体等。在一些实施例中，包括wo2012/030683中描绘的寡核苷酸的任一结构都可根据本公开方法来修饰以提供其手性控制的变异体。例如，在一些实施例中，手性控制的变异体包括在任何一个或多个键联磷处的立体化学修饰和/或在任何一个或多个键联磷处的p修饰。例如，在一些实施例中，预先选择wo2012/030683的寡核苷酸的特定核苷酸单元以在所述核苷酸单元的键联磷处进行立体化学修饰，和/或在所述核苷酸单元的键联磷处进行p修饰。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸具有图26-30中描绘的任一结构。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是图26-30中描绘的任一结构的变体(例如修饰形式)。wo2012/030683的公开内容以引用的方式整体并入本文。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是治疗剂。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是反义寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是抗基因寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是诱饵寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是dna疫苗的一部分。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是免疫调节性寡核苷酸，例如免疫刺激性寡核苷酸和免疫抑制性寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是佐剂。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是适体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是核酶。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是脱氧核酶(dna酶(dnazyme/dnaenzyme))。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是sirna。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是微小rna或mirna。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是ncrna(非编码rna)，包含长非编码rna(lncrna)和小非编码rna，如piwi相互作用性rna(pirna)。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸与结构rna(例如，trna)互补。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是核酸类似物，例如gna、lna、pna、tna、gna、ana、fana、cena、hna、una、zna或吗啉代。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是p修饰的前药。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是引物。在一些实施例中，引物用于基于聚合酶的链反应(即pcr)来扩增核酸。在一些实施例中，引物用于pcr的任何已知变化形式，如反转录pcr(rt-pcr)和实时pcr。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸被表征为能够调节rnaseh活化。例如，在一些实施例中，rnaseh活化通过存在立体控制的硫代磷酸酯核酸类似物来调节，其中天然dna/rna比rp立体异构体更易受影响或同样易受影响，所述立体异构体又比相应sp立体异构体更易受影响。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸被表征为能够间接或直接增加或降低蛋白质的活性或抑制或促进蛋白质的表达。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的特征在于其适用于控制细胞增殖、病毒复制和/或任何其它细胞信号传导过程。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约200个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约180个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约160个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约140个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约120个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约100个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约90个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约80个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约70个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约60个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约50个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约40个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约29个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约28个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约27个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约26个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约24个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约23个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约22个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约21个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约2至约20个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约200个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约180个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约160个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约140个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约120个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约100个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约90个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约80个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约70个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约60个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约50个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约40个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约29个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约28个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约27个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约26个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约24个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约23个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约22个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约21个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约4至约20个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约5至约10个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约10至约30个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约15至约25个核苷酸单元。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的长度是约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少2个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少3个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少4个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少5个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少6个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少7个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少8个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少9个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少10个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少11个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少12个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少13个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少14个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少15个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少16个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少17个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少18个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少19个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少20个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少21个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少22个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少23个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少24个核苷酸单元。在一些实施例中，寡核苷酸的长度是至少25个核苷酸单元。在一些其它实施例中，寡核苷酸的长度是至少30个核苷酸单元。在另一些实施例中，寡核苷酸是长度是至少18个核苷酸单元的互补链的双链体。在另一些实施例中，寡核苷酸是长度是至少21个核苷酸单元的互补链的双链体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的5′端和/或3′端被修饰。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的5′端和/或3′端被末端帽部分修饰。在本文中以及在本领域中广泛描述了包含末端帽部分的此类修饰的实例，例如但不限于美国专利申请公布us2009/0023675a1中所述的那些。在一些实施例中，特征在于1)共同的碱基序列和长度，2)共同的骨架键联样式和3)共同的骨架手性中心样式的寡核苷酸类型的寡核苷酸具有相同化学结构。例如，其具有相同的碱基序列、相同核苷修饰样式、相同的骨架键联样式(即，核苷酸间键联类型样式，例如，磷酸酯、硫代磷酸酯等)、相同的骨架手性中心样式(即，键联磷立体化学样式(rp/sp))、和相同的骨架磷修饰样式(例如，式i中“-xlr1”基团样式)。示例性寡核苷酸和组合物在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸包括米泊美生序列或米泊美生序列的一部分。米泊美生是基于以下碱基序列gcct/ucagt/uct/ugct/ut/ucgcacc。在一些实施例中，一个或多个任何核苷酸或键都可根据本公开加以修饰。在一些实施例中，本公开提供了一种手性控制的寡核苷酸，其具有序列g*-c*-c*-u*-c*-da-dg-dt-dc-dt-dg-dmc-dt-dt-dmc-g*-c*-a*-c*-c*[d＝2′-脱氧基，*＝2′-o-(2-甲氧基乙基)]，所述序列具有3′→5′硫代磷酸酯键。在整篇申请中描述了示例性经修饰米泊美生序列，包含但不限于表2中的那些。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是米泊美生单聚体。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是具有构型rp的米泊美生单聚体。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸是具有构型sp的米泊美生单聚体。下表2中描述包括米泊美生序列或米泊美生序列的一部分的示例性手性控制的寡核苷酸。表2.示例性寡核苷酸.在一些实施例中，本公开提供了适用于治疗亨廷顿病的寡核苷酸和/或寡核苷酸组合物，例如选自：在表n1-n4中，*仅表示立构无规硫代磷酸酯键；*s表示sp硫代磷酸酯键；*r表示rp硫代磷酸酯键，所有未标记的键是天然磷酸酯键，碱基前面的m表示2′-ome，d2ap表示2-氨基嘌呤，并且ddap表示2，6-二氨基嘌呤。在一些实施例中，本公开提供了适用于治疗亨廷顿病的寡核苷酸和/或寡核苷酸组合物，例如选自：在表n1a-n4a中，*仅表示立构无规硫代磷酸酯键；*s表示sp硫代磷酸酯键；*r表示rp硫代磷酸酯键，所有未标记的键是天然磷酸酯键，碱基前面的m表示2′ome，d2ap表示2-氨基嘌呤，并且ddap表示2，6-二氨基嘌呤。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物是表n1a、表n2a、表n3a和表n4a中所列的寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1087的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1090的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1091的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2378的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2380的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1510的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2619的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2611的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1497的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2602的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2618的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2601的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2603的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1092的组合物。本文中描述的包括htt序列的每种寡核苷酸代表了根据本公开设计、构建和在多个测定中(例如，体外测定)测试的htt寡核苷酸。例如，在表n1a、n2a、n3a、n4a和8中的任一个中所列或在本文中其它地方所述的每种ett寡核苷酸均根据本公开设计、构建和体外测试。尤其地，在双荧光素酶报告基因测定中测试本文中描述的每种htt寡核苷酸。在一些实施例中，在体外和体内进一步测试在双荧光素酶测定中发现特别有效的htt寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物选自：wv-2618、wv-2601、wv-1497、wv-1087、wv-1090、wv-1091、wv-937、wv-2611、wve120101、wv-2603、wv-2595、wv-1510、wv-2378和wv-2380；其各自被发现是高效的，例如，如在根据本公开的双荧光素酶报告基因测定中体外示出的。在一些实施例中，所提供的组合物选自：wv-1092、wv-1497、wv-1085、wv-1086、ont-905和wv-2623，其各自被发现是高效的，例如，如在根据本公开的双荧光素酶报告基因测定中体外示出的。还发现多种另外的htt寡核苷酸特别有效。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1087的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1090的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1091的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2601的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1092的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1497的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1085的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1086的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是ont-905的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2623的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2603的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1092的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2378的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2380的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1510的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2619的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2611的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1497的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2602的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2618的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2601的组合物。本公开提供了包括多种所提供的寡核苷酸或由多种所提供的寡核苷酸组成的组合物(例如，手性控制的寡核苷酸组合物)。在一些实施例中，所有此类所提供的寡核苷酸都具有相同类型，即所有都具有相同碱基序列、骨架键联样式(即，核苷酸间键联类型样式，例如磷酸酯、硫代磷酸酯等)、骨架手性中心样式(即键联磷立体化学样式(rp/sp))和骨架磷修饰样式(例如，式i中的“-xlr1”基团样式)。在一些实施例中，相同类型的所有寡核苷酸是相同的。然而，在许多实施例中，所提供的组合物通常以预定相对量包括多种寡核苷酸类型。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的选自表的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的选自表n1-n4的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1087。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1090。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1091。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2611。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2601。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1092。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2595。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2603。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2378。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2380。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1510。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2619。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2611。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-1497。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2602。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2618。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的wv-2601。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*smc，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*smcmamcma*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*smcmumumc*smc，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的g*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*sc，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示s硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*mumgmcma*c*a*c*a*g*t*a*g*a*t*mgmamgmg*mg，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*表示非手性控制的硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*mgmgmumc*c*t*c*c*c*c*a*c*a*g*mamgmgmg*ma，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*表示非手性控制的硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*mgmcmamc*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*mamcmumu*mc，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*表示非手性控制的硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*smcmamcma*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*sa*smgmgmgma*smg，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mu*smgmcmamc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*smamgmgmg*sma，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mu*mgmcmamc*a*c*a*g*t*a*g*a*t*g*mamgmgmg*ma，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包括预定水平的mg*smgmgmumc*sc*st*sc*sc*sc*sc*sa*sc*ra*sg*smamgmgmg*sma，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′-oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的组合物包含预定水平的mg*smumgmcma*sc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*smgmamgmg*smg，其中所述寡核苷酸具有游离5′-oh和3′oh，碱基前面的m表示含有碱基的核苷中的2′-ome修饰，*s表示sp硫代磷酸酯键，*r表示rp硫代磷酸酯键，并且所有未标记的键是天然磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是选自表n1-n4和8的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1087。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1090。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1091。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-937。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2611。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-937。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1092。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1497。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-1510。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2378。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2380。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2595。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2601。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2602。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2603。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2611。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-266618。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是wv-2619。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是手性纯米泊美生组合物。也就是说，在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供关于键联磷的构型呈单一非对映体形式的米泊美生。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是手性均一米泊美生组合物。也就是说，在一些实施例中，米泊美生的每个键联磷都呈rp构型，或米泊美生的每个键联磷都呈sp构型。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括一种或多种所提供的寡核苷酸类型的组合。化学和医学领域技术人员将认识到对所提供的组合物中的一种或多种类型的所提供的寡核苷酸的每一种的选择以及量将取决于所述组合物的预期用途。也就是说，相关领域技术人员将设计所提供的手性控制的寡核苷酸组合物以使其中含有的所提供的寡核苷酸的量和类型引起组合物总体上具有某些期望的特征(例如生物学上期望的特征、治疗上期望的特征等)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括两种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括三种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括四种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括五种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括六种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括七种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括八种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括九种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括十种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括十五种或更多种所提供的寡核苷酸类型的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是一定量的具有rp构型的手性均一米泊关生和一定量的具有sp构型的手性均一米泊美生的组合。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物是一定量的具有rp构型的手性均一米泊美生、一定量的具有sp构型的手性均一米泊美生和一定量的一种或多种具有期望非对映异构形式的手性纯米泊美生的组合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸选自pct/us2013/050407中描述的那些，所述文献通过引用并入本文。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括选自pct/us2013/050407中描述的那些的寡核苷酸类型的寡核苷酸。用于制备寡核苷酸和组合物的示例性方法本公开提供用于制备包括一种或多种特定核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸和手性控制的组合物的方法。在一些实施例中，如本文中所用，短语“寡核苷酸类型”限定了具有特定碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和骨架磷修饰样式(例如，“-xlr1”基团)的寡核苷酸。具有常见指定“类型”的寡核苷酸在结构上关于碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和骨架磷修饰样式是彼此相同的。在一些实施例中，寡核苷酸类型的寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，本公开中提供的手性控制的寡核苷酸具有不同于相应立体无规寡核苷酸混合物的特性。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸具有不同于立体无规寡核苷酸混合物的亲脂性。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸具有不同hplc保留时间。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸可具有显著不同于相应立体无规寡核苷酸混合物的峰保留时间。在如本领域中一般所实施来使用hplc纯化寡核苷酸期间，某些手性控制的寡核苷酸即使不完全损失，也将大部分损失。在如本领域中一般所实施来使用hplc纯化寡核苷酸期间，某些手性控制的寡核苷酸即使不完全损失，也将大部分损失。一个后果是立构无规寡核苷酸混合物的某些非对映体(某些手性控制的寡核苷酸)在测定中未被测试。另一后果是在各批次之间，由于不可避免的仪器和人为误差，推定“纯”立体无规寡核苷酸将具有不一致组成，因为组合物中的非对映体和其相对量和绝对量在各批次之间不同。本公开中所提供的手性控制的寡核苷酸和手性控制的寡核苷酸组合物克服了此类问题，因为手性控制的寡核苷酸是以手性控制的方式以单一非对映体形式合成，并且手性控制的寡核苷酸组合物包括预定水平的一种或多种独立寡核苷酸类型。化学和合成领域技术人员将了解本公开的合成方法在合成所提供的寡核苷酸的每一步骤期间提供控制程度，以使寡核苷酸的每一核苷酸单元可提前被设计和/或选择以在键联磷处具有特定立体化学和/或在键联磷处具有特定修饰、和/或特定碱基和/或特定糖。在一些实施例中，提前设计和/或选择所提供的寡核苷酸以在核苷酸间键的键联磷处具有立体中心的特定组合。在一些实施例中，使用本公开方法制备的所提供的寡核苷酸被设计和/或确定以具有键联磷修饰的特定组合。在一些实施例中，使用本公开方法制备的所提供的寡核苷酸被设计和/或确定以具有碱基的特定组合。在一些实施例中，使用本公开方法制备的所提供的寡核苷酸被设计和/或确定以具有糖的特定组合。在一些实施例中，使用本公开方法制备的所提供的寡核苷酸被设计和/或确定以具有一种或多种以上结构特征的特定组合。本公开方法表现出高度手性控制。例如，本公开方法有助于控制所提供的寡核苷酸内的每一单个键联磷的立体化学构型。在一些实施例中，本公开方法提供了一种寡核苷酸，其包括一个或多个独立地具有式i结构的经修饰核苷酸间键。在一些实施例中，本公开方法提供了一种寡核苷酸，其是米泊美生单聚体。在一些实施例中，本公开方法提供了一种寡核苷酸，其是具有构型rp的米泊美生单聚体。在一些实施例中，本公开方法提供了一种寡核苷酸，其是具有构型sp的米泊美生单聚体。在一些实施例中，本公开方法提供了一种手性控制的寡核苷酸组合物，即含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括超过一种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸类型。本文中描述了根据本公开制备的示例性手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，本公开方法提供关于键联磷的构型呈手性纯的米泊美生组合物。也就是说，在一些实施例中，本公开方法提供米泊美生组合物，其中米泊美生关于键联磷的构型以单一非对映体形式存在于组合物中。在一些实施例中，本公开方法提供关于键联磷的构型呈手性均一的米泊美生组合物。也就是说，在一些实施例中，本公开方法提供米泊美生组合物，其中所有核苷酸单元关于键联磷的构型都具有相同立体化学，例如所有核苷酸单元在键联磷处都具有rp构型，或所有核苷酸单元在键联磷处都具有sp构型。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过50％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约55％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约60％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约65％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约70％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约75％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约80％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约85％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约90％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约91％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约92％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约93％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约94％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约95％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约96％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约97％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约98％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99.5％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99.6％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99.7％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99.8％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过约99.9％。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸的纯度超过至少约99％。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是被设计来包括单一寡核苷酸类型的组合物。在某些实施例中，所述组合物呈约50％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约50％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约50％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约55％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约60％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约65％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约70％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约75％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约80％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约85％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约90％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约91％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约92％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约93％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约94％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约95％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约96％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约97％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约98％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99.5％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99.6％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99.7％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99.8％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈约99.9％非对映异构纯。在一些实施例中，所述组合物呈至少约99％非对映异构纯。本公开尤其认识到了寡核苷酸的立体选择性(而不是立构无规或外消旋)制剂的挑战。本公开尤其提供了用于包括多个(例如，多于5、6、7、8、9或10个)核苷酸间键的寡核苷酸并且特别是包括多个(例如，多于5、6、7、8、9或10个)手性核苷酸间键的寡核苷酸的立体选择性制剂的方法和试剂。在一些实施例中，在寡核苷酸的立构无规或外消旋制剂中，以小于90∶10、95∶5、96∶4、97∶3或98∶2的非对映选择性形成至少一个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于90∶10、95∶5、96∶4、97∶3或98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于95∶5的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于96∶4的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于97∶3的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于98∶2的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，对于寡核苷酸的立体选择性或手性控制的制剂，以大于99∶1的非对映选择性形成每个手性核苷酸间键。在一些实施例中，寡核苷酸中手性核苷酸间键的非对映选择性可通过模型反应测量，例如，在基本上相同或相当的条件下形成二聚体，其中二聚体具有与手性核苷酸间键相同的核苷酸间键，二聚体的5′-核苷与手性核苷酸间键的5′-端的核苷相同，并且二聚体的3′-核苷与手性核苷酸间键的3′-端的核苷相同。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物是被设计来包括多种寡核苷酸类型的组合物。在一些实施例中，本公开方法允许产生手性控制的寡核苷酸库以使预先选择量的任何一种或多种手性控制的寡核苷酸类型可与任何一种或多种其它手性控制的寡核苷酸类型混合来产生手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，预先选择量的寡核苷酸类型是具有任一上述非对映异构纯度的组合物。在一些实施例中，本公开提供用于制备手性控制的寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：(1)偶联；(2)加帽；(3)修饰；(4)去封闭；以及(5)重复步骤(1)-(4)直至实现所需长度。当描述所提供的方法时，用词“循环”具有其如由本领域普通技术人员所理解的普通含义。在一些实施例中，一轮步骤(1)-(4)称为一个循环。在一些实施例中，本公开提供用于制备手性控制的寡核苷酸组合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供一定量的第一手性控制的寡核苷酸；以及(b)任选地提供一定量的一种或多种其它手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，第一手性控制的寡核苷酸是如本文所述的寡核苷酸类型。在一些实施例中，一种或多种其它手性控制的寡核苷酸是一种或多种如本文所述的寡核苷酸类型。相关化学和合成领域技术人员将认识到当使用本公开方法合成时，所提供的寡核苷酸的结构变化和立体化学构型具有一定程度的通用性和控制性。例如，在第一循环完成之后，随后循环可使用为那个随后循环独立选择的核苷酸单元来进行，在一些实施例中，所述核苷酸单元包括不同于第一循环核碱基和/或糖的核碱基和/或糖。同样，随后循环的偶联步骤中使用的手性助剂可不同于第一循环中使用的手性助剂，以使第二循环产生具有不同立体化学构型的磷键。在一些实施例中，新形成的核苷酸间键中的键联磷的立体化学是通过使用立体化学纯亚磷酰胺来控制。另外，随后循环的修饰步骤中使用的修饰试剂可不同于第一循环或先前循环中使用的修饰试剂。这个迭代装配方法的累积作用使得所提供的寡核苷酸的每一组分可在结构上和在构型上被高度定制。这个方法的另一优势是加帽步骤使“n-1”杂质的形成降到最少，所述杂质否则将使得分离所提供的寡核苷酸极具挑战，并且尤其是分离长度较长的寡核苷酸。在一些实施例中，用于制备手性控制的寡核苷酸的方法的示例性循环举例说明于本公开所述的示例性方案中。在一些实施例中，用于制备手性控制的寡核苷酸的方法的示例性循环举例说明于方案i中。在一些实施例中，表示固体载体以及任选地一部分连接于固体载体的增长的手性控制的寡核苷酸。例示的手性助剂具有式3-i结构：以下对其进一步描述。“帽”是通过加帽步骤引至氮原子的任何化学部分，并且在一些实施例中，是氨基保护基。本领域普通技术人员理解在第一循环中，在开始时可仅有一个核苷连接于固体载体，并且可任选地在去封闭之前进行循环退出。如本领域技术人员所理解，bpro是寡核苷酸合成中使用的受保护的碱基。以下进一步描述方案i的上述循环的每个步骤。方案i.合成手性控制的寡核苷酸.在固体载体上合成在一些实施例中，所提供的寡核苷酸的合成是在固相上进行。在一些实施例中，保护固体载体上存在的反应性基团。在一些实施例中，未保护固体载体上存在的反应性基团。在寡核苷酸合成期间，在若干合成循环中用多种试剂处理固体载体以实现用个别核苷酸单元逐步延长增长的寡核苷酸链。在链末端的直接连接于固体载体的核苷单元称为如本文所用的“第一核苷”。第一核苷是通过接头部分结合于固体载体，所述接头部分即在cpg、聚合物或其它固体载体与核苷之间具有共价键的二价基团。接头在被进行来装配寡核苷酸链的合成循环期间保持完整，并且在链装配之后被裂解以从载体释放寡核苷酸。用于固相核酸合成的固体载体包含例如美国专利4,659,774、5,141,813、4,458,066；caruthers美国专利第4,415,732号、第4,458,066号、第4,500,707号、第4,668,777号、第4,973,679号和第5,132,418号；andrus等人美国专利第5,047,524号、第5,262,530号；以及koster美国专利第4,725,677号(再颁布为re34,069)中所述的载体。在一些实施例中，固相是有机聚合物载体。在一些实施例中，固相是无机聚合物载体。在一些实施例中，有机聚合物载体是聚苯乙烯、氨基甲基聚苯乙烯、聚乙二醇-聚苯乙烯接枝共聚物、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、高度交联聚合物(hcp)、或其它合成聚合物、碳水化合物(例如纤维素和淀粉或其它聚合碳水化合物)、或其它有机聚合物和任何共聚物、复合材料或以上无机或有机材料的组合。在一些实施例中，无机聚合物载体是二氧化硅、氧化铝、作为硅胶载体的可控聚合玻璃(cpg)、或氨基丙基cpg。其它可用固体载体包含氟固体载体(参见例如wo/2005/070859)、长链烷基胺(lcaa)可控孔度玻璃(cpg)固体载体(参见例如s.p.adams，k.s.kavka，e.j.wykes，s.b.holder和g.r.galluppi，《美国化学会志》，1983，105，661-663；g.r.gough，m.j.bruden和p.t.gilham，《四面体通讯》.，1981，22，4177-4180)。膜载体和聚合物膜(参见例如《固相合成、肽、蛋白质和核酸的创新和前景(innovationandperspectivesinsolidphasesynthesis，peptides，proteinsandnucleicacids)》，第21章第157-162页，1994rogerepton编以及美国专利第4,923,901号)也可用于合成核酸。形成后，膜即可被化学官能化以用于核酸合成中。除官能团连接于膜之外，使用连接于膜的接头或间隔子基团也用于一些实施例中来使膜与合成的链之间的空间位阻最小化。其它合适的固体载体包含本领域中通常已知适用于固相方法中的那些，包括例如以primertm200载体销售的玻璃、可控孔度玻璃(cpg)、草酰基-可控孔度玻璃(参见例如alul等人，《核酸研究》，1991，19，1527)、tentagel载体-一种氨基聚乙二醇衍生化载体(参见例如wright等人，《四面体通讯》，1993，34，3373)和poros-一种聚苯乙烯/二乙烯苯共聚物。表面活化的聚合物已被证明用于在若干固体载体介质上合成天然和经修饰的核酸以及蛋白质。固体载体材料可为在孔隙性方面适合地均一，具有足够胺含量和足够柔性以经受任何伴随操作而不丧失完整性的任何聚合物。合适的所选材料的实例包含尼龙、聚丙烯、聚酯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和硝酸纤维素。视研究者的设计而定，其它材料可充当固体载体。考虑到一些设计，可选择例如包镀金属(特别是金或铂)(参见例如美国公开号20010055761)。在寡核苷酸合成的一个实施例中，例如使核苷锚定于用羟基或氨基残基官能化的固体载体。或者，固体载体被衍生以提供酸不稳定性三烷氧基三苯甲基，如三甲氧基三苯甲基(tmt)。在不受理论束缚下，预期存在三烷氧基三苯甲基保护基将允许在通常在dna合成仪上使用的条件下进行初始脱三苯甲基化。为用氨水较快释放溶液中的寡核苷酸材料，任选地将二乙醇酸酯接头引于载体上。在一些实施例中，替代地，自5′至3′方向合成所提供的寡核苷酸。在一些实施例中，核酸通过增长的核酸的5′末端连接于固体载体，由此呈现其3′基团用于反应，即使用5′-核苷亚磷酰胺或在酶促反应中(例如使用核苷5′-三磷酸酯进行连接和聚合)。当考虑5′至3′合成时，本公开的迭代步骤保持不变(即加帽和在手性磷上修饰)。连接部分连接部分或接头任选地用于使固体载体连接于包括游离亲核部分的化合物。合适的接头是已知的，如用于在固相合成技术中使固体载体连接于初始核苷分子的官能团(例如，羟基)的短分子。在一些实施例中，连接部分是琥珀酰胺酸接头或琥珀酸酯接头(-co-ch2-ch2-co-)或草酰基接头(-co-co-)。在一些实施例中，连接部分和核苷通过酯键键结在一起。在一些实施例中，连接部分和核苷通过酰胺键键结在一起。在一些实施例中，连接部分使核苷连接于另一核苷酸或核酸。合适接头公开于例如《寡核苷酸和类似物：一种实用方法(oligonucleotidesandanaloguesapracticalapproach)》，ekstein，f.编，irlpress，n.y，1991，第1章以及《寡核苷酸合成的固相载体(solid-phasesupportsforoligonucleotidesynthesis)》，pon，r.t.，《核酸化学现代方法》，2000，3.1.1-3.1.28中。接头部分用于使包括游离亲核部分的化合物连接于另一核苷、核苷酸或核酸。在一些实施例中，连接部分是磷酸二酯键。在一些实施例中，连接部分是h-膦酸酯部分。在一些实施例中，连接部分是如本文所述的经修饰的磷键。在一些实施例中，通用接头(unylinker)用于使寡核苷酸连接于固体载体(ravikumar等人，《有机过程的研究与开发(org.processres.dev.)》，2008，12(3)，399-410)。在一些实施例中，使用其它通用接头(pon，r.t.，《核酸化学现代方法》，2000，3.1.1-3.1.28)。在一些实施例中，使用多种正交接头(如二硫化物接头)(pon，r.t.，《核酸化学现代方法》，2000，3.1.1-3.1.28)。本公开尤其认识到，可选择或设计与寡核苷酸合成中使用的反应条件设置相容的接头。在一些实施例中，为了避免寡核苷酸降解和避免脱硫，在脱保护之前选择性除去辅助基团。在一些实施例中，可通过f-离子选择性除去dpse基团。在一些实施例中，本公开提供了在dpse脱保护条件(例如，含0.1mtbaf的mecn、含0.5mhf-et3n的thf或mecn等)下稳定的接头。在一些实施例中，所提供的接头是sp接头。在一些实施例中，本公开示出sp接头在dpse脱保护条件(例如，含0.1mtbaf的mecn、含0.5mhf-et3n的thf或mecn等)下稳定；其还在例如无水碱性条件(如含om1mdbu的mecn)。在一些实施例中，示例性接头是在一些实施例中，琥珀酰基接头、q接头和草酰基接头在使用f-的一个或多个dpse脱保护条件下不稳定。一般性条件-用于合成的溶剂所提供的寡核苷酸的合成通常是在非质子性有机溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂是腈溶剂，例如乙腈。在一些实施例中，溶剂是碱性胺溶剂，例如吡啶。在一些实施例中，溶剂是醚溶剂，例如四氢呋喃。在一些实施例中，溶剂是卤化烃，例如二氯甲烷。在一些实施例中，使用溶剂的混合物。在某些实施例中，溶剂是任何一种或多种上述类别的溶剂的混合物。在一些实施例中，当非质子性有机溶剂不是碱性的时，碱存在于反应步骤中。在其中存在碱的一些实施例中，所述碱是胺碱，例如吡啶、喹啉或n，n-二甲基苯胺。示例性的其它胺碱包括吡咯烷、哌啶、n-甲基吡咯烷、吡啶、喹啉、n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)或n，n-二甲基苯胺。在一些实施例中，碱不是胺碱。在一些实施例中，非质子性有机溶剂是无水的。在一些实施例中，无水非质子性有机溶剂是新鲜蒸馏的。在一些实施例中，新鲜蒸馏的无水非质子性有机溶剂是碱性胺溶剂，例如吡啶。在一些实施例中，新鲜蒸馏的无水非质子性有机溶剂是醚溶剂，例如四氢呋喃。在一些实施例中，新鲜蒸馏的无水非质子性有机溶剂是腈溶剂，例如乙腈。手性试剂/手性助剂在一些实施例中，手性试剂用于在手性控制的寡核苷酸的制造中赋予立体选择性。可根据本公开方法使用多种不同的手性试剂，其被本领域技术人员并且在本文中也称为手性助剂。此类手性试剂的实例描述于本文以及上面提到的wadai、ii和iii中。在某些实施例中，手性试剂如wadai描述。在一些实施例中，用于供根据本公开方法使用的手性试剂具有下式3-i：其中w1和w2是-o-、-s-或-ng5-中的任一个，u1和u3是通过单键、双键或三键来键结于u2(如果存在)或键结于彼此(如果r是0)的碳原子。u2是-c-、-cg8、-cg8g8、-ng8、-n-、-o-或-s-，其中r是整数0至5，并且不超过两个杂原子相邻。当任一u2是c时，必须在作为c的u2的第二次出现时或者与u1或u3中的一个之间形成三键。类似地，当任一u2是cg8时，必须在作为-cg8-或-n-的u2的第二次出现时或者与u1或u3中的一个之间形成双键。在一些实施例中，-u1(g3g4)-(u2)r-u3(g1g2)-是-cg3g4-cg1g2-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3＝cg1-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-c≡c-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3＝cg8-cg1g2-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3g4-o-cg1g2-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3g4-ng8-cg1g2-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3g4-n-cg2-。在一些实施例中，-u1-(u2)r-u3-是-cg3g4-n＝cg8-cg1g2-。如本文中所定义，g1、g2、g3、g4、g5和g8独立地是氢，或者选自烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团；或者g1、g2、g3、g4和g5中的两个是g6(一起形成任选地经取代的饱和、部分不饱和或不饱和的多至约20个环原子的碳环或含杂原子的环，其为单环或多环并且为稠合或非稠合的)。在一些实施例中，如此形成的环被氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基部分取代。在一些实施例中，当由两个g6在一起形成的环被取代时，其被足够庞大的部分取代以在反应期间赋予立体选择性。在一些实施例中，由两个g6在一起形成的环是任选地经取代的环戊基、吡咯基、环丙基、环己烯基、环戊烯基、四氢吡喃基或哌嗪基。在一些实施例中，由两个g6在一起形成的环是任选地经取代的环戊基、吡咯基、环丙基、环己烯基、环戊烯基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌嗪基。在一些实施例中，g1为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，g1为苯基。在一些实施例中，g2是甲基或氢。在一些实施例中，g1是任选地经取代的苯基，并且g2是甲基。在一些实施例中，g1是苯基，并且g2是甲基。在一些实施例中，r是0。在一些实施例中，w1是-ng5-。在一些实施例中，g3和g4中的一个连同g5一起形成任选地经取代的吡咯烷基环。在一些实施例中，g3和g4中的一个连同g5一起形成吡咯烷基环。在一些实施例中，w2是-o-。在一些实施例中，手性试剂是式3-aa化合物：其中每一个变量独立地如上所定义并如本文所述。在式3aa的一些实施例中，w1和w2独立地是-ng5、-o-或-s-；g1、g2、g3、g4和g5独立地是氢，或者选自烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团；或者g1、g2、g3、g4和g5中的两个是g6(一起形成任选地经取代的饱和、部分不饱和或不饱和的多至约20个环原子的碳环或含杂原子的环，其为单环或多环、稠合或非稠合的)，并且g1、g2、g3、g4和g5中不超过四个是g6。类似于式3-i化合物，g1、g2、g3、g4或g5中的任一个都任选地经氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基部分取代。在一些实施例中，所述取代在手性控制的寡核苷酸制造中诱导立体选择性。在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，所提供的手性试剂具有结构在一些实施例中，w1是-ng5，w2是o，g1和g3各自独立地是氢或者选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代基团，g2是-c(r)2si(r)3，并且g4和g5一起形成任选地经取代的饱和、部分不饱和或不饱和的多至约20个环原子的含杂原子的环，其为单环或多环、稠合或非稠合的。在一些实施例中，每个r独立地是氢，或者选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，g2是-c(r)2si(r)3，其中-c(r)2-是任选地经取代的-ch2-，并且-si(r)3的每个r独立地是选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基。在一些实施例中，-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，-si(r)3的一个r独立地是任选地经取代的苯基，并且另外两个r中的每一个独立地是任选地经取代的c1-10烷基。在一些实施例中，-si(r)3的一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基，并且另外两个r中的每一个独立地是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，g2是任选地经取代的-ch2si(ph)(me)2。在一些实施例中，g2是任选地经取代的-ch2si(me)(ph)2。在一些实施例中，g2是-ch2si(me)(ph)2。在一些实施例中，g4和g5一起形成含一个氮原子(g5与其连接)的任选地经取代的饱和5-6元环。在一些实施例中，g4和g5一起形成含一个氮原子的任选地经取代的饱和5元环。在一些实施例中，g1是氢。在一些实施例中，g3是氢。在一些实施例中，g1和g3二者都是氢。在一些实施例中，手性试剂具有下式之一：在一些实施例中，手性试剂是氨基醇。在一些实施例中，手性试剂是氨基硫醇。在一些实施例中，手性试剂是氨基酚。在一些实施例中，手性试剂是(s)-2-甲基氨基-1-苯基乙醇和(r)-2-甲基氨基-1-苯基乙醇、(1r，2s)-麻黄碱或(1r，2s)-2-甲基氨基-1，2-二苯基乙醇。在本公开的一些实施例中，手性试剂是下式之一的化合物：如本文中所证明的，当用于制备手性核苷酸间键时，为了获得立体选择性，通常使用立体化学纯的手性试剂。本公开尤其提供了立体化学纯的手性试剂，其包含具有所描述结构的那些。手性试剂，例如由式q或其立体异构体式r表示的异构体的选择允许特异性控制键联磷处的手性。因此，可在每个合成循环中选择rp或sp构型，从而允许控制手性控制的寡核苷酸的总体三维结构。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸具有全rp立体中心。在本公开的一些实施例中，手性控制的寡核苷酸具有全sp立体中心。在本公开的一些实施例中，手性控制的寡核苷酸中的键联磷各自独立地是rp或sp。在本公开的一些实施例中，手性控制的寡核苷酸中的每一键联磷独立地是rp或sp，并且至少一个是rp，并且至少一个是sp。在一些实施例中，进行rp或sp中心的选择以赋予手性控制的寡核苷酸的特异性三维超结构。在本文中进一步详细描述了此类选择的实例。在一些实施例中，选择供根据本公开使用的手性试剂在上述循环中特定步骤中被去除的能力。例如，在一些实施例中，期望在修饰键联磷的步骤期间去除手性试剂。在一些实施例中，期望在修饰键联磷的步骤之前去除手性试剂。在一些实施例中，期望在修饰键联磷的步骤之后去除手性试剂。在一些实施例中，期望在第一偶联步骤已发生之后、但在第二偶联步骤已发生之前去除手性试剂，以使手性试剂在第二偶联期间不存在于增长的寡核苷酸上(并且同样对于其它后续偶联步骤而论)。在一些实施例中，在修饰键联磷之后，但在随后循环开始之前发生的“去封闭”反应期间去除手性试剂。本文中描述了用于去除的示例性方法和试剂。在一些实施例中，如方案i所示，当进行修饰和/或去封闭步骤时实现手性助剂的去除。将手性助剂去除与其它转化(如，修饰和去封闭)组合可为有益的。本领域普通技术人员将了解，节省的步骤/转化可改进例如关于产率和产物纯度的总体合成效率，尤其对于较长的寡核苷酸。方案i中举例说明了其中手性助剂是在修饰和/或去封闭期间去除的一个实例。在一些实施例中，供根据本公开方法使用的手性试剂的特征在于其在一定条件下可去除。例如，在一些实施例中，根据其在酸性条件下被去除的能力来选择手性试剂。在某些实施例中，根据其在弱酸条件下被去除的能力来选择手性试剂。在某些实施例中，根据其被通过e1消除反应去除的能力(例如，由于在酸性条件下在手性试剂上形成阳离子中间物引起手性试剂从寡核苷酸上裂解，所以发生去除)来选择手性试剂。在一些实施例中，手性试剂的特征在于其具有被认为能够适应或有助于e1消除反应的结构。相关领域技术人员将了解哪些结构将可被考虑为倾向于发生所述消除反应。在一些实施例中，根据其被亲和试剂去除的能力来选择手性试剂。在一些实施例中，根据其被胺亲核试剂去除的能力来选择手性试剂。在一些实施例中，根据其被胺以外的亲核试剂去除的能力来选择手性试剂。在一些实施例中，根据其被碱去除的能力来选择手性试剂。在一些实施例中，根据其被胺去除的能力来选择手性试剂。在一些实施例中，根据其被胺以外的碱去除的能力来选择手性试剂。另外的手性助剂和其用途可见于例如：wadai(jp4348077、wo2005/014609、wo2005/092909)、wadaii(wo2010/064146)、wadaiii(wo2012/039448)、chiralcontrol(wo2010/064146)，等。活化非手性h-膦酸酯部分用第一活化试剂处理以形成第一中间体。在一个实施例中，在缩合步骤期间将第一活化试剂添加至反应混合物中。第一活化试剂的使用取决于反应条件，如用于反应的溶剂。第一活化试剂的实例是光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯(btc)、草酰氯、ph3pcl2、(pho)3pcl2、n，n′-双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(bopcl)、1，3-二甲基-2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡咯烷-1-基-1，3，2-二氮杂磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(mntp)或3-硝基-1，2，4-三唑-1-基-三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(pyntp)。非手性h-膦酸酯部分的实例是以上方案中所示的化合物。dbu表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。h+dbu可为例如铵离子、烷基铵离子、杂芳香族亚铵离子或杂环亚铵离子，其中任一个是伯、仲、叔或季或单价金属离子。与手性试剂反应在第一活化步骤之后，活化的非手性h-膦酸酯部分与由式(z-i)或(z-i′)表示的手性试剂反应以形成式(z-va)、(z-vb)、(z-va′)或(z-vb′)手性中间体。立体特异性缩合步骤式z-va((z-vb)、(z-va′)或(z-vb′))手性中间体用第二活化试剂和核苷处理以形成缩合中间体。核苷可在固体载体上。第二活化试剂的实例是4，5-二氰基咪唑(dci)、4，5-二氯咪唑、1-苯基咪唑鎓三氟甲磺酸盐(phimt)、苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐(bit)、苯并三唑、3-硝基-1，2，4-三唑(nt)、四唑、5-乙基硫基四唑(ett)、5-苄基硫代四唑(btt)、5-(4-硝基苯基)四唑、n-氰基甲基吡咯烷鎓三氟甲磺酸盐(cmpt)、n-氰基甲基哌啶鎓三氟甲磺酸盐、n-氰基甲基二甲基铵三氟甲磺酸盐。式z-va((z-vb)、(z-va′)或(z-vb′))手性中间体可以单体形式分离。通常，手性中间体z-va((z-vb)、(z-va′)或(z-vb′))不被分离，并且在同一锅中经受与核苷或经修饰的核苷的反应以提供作为缩合的中间体的手性亚磷酸酯化合物。在其它实施例中，当方法是通过固相合成进行时，包括化合物的固体载体被过滤去除副产物、杂质和/或试剂。加帽步骤如果最终核酸大于二聚体，那么未反应的-oh部分用封闭基团加帽，并且化合物中的手性助剂也可用封闭基团加帽以形成加帽的缩合中间体。如果最终核酸是二聚体，那么不需要进行加帽步骤。修饰步骤化合物通过与亲电子试剂反应来被修饰。加帽的缩合中间体可执行修饰步骤。在一些实施例中，修饰步骤是使用硫亲电子试剂、硒亲电子试剂或硼酸化试剂来进行。修饰步骤的实例是氧化和硫化步骤。在方法的一些实施例中，硫亲电子试剂是具有下式中的一个的化合物：s8(式z-b)、zz1-s-s-zz2或zz1-s-vz-zz2；其中zz1和zz2独立地是烷基、氨基烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基、酰胺、酰亚胺或硫羰基，或zz1和zz2一起形成可经取代或未经取代的3至8元脂环族环或杂环；vz是so2、o或nrf；并且rf是氢、烷基、烯基、炔基或芳基。在所述方法的一些实施例中，硫亲电子试剂是下式z-a、z-b、z-c、z-d、z-e或z-f化合物：在一些实施例中，硫化试剂是3-苯基-1，2，4-二噻唑啉-5-酮。在一些实施例中，硒亲电子试剂是具有下式中的一个的化合物：se(式z-g)、zz3-se-se-zz4或zz3-se-vz-zz4；其中zz3和zz4独立地是烷基、氨基烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基、酰胺、酰亚胺或硫羰基，或zz3和zz4一起形成可经取代或未经取代的3至8元脂环族环或杂环；vz是so2、s、o或nrf；并且rf是氢、烷基、烯基、炔基或芳基。在一些实施例中，硒亲电子试剂是式z-g、z-h、z-i、z-j、z-k或z-l化合物。硼酸化剂是硼烷-n，n-二异丙基乙胺(bh3dipea)、硼烷-吡啶(bh3py)、硼烷-2-氯吡啶(bh3cpy)、硼烷-苯胺(bh3an)、硼烷-四氢呋喃(bh3thf)或硼烷-二甲基硫化物(bh3me2s)。在一些实施例中，在修饰步骤之后，手性辅助基团从增长的寡核苷酸链脱落。在一些实施例中，在修饰步骤之后，手性辅助基团保持连接至核苷酸间磷原子。在所述方法的一些实施例中，修饰步骤是氧化步骤。在所述方法的一些实施例中，修饰步骤是使用如本申请中在以上所述的类似条件的氧化步骤。在一些实施例中，氧化步骤如例如jp2010-265304a和wo2010/064146中所公开。链延长循环和脱保护步骤将加帽的缩合中间体去封闭以在增长的核酸链的5′末端去除封闭基团来提供化合物。任选地使化合物再进入链延长循环以形成缩合的中间体、加帽的缩合中间体、经修饰的加帽的缩合中间体和5′-脱保护的经修饰的加帽中间体。在至少一轮链延长循环之后，通过去除手性助剂配体和其它保护基，例如核碱基、经修饰的核碱基、糖和经修饰的糖保护基来进一步将5′-脱保护的经修饰的加帽中间体去封闭，以提供核酸。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是来自如本文所述的先前链延长循环的中间体。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是由另一已知核酸合成方法获得的中间体。在其中使用固体载体的实施例中，接着从固体载体裂解磷原子修饰的核酸。在某些实施例中，出于纯化目的使核酸连接在固体载体上，并接着在纯化之后从固体载体裂解。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是由另一已知核酸合成方法获得的中间体。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是由如本申请中所述的另一已知核酸合成方法获得的中间体。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是由包括一个或多个在方案i中举例说明的循环的另一已知核酸合成方法获得的中间体。在其它实施例中，包括5′-oh部分的核苷是由包括一个或多个在方案i-b、i-c或i-d中举例说明的循环的另一已知核酸合成方法获得的中间体。在一些实施例中，本公开提供了使用稳定并且可商购获得的材料作为起始材料的寡核苷酸合成方法。在一些实施例中，本公开提供了用以使用非手性起始材料产生立体控制的磷原子修饰的寡核苷酸衍生物的寡核苷酸合成方法。在一些实施例中，本公开方法在脱保护步骤下不会导致降解。此外，所述方法不需要特殊加帽试剂来产生磷原子修饰的寡核苷酸衍生物。缩合试剂根据本公开方法适用的缩合试剂(cr)具有任一以下通式：其中z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7、z8和z9独立地是选自烷基、氨基烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、芳基氧基或杂芳基氧基的任选地经取代的基团，或其中z2和z3、z5和z6、z7和z8、z8和z9、z9和z7或z7和z8和z9中的任一项一起形成3至20元脂环族环或杂环；q-是反阴离子；并且lg是离去基团。在一些实施例中，缩合试剂cr的反离子是cl-、br-、bf4-、pf6-、tfo-、tf2n-、asf6-、clo4-或sbf6-，其中tf是cf3so2。在一些实施例中，缩合试剂cr的离去基团是f、cl、br、i、3-硝基-1，2，4-三唑、咪唑、烷基三唑、四唑、五氟苯或1-羟基苯并三唑。根据本公开方法使用的缩合试剂的实例包含但不限于五氟苯甲酰氯、羰基二咪唑(cdi)、1-均三甲苯磺酰基-3-硝基三唑(msnt)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(pybop)、n，n′-双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(bopcl)、2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)和o-苯并三唑n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、dipcdi；n，n′-双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰溴(bopbr)、1，3-二甲基-2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡咯烷-1-基-1，3，2-二氮杂磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(mntp)、3-硝基-1，2，4-三唑-1-基-三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(pyntp)、溴代三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(pybrop)；o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)；和四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(tffh)。在某些实施例中，缩合试剂cr的反离子是cl-、br-、bf4-、pf6-、tfo-、tf2n-、asf6-、clo4-或sbf6-，其中tf是cf3so2。在一些实施例中，缩合试剂是1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-5-(吡啶-2-基)四唑化物、特戊酰氯、溴三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐、n，n′-双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(bopcl)或2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷。在某一实施例中，缩合试剂是n，n′-双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(bopcl)。在一些实施例中，缩合试剂选自wo/2006/066260中所述的那些。在一些实施例中，缩合试剂是1，3-二甲基-2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡咯烷-1-基-1，3，2-二氮杂磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(mntp)或3-硝基-1，2，4-三唑-1-基-三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(pyntp)：核苷偶联搭配物的碱基和糖的选择如本文中所述，供根据本公开方法使用的核苷偶联搭配物可彼此相同或可彼此不同。在一些实施例中，用于合成所提供的寡核苷酸的核苷偶联搭配物彼此具有相同结构和/或立体化学构型。在一些实施例中，用于合成所提供的寡核苷酸的每一核苷偶联搭配物与寡核苷酸的某些其它核苷偶联搭配物不具有相同结构和/或立体化学构型。本文中描述了用于供根据本公开方法使用的示例性核碱基和糖。相关化学和合成领域技术人员将认识到本文中所述的核碱基和糖的任何组合都被预期供根据本公开方法使用。偶联步骤用于供根据本公开使用的示例性偶联程序以及手性试剂和缩合试剂尤其概述于wadai(jp4348077、wo2005/014609、wo2005/092909)、wadaii(wo2010/064146)、wadaiii(wo2012/039448)和手性控制(wo2010/064146)中。供根据本公开使用的手性核苷偶联搭配物在本文中也称为“wada亚酰胺化物”。在一些实施例中，偶联搭配物具有结构其中bpro是受保护的核碱基。在一些实施例中，偶联搭配物具有结构其中bpro是受保护的核碱基。在一些实施例中，偶联搭配物具有结构其中bpro是受保护的核碱基，并且r1如本文中所定义和描述。在一些实施例中，偶联搭配物具有结构其中bpro是受保护的核碱基，并且r1如本文中所定义和描述。在一些实施例中，r1为任选地经取代的c1-6烷基。在一些实施例中，r1为me。以下描述作为偶联搭配物的示例性手性亚磷酰胺：另一些实例描述于手性控制(wo2010/064146)中。以下方案ii中描绘一种用于合成偶联搭配物的方法。方案ii.偶联搭配物的示例性合成.在一些实施例中，偶联步骤包括使寡核苷酸的核苷酸单元的游离羟基与核苷偶联搭配物在合适条件下反应以实现偶联。在一些实施例中，偶联步骤之前是去封闭步骤。例如，在一些实施例中，增长的寡核苷酸的5′羟基被封闭(即受保护)，并且必须被去封闭以随后与核苷偶联搭配物反应。增长的寡核苷酸的适当羟基被去封闭后，洗涤并干燥载体以为递送包括手性试剂的溶液和包括活化剂的溶液做准备。在一些实施例中，同时递送手性试剂和活化剂。在一些实施例中，共递送包括递送一定量的溶液形式的手性试剂(例如亚磷酰胺溶液)和一定量的在如腈溶剂(例如乙腈)的极性非质子性溶剂中的溶液形式的活化剂(例如cmpt溶液)。在一些实施例中，偶联步骤提供粗产物组合物，其中手性亚磷酸酯产物以非对映异构过量＞95％存在。在一些实施例中，手性亚磷酸酯产物以非对映异构过量＞96％存在。在一些实施例中，手性亚磷酸酯产物以非对映异构过量＞97％存在。在一些实施例中，手性亚磷酸酯产物以非对映异构过量＞98％存在。在一些实施例中，手性亚磷酸酯产物以非对映异构过量＞99％存在。加帽步骤：所提供的用于制备手性控制的寡核苷酸的方法包括加帽步骤。在一些实施例中，加帽步骤是单一步骤。在一些实施例中，加帽步骤是两个步骤。在一些实施例中，加帽步骤多于两个步骤。在一些实施例中，加帽步骤包括对手性助剂的游离胺加帽以及对任何残余未反应的5′羟基加帽的步骤。在一些实施例中，手性助剂的游离胺和未反应的5′羟基用相同加帽基团来加帽。在一些实施例中，手性助剂的游离胺和未反应的5′羟基用不同加帽基团来加帽。在某些实施例中，用不同加帽基团加帽允许在合成寡核苷酸期间去除一个加帽基团的选择性超过去除另一加帽基团。在一些实施例中，两个基团的加帽同时发生。在一些实施例中，两个基团的加帽迭代发生。在某些实施例中，加帽迭代发生，并且包括对游离胺加帽的第一步骤，继之以对游离5′羟基加帽的第二步骤，其中游离胺与5′羟基两者均用相同加帽基团加帽。例如，在一些实施例中，手性助剂的游离胺使用酸酐(例如，苯氧基乙酸酐，即pac2o)加帽，随后用相同酸酐对5′羟基加帽。在某些实施例中，用相同酸酐对5′羟基加帽发生在不同条件下(例如在一种或多种其它试剂存在下)。在一些实施例中，对5′羟基加帽在胺碱存在下在醚类溶剂中(例如，含nmi(n-甲基咪唑)的thf)发生。短语“加帽基团”在本文中可与短语“保护基”和“封闭基团”互换使用。在一些实施例中，胺加帽基团的特征在于其有效地对胺加帽，使得其防止中间亚磷酸酯物种重排和/或分解。在一些实施例中，选择能够保护手性助剂的胺以防止核苷酸间键联磷的分子内裂解的加帽基团。在一些实施例中，5′羟基加帽基团的特征在于其有效地对羟基加帽，使得其防止出现由于未能在第一循环中反应，但接着在一个或多个随后循环中反应的寡核苷酸链的反应而产生的“短聚体”，例如“n-m”(m和n是整数，并且m＜n；n是靶向的寡核苷酸中的碱基的数目)杂质。存在所述短聚体(尤其“n-1”)对粗寡核苷酸的纯度具有有害影响，并且使得寡核苷酸的最终纯化变得繁重，并且通常是低产率的。在一些实施例中，特定帽是基于其促进在特定条件下的特定类型的反应的趋势来选择。例如，在一些实施例中，选择能够促进e1消除反应的加帽基团，所述反应从增长的寡核苷酸裂解帽和/或助剂。在一些实施例中，选择能够促进e2消除反应的加帽基团，所述反应从增长的寡核苷酸裂解帽和/或助剂。在一些实施例中，选择能够促进β-消除反应的加帽基团，所述反应从增长的寡核苷酸裂解帽和/或助剂。修饰步骤：如本文所用，短语“修饰步骤(modifying/modificationstep)”和“p修饰步骤”可互换使用，并且一般是指用于安置修饰的核苷酸间键的任何一个或多个步骤。在一些实施例中，经修饰核苷酸间键具有式i结构。本公开的p修饰步骤发生在装配所提供的寡核苷酸期间而非在所提供的寡核苷酸装配完成之后。因此，所提供的寡核苷酸的每一核苷酸单元可在安置核苷酸单元所处的循环期间在键联磷处被个别地修饰。在一些实施例中，合适的p修饰试剂是硫亲电子试剂、硒亲电子试剂、氧亲电子试剂、硼酸化试剂或叠氮化物试剂。例如，在一些实施例中，硒试剂是元素硒、硒盐或取代的二硒化物。在一些实施例中，氧亲电子试剂是元素氧、过氧化物或经取代的过氧化物。在一些实施例中，硼酸化试剂是硼烷-胺(例如，n，n-二异丙基乙胺(bh3·dipea)、硼烷-吡啶(bh3·py)、硼烷-2-氯吡啶(bh3·cpy)、硼烷-苯胺(bh3·an))、硼烷-醚试剂(例如，硼烷-四氢呋喃(bh3·thf))、硼烷-二烷基硫化物试剂(例如，bh3·me2s)、苯胺-氰基硼烷或三苯基膦-烷氧羰基硼烷。在一些实施例中，叠氮化物试剂是或包括能够经受随后还原以提供胺基团的叠氮化物基团。在一些实施例中，p修饰试剂是如本文所述的硫化试剂。在一些实施例中，修饰步骤包括使磷硫化以提供硫代磷酸酯键或硫代磷酸三酯键。在一些实施例中，修饰步骤提供具有式i核苷酸间键的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了硫化试剂和其制备以及使用方法。在一些实施例中，所述硫化试剂是硫代磺酸酯试剂。在一些实施例中，硫代磺酸酯试剂具有式s-i结构：其中：rs1是r；并且r、l和r1中的每一个独立地如以上以及本文中所定义和描述。在一些实施例中，硫化试剂是双(硫代磺酸酯)试剂。在一些实施例中，双(硫代磺酸酯)试剂具有式s-ii结构：其中rs1和l中的每一个独立地如以上以及本文中所定义和描述。如以上所一般定义，rs1是r，其中r如以上以及本文中所定义和描述。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的脂肪族基团、芳基、杂环基或杂芳基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的烷基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的烷基。在一些实施例中，rs1是甲基。在一些实施例中，rs1是氰基甲基。在一些实施例中，rs1是硝基甲基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的芳基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，rs1是苯基。在一些实施例中，rs1是对硝基苯基。在一些实施例中，rs1是对甲基苯基。在一些实施例中，rs1是对氯苯基。在一些实施例中，rs1是邻氯苯基。在一些实施例中，rs1是2，4，6-三氯苯基。在一些实施例中，rs1是五氟苯基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的杂环基。在一些实施例中，rs1是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，rs1-s(o)2s-是在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烷基。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烷基。在一些实施例中，l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，其中rl3是任选地经取代的c1-c6亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换：任选地经取代的c1-c6亚烯基、亚芳基或亚杂芳基。在一些实施例中，rl3是任选地经取代的-s-(c1-c6亚烯基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-、-s-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-、-s-co-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-或-s-co-(c1-c6亚烷基)-亚芳基-(c1-c6亚烷基)-。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中l是-s-rl3-或-s-c(o)-rl3-，并且硫原子连接r1。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中l是亚烷基、亚烯基、亚芳基或亚杂芳基。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中l是在一些实施例中，l是其中硫原子连接于r1。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中r1是在一些实施例中，r1是其中硫原子连接于l。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中l是其中硫原子连接于r1；并且r1是其中硫原子连接于l。在一些实施例中，硫化试剂具有结构s-i或s-ii，其中r1是-s-rl2，其中rl2如以上以及本文中所定义和描述。在一些实施例中，rl2是选自以下的任选地经取代的基团：-s-(c1-c6亚烷基)-杂环基、-s-(c1-c6亚烯基)-杂环基、-s-(c1-c6亚烷基)-n(r′)2、-s-(c1-c6亚烷基)-n(r′)3，其中各r′如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-rl3-s-s-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。在一些实施例中，-l-r1是-rl3-c(o)-s-s-rl2，其中各变量独立地如上所定义并如本文所述。以下描述示例性式s-ii双(硫代磺酸酯)试剂：在一些实施例中，硫化试剂是具有下式中的一个的化合物：s8、rs2-s-s-rs3或rs2-s-xs-rs3，其中：rs2和rs3中的每一个独立地是选自以下的任选地经取代的基团：脂肪族基团、氨基烷基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基、酰胺、酰亚胺或硫羰基；或rs2和rs3连同其所结合的原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环；xs是-s(o)2-、-o-或-n(r′)-；并且r′如以上以及本文中所定义和描述。在一些实施例中，硫化试剂是s8、在一些实施例中，硫化试剂是s8、在一些实施例中，硫化试剂是下表5中描述示例性硫化试剂。表5.示例性硫化试剂.在一些实施例中，所提供的硫化试剂用于修饰h-膦酸酯。例如，在一些实施例中，h-膦酸酯寡核苷酸是使用例如wadai或wadaii的方法合成，并且是使用s-i或s-ii硫化试剂修饰：其中rs1、l和r1各自如以上以及本文中所述和定义。在一些实施例中，本公开提供一种用于合成硫代磷酸三酯的方法，其包括以下步骤：i)使具有以下结构的h-膦酸酯：其中w、y和z中的每一个如以上以及本文中所述和定义，与硅烷基化试剂反应以提供硅烷基氧基膦酸酯；以及ii)使所述硅烷基氧基膦酸酯与具有结构s-i或s-ii的硫化试剂：反应以提供硫代磷酸三酯。在一些实施例中，替代硫化试剂使用硒亲电子试剂以引入对核苷酸间键的修饰。在一些实施例中，硒亲电子试剂是具有下式中的一个的化合物：se、rs2-se-se-rs3或rs2-se-xs-rs3，其中：rs2和rs3中的每一个独立地是选自以下的任选地经取代的基团：脂肪族基团、氨基烷基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰基、酰胺、酰亚胺或硫羰基；或rs2和rs3连同其所结合的原子一起形成任选地经取代的杂环或杂芳基环；xs是-s(o)2-、-o-或-n(r′)-；并且r′如以上以及本文中所定义和描述。在其它实施例中，硒亲电子试剂是化合物se、ksecn、在一些实施例中，硒亲电子试剂是se或在一些实施例中，用于供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于：与单一硫原子(例如，-s-或＝s)相反，在硫化期间转移至磷的部分是经取代的硫(例如，-sr)。在一些实施例中，供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于试剂的活性可通过用某一吸电子或供电子基团修饰试剂来调整。在一些实施例中，供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于其是结晶的。在一些实施例中，供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于其具有高度结晶性。在某些实施例中，供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于试剂易于通过例如重结晶纯化。在某些实施例中，供根据本公开使用的硫化试剂的特征在于其基本上不含含硫杂质。在一些实施例中，基本上不含含硫杂质的硫化试剂显示提高的效率。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸包括一个或多个磷酸二酯键。为合成所述手性控制的寡核苷酸，将一个或多个修饰步骤任选地置换成氧化步骤以安置相应磷酸二酯键。在一些实施例中，氧化步骤是以类似于普通寡核苷酸合成的方式进行。在一些实施例中，氧化步骤包括使用i2。在一些实施例中，氧化步骤包括使用i2和吡啶。在一些实施例中，氧化步骤包括使用含0.02mi2的thf/吡啶/水(70∶20∶10-v/v/v)共溶剂系统。方案i-c中描述示例性循环。在一些实施例中，硫代磷酸酯通过硫化试剂(例如，3-苯基-1，2，4-二噻唑啉-5-酮)经硫化直接形成。在一些实施例中，在直接安置硫代磷酸酯后，手性辅助基团保持连接于核苷酸间磷原子。在一些实施例中，需要另外的脱保护步骤以除去手性助剂(例如，对于dpse型手性助剂，使用tbaf、hf-et3n等)。在一些实施例中，硫代磷酸酯前体用于合成包括硫代磷酸酯键的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，所述硫代磷酸酯前体是在一些实施例中，在循环退出之后在标准脱保护/释放程序期间将转化成硫代磷酸二酯键。以下进一步描绘实例。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸包括一个或多个磷酸二酯键和一个或多个硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸包括一个或多个磷酸二酯键和一个或多个硫代磷酸二酯键，其中至少一个磷酸二酯键是当自3′至5′合成时安置在所有硫代磷酸二酯键之后。为合成所述手性控制的寡核苷酸，在一些实施例中，将一个或多个修饰步骤任选地置换成氧化步骤以安置相应磷酸二酯键，并且安置各硫代磷酸二酯键的硫代磷酸酯前体。在一些实施例中，硫代磷酸酯前体是在实现所需寡核苷酸长度之后被转化成硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，在循环期间或在循环退出之后的脱保护/释放步骤将硫代磷酸酯前体转化成硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，硫代磷酸酯前体的特征在于其能够通过β-消除路径来去除。在一些实施例中，硫代磷酸酯前体是如本领域普通技术人员所理解，在合成期间使用例如的硫代磷酸酯前体的一个益处是在某些条件下，比硫代磷酸酯更稳定。在一些实施例中，硫代磷酸酯前体是如本文中所述的磷保护基，例如2-氰基乙基(ce或cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苯甲基、邻硝基苯甲基、2-(对硝基苯基)乙基(npe或npe)、2-苯基乙基、3-(n-叔丁基甲酰氨基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲基硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-n-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[n-甲基-n-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(n-甲酰基，n-甲基)氨基乙基、4-[n-甲基-n-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。以下进一步描绘实例。在本文中以及在实例章节中描述用于合成所需硫化试剂的方法。如上所指示，在一些实施例中，硫化发生在从增长寡核苷酸裂解手性试剂的条件下。在一些实施例中，硫化发生在不从增长的寡核苷酸裂解手性试剂的条件下。在一些实施例中，将硫化试剂溶解于合适溶剂中，并递送至柱中。在某些实施例中，溶剂是极性非质子性溶剂，如腈溶剂。在一些实施例中，溶剂是乙腈。在一些实施例中，硫化试剂的溶液通过在腈溶剂(例如乙腈)中混合硫化试剂(例如，如本文所述的硫代磺酸酯衍生物)与bstfa(n，o-双-三甲基硅烷基-三氟乙酰胺)来制备。在一些实施例中，不包含bstfa。例如，本发明人已发现反应性相对较大的通式rs2-s-s(o)2-rs3硫化试剂可常在不存在bstfa下成功参与硫化反应。仅给出一个实例，本发明人已证明当rs2是对硝基苯基，并且s3是甲基时，那么不需要bstfa。鉴于本公开，本领域技术人员将易于能够确定不需要bstfa的其它情况和/或硫化试剂。在一些实施例中，硫化步骤是在室温下进行。在一些实施例中，硫化步骤是在较低温度，如约0℃、约5℃、约10℃或约15℃下进行。在一些实施例中，硫化步骤是在大于约20℃的高温下进行。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约120分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约90分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约60分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约30分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约25分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约20分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约15分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约1分钟至约10分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约5分钟至约60分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约5分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约10分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约15分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约20分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约25分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约30分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约35分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约40分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约45分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约50分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约55分钟。在一些实施例中，操作硫化反应持续约60分钟。出人意料地发现根据本公开方法制备的某些硫化修饰产物出人意料地稳定。在一些实施例中，出乎意料地稳定的产物是硫代磷酸三酯。在一些实施例中，出乎意料地稳定的产物是包括一个或多个具有式i-c结构的核苷酸间键的手性控制的寡核苷酸。相关领域技术人员将认识到，本文所述的硫化方法和本文所述的硫化试剂也适用于修饰h-膦酸酯寡核苷酸，如wadaii(wo2010/064146)中所述的那些的背景下。在一些实施例中，硫化反应的逐步硫化效率为至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％或98％。在一些实施例中，硫化反应提供纯度是至少98％的粗二核苷酸产物组合物。在一些实施例中，硫化反应提供纯度是至少90％的粗四核苷酸产物组合物。在一些实施例中，硫化反应提供纯度是至少70％的粗十二核苷酸产物组合物。在一些实施例中，硫化反应提供纯度是至少50％的粗二十核苷酸产物组合物。修饰键联磷的步骤完成后，寡核苷酸即经受另一去封闭步骤以为再进入循环做准备。在一些实施例中，手性助剂在硫化之后保持完整，并且在随后去封闭步骤期间去封闭，所述去封闭步骤必须发生在再进入循环之前。重复去封闭、偶联、加帽和修饰的过程直至增长寡核苷酸达到所需长度，此时寡核苷酸可立刻从固体载体裂解，或出于纯化目的保持连接于载体并稍后裂解。在一些实施例中，一个或多个保护基存在于一个或多个核苷酸碱基上，并且从载体裂解寡核苷酸以及将碱基脱保护发生在单一步骤中。在一些实施例中，一个或多个保护基存在于一个或多个核苷酸碱基上，并且从载体裂解寡核苷酸以及将碱基脱保护发生在多于一个步骤中。在一些实施例中，脱保护以及从载体裂解发生在使用例如一种或多种胺碱的碱性条件下。在某些实施例中，一种或多种胺碱包括丙胺。在某些实施例中，一种或多种胺碱包括吡啶。在一些实施例中，从载体裂解和/或脱保护发生在约30℃至约90℃的高温下。在一些实施例中，从载体裂解和/或脱保护发生在约40℃至约80℃的高温下。在一些实施例中，从载体裂解和/或脱保护发生在约50℃至约70℃的高温下。在一些实施例中，从载体裂解和/或脱保护发生在约60℃的高温下。在一些实施例中，从载体裂解和/或脱保护发生在环境温度下。示例性纯化程序在本文中描述和/或是相关领域中公知的。值得注意的是，在每一循环期间从增长的寡核苷酸上去除手性助剂至少因以下原因而有益：(1)当在磷上安置潜在敏感性官能团时，助剂将不必在寡核苷酸合成结束时在单独步骤中去除；以及(2)倾向于经受副反应和/或受随后化学过程干扰的不稳定磷-助剂中间体得以避免。因此，在每一循环期间去除手性助剂使得总合成更高效。尽管以上描述了在循环的背景下的去封闭步骤，但以下包含其它一般性方法。去封闭步骤在一些实施例中，偶联步骤之前是去封闭步骤。例如，在一些实施例中，增长的寡核苷酸的5′羟基被封闭(即受保护)，并且必须被去封闭以随后与核苷偶联搭配物反应。在一些实施例中，酸化用于去除封闭基团。在一些实施例中，酸是布朗斯特酸(acid)或路易斯酸(lewisacid)。适用的布朗斯特酸是在有机溶剂或水(在80％乙酸的情况下)中，pka(25℃，在水中)值为-0.6(三氟乙酸)至4.76(乙酸)的羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、磷酸和其衍生物、膦酸和其衍生物、烷基膦酸和其衍生物、芳基膦酸和其衍生物、次膦酸、二烷基次膦酸和二芳基次膦酸。酸化步骤中使用的酸浓度(1至80％)取决于酸的酸性。必须考虑酸强度，因为强酸条件将导致脱嘌呤/脱嘧啶，其中嘌呤基或嘧啶基碱基被从核糖环和/或其它糖环裂解。在一些实施例中，酸选自ra1cooh、ra1so3h、ra3so3h、其中ra1和ra2中的每一个独立地是氢或任选地经取代的烷基或芳基，并且ra3是任选地经取代的烷基或芳基。在一些实施例中，酸化是通过路易斯酸在有机溶剂中完成。此类适用的路易斯酸的实例是zn(xa)2，其中xa是cl、br、i或cf3so3。在一些实施例中，酸化步骤包括添加从缩合的中间体有效去除封闭基团而不去除嘌呤部分的一定量的布朗斯特酸或路易斯酸。适用于酸化步骤中的酸还包含但不限于于有机溶剂中的10％磷酸、于有机溶剂中的10％盐酸、于有机溶剂中的1％三氟乙酸、于有机溶剂中的3％二氯乙酸或三氯乙酸或于水中的80％乙酸。选择这一步骤中使用的任何布朗斯特酸或路易斯酸的浓度以使酸浓度不超过导致从糖部分裂解核碱基的浓度。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的1％三氟乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的约0.1％至约8％三氟乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的3％二氯乙酸或三氯乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的约0.1％至约10％二氯乙酸或三氯乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的3％三氯乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于有机溶剂中的约0.1％至约10％三氯乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于水中的80％乙酸。在一些实施例中，酸化包括添加于水中的约50％至约90％、或约50％至约80％、约50％至约70％、约50％至约60％、约70％至约90％乙酸。在一些实施例中，酸化包括进一步向酸性溶剂中添加阳离子清除剂。在某些实施例中，阳离子清除剂可为三乙基硅烷或三异丙基硅烷。在一些实施例中，封闭基团通过包括添加于有机溶剂中的1％三氟乙酸的酸化来去封闭。在一些实施例中，封闭基团通过包括添加于有机溶剂中的3％二氯乙酸的酸化来去封闭。在一些实施例中，封闭基团通过包括添加于有机溶剂中的3％三氯乙酸的酸化来去封闭。在一些实施例中，封闭基团通过包括添加于二氯甲烷中的3％三氯乙酸的酸化来去封闭。在某些实施例中，本公开方法是在合成仪上完成，并且使增长的寡核苷酸的羟基去封闭的步骤包括递送一定量的溶剂至合成仪柱中，所述柱含有寡核苷酸所连接的固体载体。在一些实施例中，溶剂是卤化溶剂(例如二氯甲烷)。在某些实施例中，溶剂包括一定量的酸。在一些实施例中，溶剂包括一定量的有机酸，例如三氯乙酸。在某些实施例中，酸以约1％至约20％w/v的量存在。在某些实施例中，酸以约1％至约10％w/v的量存在。在某些实施例中，酸以约1％至约5％w/v的量存在。在某些实施例中，酸以约1至约3％w/v的量存在。在某些实施例中，酸以约3％w/v的量存在。本文中进一步描述了用于使羟基去封闭的方法。在一些实施例中，酸是以3％w/v存在于二氯甲烷中。在一些实施例中，手性助剂在去封闭步骤之前去除。在一些实施例中，手性助剂在去封闭步骤期间去除。在一些实施例中，循环退出在去封闭步骤之前进行。在一些实施例中，循环退出在去封闭步骤之后进行。用于去除封闭基团/保护基的一般性条件位于核碱基或糖部分上的官能团(如羟基或氨基部分)通常在合成期间用封闭(保护)基团(部分)封闭，并且随后去封闭。一般来说，封闭基团致使分子的化学官能基对特定反应条件呈惰性，并且可稍后从分子中的所述官能团去除而基本上不损害分子的其余部分(参见例如green和wuts，《有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第2版，约翰·威利父子公司，纽约，1991)。例如，氨基可用氮封闭基团封闭，所述封闭基团如苯二甲酰亚氨基、9-芴基甲氧基羰基(9-fludrenylmethoxycarbonyl；fmoc)、三苯基甲基亚磺酰基、t-boc、4，4′-二甲氧基三苯甲基(4，4′-dimethoxytrityl；dmtr)、4-甲氧基三苯甲基(4-methoxytrityl；mmtr)、9-苯基黄嘌呤-9-基(9-苯基呫吨-9-基(pixyl))、三苯甲基(tr)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)。羧基可被保护为乙酰基。羟基可被保护，如四氢吡喃基(thp)、叔丁基二甲基硅烷基(tbdms)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基(fpmp)、1-(2-氯乙氧基)乙基、3-甲氧基-1，5-二甲氧甲酰基戊-3-基(mdp)、双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基(ace)、三异丙基硅烷基氧基甲基(tom)、1-(2-氰基乙氧基)乙基(cee)、2-氰基乙氧基甲基(cem)、[4-(n-二氯乙酰基-n-甲基氨基)苯甲基氧基]甲基、2-氰基乙基(cn)、特戊酰氧基甲基(pivom)、乙酰丙酰氧基甲基(ale)。已描述其它代表性羟基封闭基团(参见例如beaucage等人，《四面体》，1992，46，2223)。在一些实施例中，羟基封闭基团是酸不稳定性基团，如三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、9-苯基黄嘌呤-9-基(9-苯基呫吨-9-基)和9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(mox)。化学官能团也可通过以前体形式包含其来封闭。因此，叠氮基可被视为胺的封闭形式，因为叠氮基易于转化成胺。核酸合成中利用的其它代表性保护基是已知的(参见例如agrawal等人编，《寡核苷酸缀合物的方案(protocolsforoligonucleotideconjugates)》，humanapress，新泽西州(newjersey)，1994，第26卷，第1-72页)。多种方法是已知的，并且用于从核酸去除封闭基团。在一些实施例中，去除所有封闭基团。在一些实施例中，去除一部分封闭基团。在一些实施例中，可调整反应条件以选择性去除某些封闭基团。在一些实施例中，如果存在，那么核碱基封闭基团可在所提供的寡核苷酸装配之后用酸性试剂裂解。在某一实施例中，如果存在，那么核碱基封闭基团可在既不是酸性，也不是碱性的条件下裂解，例如可用氟化物盐或氢氟酸络合物裂解。在一些实施例中，如果存在，那么核碱基封闭基团可在所提供的寡核苷酸装配之后在碱或碱性溶剂存在下裂解。在某些实施例中，一个或多个核碱基封闭基团的特征在于其可在所提供的寡核苷酸装配之后在碱或碱性溶剂存在下裂解，但对在所提供的寡核苷酸装配期间发生的一个或多个早先脱保护步骤的特定条件稳定。在一些实施例中，不需要核碱基的封闭基团。在一些实施例中，需要核碱基的封闭基团。在一些实施例中，某些核碱基需要一个或多个封闭基团，而另一些核碱基不需要一个或多个封闭基团。在一些实施例中，寡核苷酸是在合成之后从固体载体裂解。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用丙胺。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用于吡啶中的丙胺。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用于吡啶中的20％丙胺。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用于无水吡啶中的丙胺。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用于无水吡啶中的20％丙胺。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用极性非质子性溶剂，如乙腈、nmp、dmso、砜和/或二甲基吡啶。在一些实施例中，从固体载体裂解包括使用溶剂(例如极性非质子性溶剂)和一种或多种伯胺(例如c1-10胺)、和/或甲氧基胺、肼和纯无水氨中的一种或多种。在一些实施例中，将寡核苷酸脱保护包括使用丙胺。在一些实施例中，将寡核苷酸脱保护包括使用于吡啶中的丙胺。在一些实施例中，将寡核苷酸脱保护包括使用于吡啶中的20％丙胺。在一些实施例中，将寡核苷酸脱保护包括使用于无水吡啶中的丙胺。在一些实施例中，将寡核苷酸脱保护包括使用于无水吡啶中的20％丙胺。在一些实施例中，寡核苷酸是在裂解期间脱保护。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在约室温下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在高温下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护在高于约30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护在约30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护在约40-80℃下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护在约50-70℃下进行。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护在约60℃下进行。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护超过0.1小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、20小时、24小时、30小时或40小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约0.1-5小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约3-10小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约5-15小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约10-20小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约15-25小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约20-40小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约2小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约5小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约10小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约15小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约18小时。在一些实施例中，进行从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护约24小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在室温下进行超过0.1小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、20小时、24小时、30小时或40小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在室温下进行约5-48小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在室温下进行约10-24小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在室温下进行约18小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在高温下进行超过0.1小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、20小时、24小时、30小时或40小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在高温下进行约0.5-5小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在约60℃下进行约0.5-5小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护是在约60℃下进行约2小时。在一些实施例中，从固体载体裂解寡核苷酸或将寡核苷酸脱保护包括使用丙胺，并且在室温或高温下进行超过0.1小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、20小时、24小时、30小时或40小时。示例性条件是吡啶中的20％丙胺在室温下约18小时，以及吡啶中的20％丙胺在60℃下约18小时。在一些实施例中，在从固体载体裂解之前，如果仍然连接于核苷酸间磷原子，则进行去除手性辅助基团的步骤。在一些实施例中，例如，在寡核苷酸合成循环期间，一个或多个dpse型手性辅助基团保持连接于核苷酸间磷原子。用于去除剩余的手性辅助基团的合适条件是本领域中公知的，例如在wadai、wadaii、wadaiii、手性控制等中所述的那些。在一些实施例中，去除dpse型手性助剂的条件是tbaf或hf-et3n，例如mecn中0.1mtbaf，thf或mecn中0.5mhf-et3n等。在一些实施例中，本公开认识到在去除手性辅助基团的过程中可裂解接头。在一些实施例中，本公开提供了在手性辅助基团去除期间提供更好的稳定性的接头(例如sp接头)。本公开提供的某些接头尤其提供了改善的产率和/或纯度。在一些实施例中，活化剂是“wada”活化剂，即所述活化剂来自以上引用的wadai、ii或iii文献中的任一个。以下描述示例性活化基团：在一些实施例中，活化试剂选自在一些实施例中，方案i-b中描述示例性循环。方案i-b.安置硫代磷酸酯键.在一些实施例中，在方案i-c中举例说明了示例性循环。方案i-c.在手性控制的寡核苷酸中安置磷酸二酯键与修饰的核苷酸间键两者.在方案i-c中，使固体载体上的寡核苷酸(或核苷酸或具有经修饰核苷酸间键的寡核苷酸)(c-1)与亚磷酰胺c-2偶联。在偶联和加帽之后，进行氧化步骤。在去封闭之后，形成磷酸二酯键。循环产物c-3可再进入循环c以安置更多磷酸二酯键，或进入其它循环以安置其它类型的核苷酸间键，或去往循环出口。在一些实施例中，在方案i-c中，可替代c-2使用非手性纯亚磷酰胺。在一些实施例中，使用用dmtr保护的β-氰基乙基亚磷酰胺。在一些实施例中，所用亚磷酰胺具有以下结构：在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体会增加寡核苷酸在合成期间的稳定性。在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体会改进手性控制的寡核苷酸合成的效率。在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体会改进手性控制的寡核苷酸合成的产率。在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体会改进手性控制的寡核苷酸合成的产物纯度。在一些实施例中.以上提及的方法中的硫代磷酸二酯前体是在一些实施例中，在脱保护/释放期间转化成硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，方案i-d中描述示例性循环。以下描绘更多实例。方案i-d.手性控制的寡核苷酸合成中的硫代磷酸二酯前体或如方案i-d中所说明，硫代磷酸酯键与磷酸二酯键两者均可并入同一手性控制的寡核苷酸中。如本领域普通技术人员所理解，使用如上所述的循环，所提供的方法不需要硫代磷酸二酯和磷酸二酯是连续的(在其之间可形成其它核苷酸间键)。在方案i-d中，替代硫代磷酸二酯键安置硫代磷酸二酯前体在一些实施例中，所述替代提供在某些步骤，例如氧化步骤期间的增加的合成效率。在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体通常会改进手性控制的寡核苷酸在合成和/或储存期间的稳定性。在循环退出之后，在脱保护/释放期间，硫代磷酸二酯前体转化成硫代磷酸二酯键。在一些实施例中，使用硫代磷酸二酯前体是有益的，甚至当磷酸二酯键不存在于手性控制的寡核苷酸中，或在合成期间不需要氧化步骤时。如方案i-c中，在一些实施例中，非手性纯亚磷酰胺可用于包括氧化步骤的循环。在一些实施例中，使用用dmtr保护的β-氰基乙基亚磷酰胺。在一些实施例中，所用亚磷酰胺具有结构在一些实施例中，本公开方法提供富含特定寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，至少约10％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约20％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约30％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约40％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约50％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约60％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约70％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约80％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约90％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约95％的提供的粗组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约1％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约2％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约3％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约4％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约5％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约10％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约20％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约30％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约40％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约50％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约60％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约70％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约80％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约90％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，至少约95％的提供的组合物具有特定寡核苷酸类型。在一些实施例中，以下方案i-e中描述了示例性循环。方案i-e.使用phme手性助剂的示例性循环.在一些实施例中，x是h或2′-修饰。在一些实施例中，x是h或-or1，其中r1并非氢。在一些实施例中，x是h或-or1，其中r1是任选地经取代的c1-6烷基。在一些实施例中，x是h。在一些实施例中，x是-ome。在一些实施例中，x是-och2ch2och3。在一些实施例中，x是-f。在一些实施例中，以下方案i-f中描述了示例性循环。方案i-e.使用dpse手性助剂的示例性循环.在一些实施例中，x是h或2′-修饰。在一些实施例中，x是h或-or1，其中r1并非氢。在一些实施例中，x是h或-or1，其中r1是任选地经取代的c1-6烷基。在一些实施例中，x是h。在一些实施例中，x是-ome。在一些实施例中，x是-och2ch2och3。在一些实施例中，x是-f。本领域普通技术人员可以理解，可以组合不同类型的循环以提供对寡核苷酸的化学修饰和立体化学的完全控制。在一些实施例中，例如，寡核苷酸合成过程可含有一个或多个循环a-f。在一些实施例中，所提供的方法包括至少一个使用dpse型手性助剂的循环。在一些实施例中，本公开提供了用于制备所提供的寡核苷酸和寡核苷酸组合物的方法。在一些实施例中，提供了方法，其包括提供具有结构的所提供的手性试剂，其中w1是-ng5，w2是o，g1和g3中的每一个独立地是氢或选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团，g2是-c(r)2si(r)3，并且g4和g5一起形成任选地经取代的饱和、部分不饱和或不饱和的多至约20个环原子的含杂原子的环，其为单环或多环、稠合或非稠合的，其中每个r独立地是氢，或者选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，所提供的手性试剂具有以下结构：在一些实施例中，所提供的方法包括提供亚磷酰胺，其包括来自具有以下结构的手性试剂的部分：其中-w1h和-w2h或者羟基和氨基与亚磷酰胺的磷原子形成键。在一些实施例中，-w1h和-w2h或者羟基和氨基与例如中的亚磷酰胺的磷原子形成键。在一些实施例中，亚磷酰胺具有以下结构：在一些实施例中，r是保护基。在一些实施例中，r是dmtr。在一些实施例中，g2是-c(r)2si(r)3，其中-c(r)2-是任选地经取代的-ch2-，并且-si(r)3的每个r独立地是选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基。在一些实施例中，-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代苯基。在一些实施例中，-si(r)3的一个r独立地是任选地经取代的苯基，并且另外两个r中的每一个独立地是任选地经取代的c1-10烷基。在一些实施例中，-si(r)3的一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基，并且另外两个r中的每一个独立地是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，g2是任选地经取代的-ch2si(ph)(me)2。在一些实施例中，g2是任选地经取代的-ch2si(me)(ph)2。在一些实施例中，g2是-ch2si(me)(ph)2。在一些实施例中，g4和g5一起形成含一个氮原子(g5与其连接)的任选地经取代的饱和5-6元环。在一些实施例中，g4和g5一起形成含一个氮原子的任选地经取代的饱和5元环。在一些实施例中，g1为氢。在一些实施例中，g3为氢。在一些实施例中，g1和g3二者均为氢。在一些实施例中，g1和g3均为氢，g2为-c(r)2si(r)3，其中-c(r)2-为任选地经取代的-ch2-，并且-si(r)3的每个r独立地是选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团，并且g4和g5一起形成含有一个氮原子的任选地经取代的饱和5元环。在一些实施例中，所提供的方法还包括提供含氟试剂。在一些实施例中，在合成后，所提供的含氟试剂从寡核苷酸中去除手性试剂或由手性试剂形成的产物。根据本公开内容，可利用多种已知的含氟试剂，包含用于去除-sir3基团的那些f-源，例如tbaf、hf3-et3n等。在一些实施例中，与传统方法(例如浓氨)相比，含氟试剂提供了更好的结果，例如更短的处理时间、更低的温度、较少的脱硫等。在一些实施例中，对于某些含氟试剂，本公开提供了用于改善结果的接头，例如在去除手性试剂(或在寡核苷酸合成期间由其形成的产物)期间较少从载体上裂解寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的接头是sp接头。在一些实施例中，本公开示出可使用hf-碱基复合物(如hf-nr3)来在去除手性试剂(或在寡核苷酸合成期间由其形成的产物)期间控制裂解。在一些实施例中，hf-nr3是hf-net3。在一些实施例中，hf-nr3使得能够使用传统接头，例如琥珀酰基接头。生物学应用和用途实例本公开尤其认识到，寡核苷酸的特性和活性可通过使用所提供的手性控制的寡核苷酸组合物优化其骨架手性中心样式来调节。在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述寡核苷酸具有共同骨架手性中心样式，所述共同骨架手性中心样式增强其稳定性和/或生物活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了出人意料的高的稳定性。在一些实施例中，骨架手性中心样式出人意料地提供了极大提高的活性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提供了提高的稳定性和活性两者。在一些实施例中，当寡核苷酸用于裂解核酸聚合物时，寡核苷酸的骨架手性中心样式本身出人意料地改变了靶核酸聚合物的裂解样式。在一些实施例中，骨架手性中心样式有效地阻止了在第二位点的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式产生了新裂解位点。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式使裂解位点数目最小化，使得在靶核酸聚合物与寡核苷酸互补的序列内的仅一个位点裂解靶核苷酸聚合物。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了裂解位点处的裂解效率。在一些实施例中，寡核苷酸的骨架手性中心样式改善了靶核酸聚合物的裂解。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式使脱靶效应最小化。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性，例如通过点突变或单核苷酸多态性(snp)区别的靶序列之间的裂解选择性。在一些实施例中，骨架手性中心样式提高了选择性，例如通过仅一个点突变或单核苷酸多态性(snp)区别的靶序列之间的裂解选择性。出人意料地，尤其发现，某些所提供的寡核苷酸组合物实现了对裂解靶序列(例如通过rnaseh裂解靶rna)的前所未有的控制。在一些实施例中，本公开示出，与不控制立体化学性质的在其它方面相当的制剂相比，寡核苷酸的化学和立体化学性质的精确控制实现了寡核苷酸制剂的活性的改善。本公开尤其具体示出了与所提供的寡核苷酸杂交的核酸靶标的裂解速率、程度或特异性的改善。在一些实施例中，本公开提供了寡核苷酸组合物的多种用途。本公开尤其示出，通过控制寡核苷酸的结构元件(如碱基序列、化学修饰、立体化学等)可极大地改善寡核苷酸的特性。例如，在一些实施例中，本公开提供了用于高度选择性抑制靶核酸序列的转录物的方法。在一些实施例中，本公开提供了通过抑制引起疾病的拷贝(例如，引起疾病的等位基因)的转录物来治疗受试者的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于设计和制备寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物在抑制靶序列的转录物时具有出人意料地增强的活性和/或选择性。在一些实施例中，本公开提供了用于设计和/或制备寡核苷酸组合物的方法，所述寡核苷酸组合物提供了对来自靶核酸序列的转录物的等位基因特异性抑制。在一些实施例中，本公开提供了一种用于对核酸聚合物进行控制裂解的方法，所述方法包括以下步骤：使核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了一种用于改变当核苷酸序列包含靶序列的核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的裂解样式的方法，所述参照寡核苷酸组合物包括具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸，所述特定碱基序列是或包括与所述靶序列互补的序列，所述方法包括：使所述核酸聚合物与具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物是手性控制的，其中相对于具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)特定碱基序列和长度；2)特定骨架键联样式；和3)特定骨架手性中心样式。在一些实施例中，本公开提供了一种用于控制裂解核酸聚合物的方法，所述方法包括提供手性控制的寡核苷酸组合物，所述组合物包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同碱基序列和长度，其中所述共同碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式；并且其中以与在提供手性未控制的寡核苷酸组合物时的裂解样式不同的裂解样式裂解所述核酸聚合物。如本文中所用，核酸聚合物的裂解样式由裂解位点的数目、裂解位点的位置和每个位点处裂解的百分比定义。在一些实施例中，裂解样式具有多个裂解位点，并且每个位点处裂解的百分比不同。在一些实施例中，裂解样式具有多个裂解位点，并且每个位点处裂解的百分比相同。在一些实施例中，裂解样式具有仅一个裂解位点。在一些实施例中，裂解样式彼此的差异在于其具有不同数目的裂解位点。在一些实施例中，裂解样式彼此的差异在于至少一个裂解位置不同。在一些实施例中，裂解样式彼此的差异在于至少一个共同裂解位点处裂解的百分比不同。在一些实施例中，裂解样式彼此的差异在于其具有不同数目的裂解位点，和/或至少一个裂解位置不同，和/或至少一个共同裂解位点处裂解的百分比不同。在一些实施例中，本公开提供了一种用于对核酸聚合物进行控制裂解的方法，所述方法包括以下步骤：使核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述接触在使得发生所述核酸聚合物的裂解的条件下进行。在一些实施例中，本公开提供了一种用于改变使用第一寡核苷酸组合物引起的核酸聚合物的第一裂解样式的方法，其包括提供第二手性控制的寡核苷酸组合物，所述第二手性控制的寡核苷酸组合物包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同碱基序列和长度，其中所述共同碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式；并且其中以不同于所述第一裂解样式的裂解样式裂解所述核酸聚合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于改变当其核苷酸序列包含靶序列的核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的裂解样式的方法，所述参照寡核苷酸组合物包括具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸，所述特定碱基序列是或包括与所述靶序列互补的序列，所述方法包括：使所述核酸聚合物与具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物是手性控制的，其中相对于具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)特定碱基序列和长度；2)特定骨架键联样式；和3)特定骨架手性中心样式，所述接触在使得发生所述核酸聚合物的裂解的条件下进行。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物降低了靶序列中裂解位点的数目。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶序列中提供了单位点裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在靶序列中的裂解位点提供了提高的裂解速率。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在靶序列中的裂解位点提供了提高的效率。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在裂解靶核酸聚合物中提供了提高的周转。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物提高特征序列元件内或附近的位点处的裂解百分比。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物提高突变附近的位点处的裂解百分比。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物提高snp附近的位点处的裂解百分比。本公开描述了特征序列元件内或附近、突变附近、snp附近的位点的一些示例性实施例。例如，在一些实施例中，附近的裂解位点是距离突变0、1、2、3、4、或5个核苷酸间键的裂解位点；在另一些实施例中，附近的裂解位点是距离snp0、1、2、3、4、或5个核苷酸间键的裂解位点。在一些实施例中，裂解以与参照裂解样式不同的裂解样式发生。在一些实施例中，参照裂解样式是当在相当的条件下使核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的裂解样式。在一些实施例中，参照寡核苷酸组合物是共有手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列和长度的寡核苷酸的手性未控制(例如，立构无规)的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，参照寡核苷组合物是共有共同序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂。在一些实施例中，核酸聚合物是rna。在一些实施例中，核酸聚合物是寡核苷酸。在一些实施例中，核酸聚合物是rna寡核苷酸。在一些实施例中，核酸聚合物是转录物。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸与待裂解核酸聚合物形成双链体。在一些实施例中，通过酶裂解核酸聚合物。在一些实施例中，酶裂解由核酸聚合物形成的双链体。在一些实施例中，酶是rnaseh。在一些实施例中，酶是切酶。在一些实施例中，酶是阿尔古蛋白。在一些实施例中，酶是ago2。在一些实施例中，酶在蛋白质复合物中。示例性蛋白质复合物是rna诱导的沉默复合物(risc)。在一些实施例中，所提供的包括具有共同骨架手性中心样式的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合提供了出人意料的高选择性，使得可以选择性靶向在靶区域内仅具有小序列变异的核酸聚合物。在一些实施例中，核酸聚合物是来自等位基因的转录物。在一些实施例中，可以通过所提供的手性控制的寡核苷酸组合物选择性靶向来自不同等位基因的转录物。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和其方法使得能够精确控制靶序列内的裂解位点。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列周围。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游和附近。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游5个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游4个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游3个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游2个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列上游1个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游附近。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游5个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游4个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游3个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游2个碱基对以内。在一些实施例中，裂解位点在rpspsp骨架手性中心序列下游1个碱基对以内。因此，本公开尤其提供了对靶序列内裂解位点的控制。在一些实施例中，示例性裂解描述在图21中。在一些实施例中，图21中描述的裂解表示rpspsp骨架手性中心序列下游2个碱基对位点处的裂解。如本公开中广泛描述的，rpspsp骨架手性中心序列可存在于以下单个或重复单元中：(np)m(rp)n(sp)t、(np)t(rp)n(sp)m、(sp)m(rp)n(sp)t、(sp)t(rp)n(sp)m、(rp)n(sp)m、(rp)m(sp)n、(sp)mrp和/或rp(sp)m，其各自独立地如上文中定义和本文中描述。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对位点处产生新裂解位点(例如，参见图21)，其中如果使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物，所述新裂解位点不存在(不可检出)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对裂解位点处的裂解(例如，参见图21)，其中所述位点的裂解以比当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时更高的百分比发生。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在所述位点处的裂解是参照寡核苷酸组合物的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000倍(例如，当通过在位点处的裂解百分比测量时)。在一些实施例中，与当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时相比，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对裂解位点处提供了加速的裂解(例如，参见图21)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的裂解比参照寡核苷酸组合物快至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000倍。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对处的裂解位点(例如，参见图21)是当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时的裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对处的裂解位点(例如，参见图21)在当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时的裂解位点的一个碱基对以内。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对处的裂解位点(例如，参见图21)在当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时的裂解位点的2个碱基对以内。在一些实施例中，其在3个碱基对以内。在一些实施例中，其在4个碱基对以内。在一些实施例中，其在5个碱基对以内。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对处的裂解位点是当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时的主要裂解位点中的一个。在一些实施例中，所述位点是当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时具有最高裂解百分比的裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物在靶分子中rpspsp骨架手性中心下游2个碱基对处的裂解位点是当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时具有较高裂解速率的裂解位点中的一个。在一些实施例中，所述位点是当使用参照(例如，手性未控制的)寡核苷酸组合物时具有最高裂解速率的裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高一个或多个位点处的裂解，例如，相对于参照(例如，手性未控制/立构无规的)寡核苷酸组合物。在一些实施例中，相对于参照(例如，手性未控制/立构无规的)组合物，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物选择性提高单一位点处的裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物通过提供更高裂解速率提高位点处的裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物通过在位点处提供更高裂解百分比提高在所述位点处的裂解。位点处的裂解百分比可以通过本领域中周知和熟悉的多种方法确定。在一些实施例中，通过分析裂解产物确定位点处的裂解百分比，例如，通过图18、图19和图30中示出的hplc-ms；还参见示例性裂解图，例如图9、图10、图11、图14、图22、图25和图26。在一些实施例中，提高是相对于参照寡核苷酸组合物。在一些实施例中，提高是相对于另一裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了呈参照寡核苷酸组合物的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，优选裂解位点或优选裂解位点组是与一个或多个其它裂解位点相比，具有相对更高裂解百分比的一个或多个位点。在一些实施例中，优选裂解位点可以指示酶的偏好性。例如，对于rnaseh，当使用dna寡核苷酸时，得到的裂解位点可能指示rnaseh的偏好性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了呈酶的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了并非参照寡核苷酸组合物的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了并非参照寡核苷酸组合物的优选裂解位点的位点处的裂解，有效产生了当使用参照寡核苷酸组合物时不存在的新裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了距离靶向突变或snp5个碱基对以内的位点处的裂解，从而提高了不期望的靶寡核苷酸的选择性裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了距离靶向突变或snp4个碱基对以内的位点处的裂解，从而提高了不期望的靶寡核苷酸的选择性裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了距离靶向突变或snp3个碱基对以内的位点处的裂解，从而提高了不期望的靶寡核苷酸的选择性裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了距离靶向突变或snp2个碱基对以内的位点处的裂解，从而提高了不期望的靶寡核苷酸的选择性裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高了靶向突变或snp的紧邻上游或下游的位点处的裂解，从而提高了不期望的靶寡核苷酸的选择性裂解(例如图22，图d，murna)。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物抑制一个或多个位点处的裂解，例如，相对于参照(例如，手性未控制/立构无规的)寡核苷酸组合物。在一些实施例中，相对于参照(例如，手性未控制/立构无规的)组合物，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物选择性抑制单一位点处的裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物通过提供更低裂解速率抑制位点处的裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物通过在位点处提供更低裂解百分比抑制在所述位点处的裂解。在一些实施例中，抑制是相对于参照寡核苷酸组合物。在一些实施例中，抑制是相对于另一裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物抑制呈参照寡核苷酸组合物的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，优选裂解位点或优选裂解位点组是与一个或多个其它裂解位点相比，具有相对更高裂解百分比的一个或多个位点。在一些实施例中，优选裂解位点可以指示酶的偏好性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物抑制了呈酶的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物抑制并非参照寡核苷酸组合物的优选裂解位点的位点处的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物抑制参照寡核苷酸组合物的所有裂解位点。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物一般提高靶寡核苷酸的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物一般抑制非靶寡核苷酸的裂解。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提高靶寡核苷酸的裂解并抑制非靶寡核苷酸的裂解。使用图22面板d为例，裂解的靶寡核苷酸是murna，而非靶寡核苷酸是wtrna。在包括具有突变或snp的患病组织的受试者中，用于裂解的靶寡核苷酸可以是具有突变或snp的转录物，而非靶寡核苷酸可以是不具有突变或snp的正常转录物，如健康组织中表达的那些。在一些实施例中，参照寡核苷酸组合物是立构无规寡核苷酸组合物。在一些实施例中，参照寡核苷酸组合物是所有核苷酸间键是硫代磷酸酯的寡核苷酸的立构无规组合物。在一些实施例中，参照寡核苷酸组合物是具有全部磷酸酯键的dna寡核苷酸组合物。在一些实施例中，除了本文中所述的骨架手性中心样式以外，所提供的寡核苷酸任选地包括经修饰碱基、经修饰糖、经修饰骨架键联和其任意组合。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是单聚体、交替聚体、嵌段聚体、间隔聚体、半聚体和跳跃聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括一个或多个单聚体、交替聚体、嵌段聚体、间隔聚体、半聚体或跳跃聚体或其任意组合。在一些实施例中，除了本文的骨架手性中心样式以外，所提供的寡核苷酸是半聚体。在一些实施例中，除了本文中所述骨架手性中心样式以外，所提供的寡核苷酸是具有经修饰糖部分的5′-半聚体。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是具有2′-修饰糖部分的5′-半聚体。合适的修饰是本领域中周知的，例如，本申请中描述的那些。在一些实施例中，修饰是2′-f。在一些实施例中，修饰是2′-moe。在一些实施例中，修饰是s-cet。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似核酸序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似核酸序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，共同碱基序列是或包括与特征序列元件100％互补的序列。在一些实施例中，可通过本领域普通技术人员已知的多种合适的测定来评定抑制。在一些实施例中，测定是如本公开中所述的rnaseh测定，其可通过评价存在于包括特征序列元件的靶核酸序列的转录物中的序列的裂解以及存在于相似序列的转录物中的序列的裂解来评定抑制。在一些实施例中，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对任何一种相似核酸序列所观察到的抑制水平。在一些实施例中，在本公开中描述了示例性靶序列和相似序列。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。在一些实施例中，通过转录物的裂解抑制所述转录物。在一些实施例中，特异性核苷酸特征序列元件在内含子中。在一些实施例中，特异性核苷酸特征序列元件在外显子中。在一些实施例中，特异性核苷酸特征序列元件部分在外显子中，部分在内含子中。在一些实施例中，特异性核苷酸特征序列元件包括将一个等位基因与其它等位基因区别开的突变。在一些实施例中，突变是缺失。在一些实施例中，突变是插入。在一些实施例中，突变是点突变。在一些实施例中，特异性核苷酸特征序列元件包括将一个等位基因与其它等位基因区别开的至少一个单核苷酸多态性(snp)。在一些实施例中，靶核酸序列是靶基因。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制序列包括至少一个单核苷酸多态性(snp)的基因的方法，其包括提供手性控制的寡核苷酸组合物，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同碱基序列是或包括与存在于来自第一等位基因的转录物中的序列完全互补但是不与存在于来自第二等位基因的转录物中的相应序列互补的序列，其中存在于所述转录物中的所述序列包括snp位点；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式；其中来自所述第一等位基因的转录物的抑制比来自所述第二等位基因的转录物的抑制高至少5倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因之表达的条件下进行。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。在一些实施例中，本公开提供了一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因之表达的条件下进行。如本文中所述，在一些实施例中，在所提供的方法中，接触在确定为允许组合物抑制特定等位基因的转录物的条件下进行。在一些实施例中，接触在确定为允许组合物抑制特定等位基因表达的条件下进行。在一些实施例中，特定等位基因的转录物的抑制水平大于当所述组合物不存在时。在一些实施例中，相对于当所述组合物不存在时，特定等位基因的转录物的抑制水平为至少1.1倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低至少1.1倍。在一些实施例中，水平为至少1.2倍。在一些实施例中，水平为至少1.3倍。在一些实施例中，水平为至少1.4倍。在一些实施例中，水平为至少1.5倍。在一些实施例中，水平为至少1.6倍。在一些实施例中，水平为至少1.7倍。在一些实施例中，水平为至少1.8倍。在一些实施例中，水平为至少1.9倍。在一些实施例中，水平为至少2倍。在一些实施例中，水平为至少3倍。在一些实施例中，水平为至少4倍。在一些实施例中，水平为至少5倍。在一些实施例中，水平为至少6倍。在一些实施例中，水平为至少7倍。在一些实施例中，水平为至少8倍。在一些实施例中，水平为至少9倍。在一些实施例中，水平为至少10倍。在一些实施例中，水平为至少11倍。在一些实施例中，水平为至少12倍。在一些实施例中，水平为至少13倍。在一些实施例中，水平为至少14倍。在一些实施例中，水平为至少15倍。在一些实施例中，水平为至少20倍。在一些实施例中，水平为至少30倍。在一些实施例中，水平为至少40倍。在一些实施例中，水平为至少50倍。在一些实施例中，水平为至少75倍。在一些实施例中，水平为至少100倍。在一些实施例中，水平为至少150倍。在一些实施例中，水平为至少200倍。在一些实施例中，水平为至少300倍。在一些实施例中，水平为至少400倍。在一些实施例中，水平为至少500倍。在一些实施例中，水平为至少750倍。在一些实施例中，水平为至少1000倍。在一些实施例中，水平为至少5000倍。在一些实施例中，特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，特定等位基因的转录物的抑制水平为针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平的至少1.1倍。在一些实施例中，水平为至少1.2倍。在一些实施例中，水平为至少1.3倍。在一些实施例中，水平为至少1.4倍。在一些实施例中，水平为至少1.5倍。在一些实施例中，水平为至少1.6倍。在一些实施例中，水平为至少1.7倍。在一些实施例中，水平为至少1.8倍。在一些实施例中，水平为至少1.9倍。在一些实施例中，水平为至少2倍。在一些实施例中，水平为至少3倍。在一些实施例中，水平为至少4倍。在一些实施例中，水平为至少5倍。在一些实施例中，水平为至少6倍。在一些实施例中，水平为至少7倍。在一些实施例中，水平为至少8倍。在一些实施例中，水平为至少9倍。在一些实施例中，水平为至少10倍。在一些实施例中，水平为至少11倍。在一些实施例中，水平为至少12倍。在一些实施例中，水平为至少13倍。在一些实施例中，水平为至少14倍。在一些实施例中，水平为至少15倍。在一些实施例中，水平为至少20倍。在一些实施例中，水平为至少30倍。在一些实施例中，水平为至少40倍。在一些实施例中，水平为至少50倍。在一些实施例中，水平为至少75倍。在一些实施例中，水平为至少100倍。在一些实施例中，水平为至少150倍。在一些实施例中，水平为至少200倍。在一些实施例中，水平为至少300倍。在一些实施例中，水平为至少400倍。在一些实施例中，水平为至少500倍。在一些实施例中，水平为至少750倍。在一些实施例中，水平为至少1000倍。在一些实施例中，水平为至少5000倍。在一些实施例中，特定等位基因的转录物的抑制水平大于当所述组合物不存在时，并且抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。在一些实施例中，特定等位基因的转录物的抑制水平相对于当所述组合物不存在时为至少1.1倍，并且为针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平的至少1.1倍。在一些实施例中，各倍数独立地如上文所述。在一些实施例中，系统是包括转录物的组合物。在一些实施例中，系统是包括来自不同等位基因的转录物的组合物。在一些实施例中，系统可以是体内或体外的，并且在两种情况下，可以包括一个或多个细胞、组织、器官或生物体。在一些实施例中，系统包括一个或多个细胞。在一些实施例中，系统包括一个或多个组织。在一些实施例中，系统包括一个或多个器官。在一些实施例中，系统包括一个或多个生物体。在一些实施例中，系统是受试者。在一些实施例中，转录物的抑制，或者转录转录物的等位基因的表达的抑制可以在体外测定中测量。在一些实施例中，在测定中使用来自转录物并且包括特异性核苷酸特征序列元件的序列，而不是使用全长转录物。在一些实施例中，测定是生化测定。在一些实施例中，测定是生化测定，其中在手性控制的寡核苷酸组合物的存在下测试酶对核酸聚合物，例如转录物或来自转录物并且包括特异性核苷酸特征序列元件的序列的裂解。在一些实施例中，向受试者给予所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，受试者是动物。在一些实施例中，受试者是植物。在一些实施例中，受试者是人类。在一些实施例中，为了等位基因特异性抑制来自特定等位基因的转录物，在特异性核苷酸特征序列元件内的序列差异(例如，突变)附近的位点处裂解转录物，所述序列差异使来自特定等位基因的转录物区别于来自其它等位基因的转录物。在一些实施例中，在所述序列差异附近的位点处选择性裂解转录物。在一些实施例中，当使用手性未控制的寡核苷酸组合物时，在所述序列差异附近的位点处以更高百分比裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异的位点处裂解转录物。在一些实施例中，仅在特异性核苷酸特征序列元件内的序列差异位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游或上游5个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游或上游4碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游或上游3个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中在序列差异下游或上游2个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游或上游1个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游5个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游4个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游3个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游2个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异下游1个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异上游5个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异上游4个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异上游3个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异上游2个碱基对以内的位点处裂解转录物。在一些实施例中，在序列差异上游1个碱基对以内的位点处裂解转录物。在没有本申请人在本公开内容中提供的手性控制的寡核苷酸组合物和其方法的情况下，对裂解样式的这种精确控制和导致的对来自特定等位基因的转录物的高选择性抑制将是不可能的。在一些实施例中，本公开提供了用于通过特异性抑制来自特定等位基因(例如，引起或可引起疾病的等位基因)的转录物来治疗受试者或预防受试者中疾病的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有疾病的受试者的方法，其包括向受试者给予包括手性控制的寡核苷酸组合物的药物组合物，其中来自引起疾病或促成疾病的等位基因的转录物被选择性抑制。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有疾病的受试者的方法，其包括向受试者给予包括手性控制的寡核苷酸组合物的药物组合物，其中来自引起疾病的等位基因的转录物被选择性抑制。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有疾病的受试者的方法，其包括向受试者给予包括手性控制的寡核苷酸组合物的药物组合物，其中来自促成疾病的等位基因的转录物被选择性抑制。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗患有疾病的受试者的方法，包括向受试者给予包括手性控制的寡核苷酸组合物的药物组合物，其中来自与疾病有关的等位基因的转录物被选择性抑制。在一些实施例中，本公开提供了用于通过特异性抑制来自可引起疾病的特定等位基因的转录物来预防受试者中疾病的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于通过特异性抑制来自提高受试者中疾病风险的特定等位基因的转录物来预防受试者中疾病的方法。在一些实施例中，所提供的方法包括向受试者给予包括手性控制的寡核苷酸组合物的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物还包括药用载剂。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的突变。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的点突变。在一些实施例中，核苷酸特征序列包括相对于其它相似序列限定所述靶序列的snp。在一些实施例中，本公开提供了用于制备选择性抑制靶核酸序列的转录物的寡核苷酸组合物的方法，其包括提供包括预定水平的特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述样式包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m、n、t、np中的每一个独立地如本文中所定义和描述；其中所述靶核酸序列包括相对于相似核酸序列限定所述靶核酸序列的特征序列元件；其中所述共同的碱基序列是dna裂解样式和/或立构无规裂解样式具有在特征序列元件内或附近的裂解位点的序列。在一些实施例中，本公开提供了用于制备选择性抑制靶核酸序列的转录物的寡核苷酸组合物的方法，其包括提供包括预定水平的特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述样式包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中m、n、t、np中的每一个独立地如本文中所定义和描述；其中所述靶核酸序列包括相对于相似核酸序列限定所述靶核酸序列的特征序列元件；其中所述共同的碱基序列是dna裂解样式和/或立构无规裂解样式具有在特征序列元件内或附近的主要裂解位点的序列。在一些实施例中，共同的骨架手性中心样式包括上述(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，共同的骨架手性中心样式包括上述(sp)m(rp)n。在一些实施例中，共同的骨架手性中心样式包括上述(rp)n(sp)m。在一些实施例中，共同的骨架手性中心样式包括上述(np)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，共同的骨架手性中心样式包括上述(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，m＞2。在一些实施例中，n是1并且m＞2。在一些实施例中，t＞2。在一些实施例中，n是1，m＞2，并且t＞2。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型的寡核苷酸具有翼-核心结构。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型的寡核苷酸具有核心-翼结构。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型的寡核苷酸具有翼-核心-翼结构。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有糖修饰。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有2′-修饰。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有2′-修饰，其中所述2′-修饰是2′-or1，其中r1是任选地经取代的c1-6烷基。在一些实施例中，翼区中的每个糖部分具有2′-ome。在一些实施例中，每个翼独立地包括手性核苷酸键和天然磷酸酯键。在一些实施例中，手性核苷酸间键是硫代磷酸酯。在一些实施例中，对于翼-核心-翼结构，如在wv-1092中，5′-翼具有在其5′-端和3′-端中的每一个的sp核苷酸间键以及之间的磷酸酯键，并且3′-翼具有在其3′-端的sp核苷酸间键，并且其其余核苷酸间键是磷酸酯。翼和/或核心的其它实施例(例如，糖修饰、立体化学等)描述在本公开内容中。在本公开中广泛描述了共同碱基序列，其为dna裂解样式和/或立构无规裂解样式具有在靶核酸序列内或附近的裂解位点的序列。在一些实施例中，靶核酸序列内或附近的裂解位点是相对于其相似序列限定靶序列的突变内或附近的裂解位点。在一些实施例中，靶核酸序列内或附近的裂解位点是相对于其相似序列限定靶序列的snp内或附近的裂解位点。在一些实施例中，如上所述，突变或snp附近是距离突变或snp0、1、2、3、4、5个核苷酸间键。在本公开上文中描述了其它实施例。在一些实施例中，共同碱基序列是dna裂解样式和/或立构无规裂解样式具有在靶核酸序列内或附近的主要裂解位点的序列。在一些实施例中，主要裂解位点由在所述位点处的绝对裂解来限定(在所述位点处裂解超过总靶序列的％)。在本公开中描述了主要裂解位点的其它示例性实施例。在一些实施例中，如图33例证的，可通过比较与特征序列元件互补的不同序列的裂解图来鉴定共同碱基序列(p12)。在一些实施例中，本公开提供了一种用于制备包括特定序列的寡核苷酸的寡核苷酸组合物的方法，所述组合物提供了对靶序列的转录物的选择性抑制，所述方法包括提供包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸的特征在于：1)与所述特定序列相同的共同碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述样式包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中：每个n和t独立地是1、2、3、4、5、6、7或8；m是2、3、4、5、6、7或8，并且每个np独立地是rp或sp。涉及导致疾病的等位基因的疾病是本领域中公知的，包含但不限于以下中描述的那些：hohioh，《医药(pharmaceuticals)》2013，6，522-535；美国专利申请us2013/0197061；等人，《核酸研究》2013，41(21)，9634-9650；和jiang等人，《科学》2013，342，111-114。在一些实施例中，疾病是亨廷顿病。在一些实施例中，疾病是人类肥厚性心肌病(humanhypertrophiccardiomyopathy；hcm)。在一些实施例中，疾病是扩张性心肌病。在一些实施例中，导致疾病的等位基因是肌球蛋白重链(myosinheavychain；mhc)的等位基因。在一些实施例中，示例性疾病选自：在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和方法的示例性靶标以及可利用所述组合物和方法治疗的疾病包括：在一些实施例中，本文中所述的寡核苷酸组合物和技术特别适用于治疗亨廷顿病。例如，在一些实施例中，本公开限定了立体化学控制的寡核苷酸组合物，其指导裂解(例如，rnaseh介导的裂解)与亨廷顿病相关的核酸。在一些实施例中，相对于序列的一个或多个(例如，所有非亨廷顿病相关的)其它等位基因，此类组合物指导优先裂解特定靶序列的亨廷顿病相关等位基因。在一些实施例中，提供了用于治疗或预防受试者中亨廷顿病的方法，其包括向所述受试者给予手性控制的寡核苷酸组合物，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，特定寡核苷酸类型的寡核苷酸是相同的。在一些实施例中，所提供的组合物是手性控制的寡核苷酸组合物。与亨廷顿病相关的snp是本领域中公知的。在一些实施例中，共同碱基序列与包括与亨廷顿病相关snp的核酸序列互补。在一些实施例中，所提供的组合物选择性抑制来自引起疾病之等位基因的转录物。在一些实施例中，所提供的组合物选择性裂解来自引起疾病之等位基因的转录物。本文中描述了可被所提供的组合物(靶亨廷顿位点)靶向的示例性snp。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs9993542_c、rs362310_c、rs362303_c、rs10488840_g、rs363125_c、rs363072_a、rs7694687_c、rs363064_c、rs363099_c、rs363088_a、rs34315806_c、rs2298967_t、rs362272_g、rs362275_c、rs362306_g、rs3775061_a、rs1006798_a、rs16843804_c、rs3121419_c、rs362271_g、rs362273_a、rs7659144_c、rs3129322_t、rs3121417_g、rs3095074_g、rs362296_c、rs108850_c、rs2024115_a、rs916171_c、rs7685686_a、rs6844859_t、rs4690073_g、rs2285086_a、rs362331_t、rs363092_c、rs3856973_g、rs4690072_t、rs7691627_g、rs2298969_a、rs2857936_c、rs6446723_t、rs762855_a、rs1263309_t、rs2798296_g、rs363096_t、rs10015979_g、rs11731237_t、rs363080_c、rs2798235_g和rs362307_t。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs34315806_c、rs362273_a、rs362331_t、rs363099_c、rs7685686_a、rs362306_g、rs363064_c、rs363075_g、rs2276881_g、rs362271_g、rs362303_c、rs362322_a、rs363088_a、rs6844859_t、rs3025838_c、rs363081_g、rs3025849_a、rs3121419_c、rs2298967_t、rs2298969_a、rs16843804_c、rs4690072_t、rs362310_c、rs3856973_g、rs2530595_c、rs2530595_t和rs2285086_a。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs34315806_c、rs362273_a、rs362331_t、rs363099_c、rs7685686_a、rs362306_g、rs363064_c、rs363075_g、rs2276881_g、rs362271_g、rs362303_c、rs362322_a、rs363088_a、rs6844859_t、rs3025838_c、rs363081_g、rs3025849_a、rs3121419_c、rs2298967_t、rs2298969_a、rs16843804_c、rs4690072_t、rs362310_c、rs3856973_g和rs2285086_a。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs362331_t、rs7685686_a、rs6844859_t、rs2298969_a、rs4690072_t、rs2024115_a、rs3856973_g、rs2285086_a、rs363092_c、rs7691627_g、rs10015979_g、rs916171_c、rs6446723_t、rs11731237_t、rs362272_g、rs4690073_g和rs363096_t。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs362267、rs6844859、rs1065746、rs7685686、rs362331、rs362336、rs2024115、rs362275、rs362273、rs362272、rs3025805、rs3025806、rs35892913、rs363125、rs17781557、rs4690072、rs4690074、rs1557210、rs363088、rs362268、rs362308、rs362307、rs362306、rs362305、rs362304、rs362303、rs362302、rs363075、rs2530595和rs2298969。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：rs362267、rs6844859、rs1065746、rs7685686、rs362331、rs362336、rs2024115、rs362275、rs362273、rs362272、rs3025805、rs3025806、rs35892913、rs363125、rs17781557、rs4690072、rs4690074、rs1557210、rs363088、rs362268、rs362308、rs362307、rs362306、rs362305、rs362304、rs362303、rs362302、rs363075和rs2298969。在一些实施例中，靶亨廷顿位点选自：在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物靶向两个或更多个位点。在一些实施例中，靶向的两个或更多个位点选自本文列出的位点。在一些实施例中，靶向的snp是rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306。在一些实施例中，靶向的snp是rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306。在一些实施例中，靶向的snp是rs362307。在一些实施例中，靶向的snp是rs7685686。在一些实施例中，靶向的snp不是rs7685686。在一些实施例中，靶向的snp是rs362268。在一些实施例中，靶向的snp是rs362306。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物能够区分特定snp的两个等位基因。wve120101和wv-1092两者的手性控制的寡核苷酸组合物能够区分snprs362307的相差1nt的wt和突变体形式；wve120101和wv-1092手性控制的寡核苷酸组合物两者显著敲减突变等位基因，但是不敲减wt，而立构无规寡核苷酸组合物wv-1497不能显著区分wt和突变等位基因(参见图39d)。wv-2595的手性控制的寡核苷酸组合物也能区分snprs2530595的仅相差1nt的c和t等位基因。手性控制的wv-2595寡核苷酸组合物显著敲减t等位基因而非c等位基因，不同于wv-2611的立构无规寡核苷酸组合物，其不能显著区分等位基因(参见图39f)。wv-2603的手性控制的寡核苷酸组合物能够区分snprs362331的也仅相差1nt的c和t等位基因。手性控制的wv-2603寡核苷酸组合物显著敲减t等位基因而非c等位基因，不同于wv-2619的立构无规寡核苷酸组合物，其不能显著区分等位基因(参见图39a、39b、39c和39e)。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n1、n2、n3或n4。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n1。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n2。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n3。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n4。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n1a、n2a、n3a或n4a。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n1a。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n2a。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n3a。在一些实施例中，所提供的用于治疗亨廷顿病的组合物选自表n4a。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1087。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1090。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1091。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2378。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2380。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1510。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2619。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2611。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2618。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2611。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2601。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2603。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1090。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1091。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1092。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2618。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937。在一些实施例中，所提供的组合物选自：具有wv-937、wve120101、wv-1087、wv-1090、wv-1091、wv-937、wv-2603、wv-2595、wv-1510、wv-2378和wv-2380的序列的寡核苷酸；这些中的每一个都被构建并被发现是非常有效的，例如，如在双重荧光素酶报道基因测定中体外证明的。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1087、wv-1090、wv-1091、wv-937、wve120101、wv-2603、wv-2595、wv-1510、wv-2378或wv-2380的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-937的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1087的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1090的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1091的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1092的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1510的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2378的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2380的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2595的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2603的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2378的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2380的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1510的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2619的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2611的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-1497的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2602的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2618的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的组合物是wv-2601的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)。在一些实施例中，所提供的组合物并非ont-451、ont-452或ont-450的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物并非ont-451的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物并非ont-452的组合物。在一些实施例中，所提供的组合物并非ont-450的组合物。在一些实施例中，组合物不含预定水平的ont-451或ont-452。在一些实施例中，组合物不含预定水平的ont-451。在一些实施例中，组合物不含预定水平的ont-452。在一些实施例中，寡核苷酸类型并非ont-451或ont-452。在一些实施例中，寡核苷酸类型并非ont-451。在一些实施例中，寡核苷酸类型并非ont-452。在一些实施例中，组合物并非ont-451或ont-452的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，组合物并非ont-451的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，组合物并非ont-452的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，所提供的方法改善亨廷顿病的症状。在一些实施例中，所提供的方法减缓亨廷顿病的发作。在一些实施例中，所提供的方法减缓亨廷顿病的进展。在一些实施例中，所提供的方法终止亨廷顿病的进展。在一些实施例中，所提供的方法根据临床标准治愈亨廷顿病。在一些实施例中，本公开提供了用于鉴定针对给定寡核苷酸组合物的患者的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于患者分层的方法。在一些实施例中，所提供的方法包括鉴定与引起疾病的等位基因相关的突变和/或snp。例如，在一些实施例中，所提供的方法包括鉴定受试者中与扩展cag重复相关的snp，所述扩展cag重复与亨廷顿病相关或引起亨廷顿病。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于35个cag重复相关的snp。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于36个cag重复相关的snp。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于37个cag重复相关的snp。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于38个cag重复相关的snp。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于39个cag重复相关的snp。在一些实施例中，所提供的方法包含鉴定受试者中与亨廷顿中多于40个cag重复相关的snp。在一些实施例中，受试者具有在受试者的亨廷顿基因中的snp。在一些实施例中，受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿。在一些实施例中，受试者具有如本文所述的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs362307的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs7685686的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs362268的snp。在一些实施例中，受试者具有选自rs362306的snp。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸具有与包括来自引起疾病的等位基因(突变体)的snp的序列互补的序列，并且所述组合物选择性地抑制引起疾病的等位基因的表达。在一些实施例中，snp是rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306。在一些实施例中，snp是rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306。在一些实施例中，snp是rs362307。在一些实施例中，snp是rs7685686。在一些实施例中，snp是rs362268。在一些实施例中，snp是rs362306。在一些实施例中，snp是rs2530595。在一些实施例中，snp是rs362331。如本领域普通技术人员所理解，可使用多种方法来监测治疗过程。在一些实施例中，突变htt(mhtt)可从脑脊液评估(wild等人，《亨廷顿病患者脑脊液中突变亨廷顿蛋白的定量(quantificationofmutanthuntingtinproteinincerebrospinalfluidfromhuntington′sdiseasepatients)》，《临床研究杂志(jclininvest.)》2015；125(5)：1979-86)，并可用于监测治疗。在一些实施例中，这一方法可用于确定和/或优化方案，监测药效学终点，和/或确定用于给予的剂量和频率等。本领域一般技术人员了解，所提供的方法适用于任何含错配的类似靶标。在一些实施例中，错配在母源基因和父源基因之间。用于抑制和/或敲减(包括等位基因特异性抑制和/或敲减)的另外的示例性靶标可以是与任何疾病相关的任何遗传异常，例如突变。在一些实施例中，靶标或靶标组选自疾病的遗传定子(geneticdeterminant)，例如，如在xiong等人，人类剪接密码展现对疾病的遗传定子的新的认识(thehumansplicingcoderevealsnewinsightsintothegeneticdeterminantsofdisease.)《科学(science)》第347卷第6218期doi：10.1126/science.1254806中公开的。在一些实施例中，错配在突变体和野生型之间。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和方法用于选择性抑制疾病中具有突变的寡核苷酸。一些实施例中，疾病是癌症。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和方法用于选择性抑制癌症中具有突变的转录物。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和方法用于抑制kras的转录物。示例性靶kras位点包括g12v＝ggu-＞guu第227位g-＞u，g12d＝ggu-＞gau第227位g-＞a和g13d＝ggc-＞gac第230位g-＞a.在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和方法提供了对生物体中转录物的等位基因特异性抑制。在一些实施例中，生物体包括存在两个或更多个等位基因的靶基因。例如，受试者在其正常组织中具有野生型基因，而在疾病组织，如在肿瘤中同一基因是突变的。在一些实施例中，本公开提供了选择性抑制一个等位基因(例如，具有突变或snp的一个等位基因)的手性控制的寡核苷酸组合物和方法。在一些实施例中，本公开提供了具有更高效力和/或低毒性和/或本申请中所述的其它益处的治疗。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括一种寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括仅一种寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物具有仅一种寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物包括两种或更多种寡核苷酸类型的寡核苷酸。在一些实施例中，使用此类组合物，所提供的方法可以靶向超过一个靶标。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括靶向两个或更多个靶标的两种或更多种寡核苷酸类型。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括靶向两个或更多个错配的两种或更多种寡核苷酸类型。在一些实施例中，单一寡核苷酸类型靶向两个或更多个靶标，例如突变。在一些实施例中，一种寡核苷酸类型的寡核苷酸的靶区域包括两个或更多个“靶位点”，如两个突变或snp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸任选地包括经修饰碱基或糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物不具有任何经修饰碱基或糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物不具有任何经修饰碱基。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸包括经修饰碱基和糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸包括经修饰碱基。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸包括经修饰糖。寡核苷酸的经修饰碱基和糖是本领域中公知的，包含但不限于本公开中所述的那些。在一些实施例中，经修饰碱基是5-mc。在一些实施例中，经修饰糖是2′-修饰的糖。寡核苷酸糖的合适的2′-修饰是本领域一般技术人员公知的。在一些实施例中，2′-修饰包含但不限于2′-or1，其中r1不是氢。在一些实施例中，2′-修饰是2′-or1，其中r1是任选地经取代的c1-6脂肪族基团。在一些实施例中，2′-修饰是2′-moe。在一些实施例中，修饰是2′-卤素。在一些实施例中，修饰是2′-f。在一些实施例中，经修饰碱基或糖可以进一步提高手性控制的寡核苷酸组合物的活性、稳定和/或选择性，所述组合物的共同骨架手性中心样式提供了出人意料的活性、稳定性和/或选择性。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物不具有任何经修饰糖。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物不具有任何2′-修饰的糖。在一些实施例中，本公开出人意料地发现，通过使用手性控制的寡核苷酸组合物，经修饰糖不是稳定性、活性和/或控制裂解样式所必需的。另外，在一些实施例中，本公开出人意料地发现，不具有经修饰糖的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物在稳定性、活性、周转和/或控制裂解样式方面具有更好的特性。例如，在一些实施例中，出人意料地发现，与具有经修饰糖的寡核苷酸的组合物相比，不具有经修饰糖的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物从裂解产物中解离得更快，并提供了显著提高的周转。在一些实施例中，适用于所提供的方法的所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸具有本公开中广泛描述的结构。在一些实施例中，寡核苷酸具有所述的翼-核心-翼结构。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)mrp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)2rp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)m(rp)n。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(rp)n(sp)m。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述rp(sp)m。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括rp(sp)2。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)m(rp)n(sp)t。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)mrp(sp)t。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)t(rp)n(sp)m。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括所述(sp)trp(sp)m。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括sprpspsp。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)2rp(sp)2。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)3rp(sp)3。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)4rp(sp)4。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)trp(sp)5。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括sprp(sp)5。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)2rp(sp)5。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)3rp(sp)5。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)4rp(sp)5。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括(sp)5rp(sp)5。在一些实施例中，共同骨架手性中心样式具有仅一个rp，并且每个其它核苷酸间键是sp。在一些实施例中，如本公开所述，共同碱基长度大于10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、35、40、45或50。在一些实施例中，共同碱基长度大于10。在一些实施例中，共同碱基长度大于11。在一些实施例中，共同碱基长度大于12。在一些实施例中，共同碱基长度大于13。在一些实施例中，共同碱基长度大于14。在一些实施例中，共同碱基长度大于15。在一些实施例中，共同碱基长度大于16。在一些实施例中，共同碱基长度大于17。在一些实施例中，共同碱基长度大于18。在一些实施例中，共同碱基长度大于19。在一些实施例中，共同碱基长度大于20。在一些实施例中，共同碱基长度大于21。在一些实施例中，共同碱基长度大于22。在一些实施例中，共同碱基长度大于23。在一些实施例中，共同碱基长度大于24。在一些实施例中，共同碱基长度大于25。在一些实施例中，共同碱基长度大于26。在一些实施例中，共同碱基长度大于27。在一些实施例中，共同碱基长度大于28。在一些实施例中，共同碱基长度大于29。在一些实施例中，共同碱基长度大于30。在一些实施例中，共同碱基长度大于31。在一些实施例中，共同碱基长度大于32。在一些实施例中，共同碱基长度大于33。在一些实施例中，共同碱基长度大于34。在一些实施例中，共同碱基长度大于35。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供了更高周转。在一些实施例中，与从参照寡核苷酸组合物(例如手性未控制的寡核苷酸组合物)的寡核苷酸解离相比，来自核酸聚合物的裂解产物以更快的速率从所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸解离。在一些实施例中，与手性未控制的寡核苷酸组合物相比，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物可以以更低单位剂量和/或总剂量和/或更少剂量给予。在一些实施例中，当与参照寡核苷酸组合物相比时，手性控制的寡核苷酸组合物在与其共同碱基序列互补的核酸聚合物的序列中或者在其共同碱基序列中的序列中提供了更少裂解位点。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在与其共同碱基序列互补的核酸聚合物的序列中提供了更少裂解位点。在一些实施例中，核酸聚合物在与手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的序列中或者在手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列中的单一位点处选择性裂解。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在与手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的序列中或者在手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列中的裂解位点处提供了更高裂解百分比。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物在与手性控制的寡核苷酸组合物的共同碱基序列互补的序列中的裂解位点处提供了更高裂解百分比。在一些实施例中，具有更高裂解百分比的位点是当使用参照寡核苷酸组合物时的裂解位点。在一些实施例中，具有更高裂解百分比的位点是当使用参照寡核苷酸时不存在的裂解位点。出人意料地发现，随着互补序列中裂解位点数目的降低，裂解速率可以出人意料地提高和/或可实现更高裂解百分比。如在本公开中所示，所提供的在靶核酸聚合物的互补序列中产生较少裂解位点的手性控制的寡核苷酸组合物(尤其是提供单一位点裂解的那些)提供了高得多的裂解速率和低得多的水平的剩余未裂解核酸聚合物。此类结果与追求更多裂解位点以提高裂解速率的本领域中的一般教导形成鲜明对比。在一些实施例中，与参照寡核苷酸组合物相比，手性控制的寡核苷酸组合物使裂解速率提高1.5倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少2倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少3倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少4倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少5倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少6倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少7倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少8倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少9倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少10倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少11倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少12倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少13倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少14倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少15倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少20倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少30倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少40倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少50倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少60倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少70倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少80倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少90倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少100倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少200倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少300倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少400倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少500倍。在一些实施例中，裂解速率提高至少大于500倍。在一些实施例中，与参照寡核苷酸组合物相比，手性控制的寡核苷酸组合物提供了更低水平的剩余未裂解靶核酸聚合物。在一些实施例中，低1.5倍。在一些实施例中，低至少2倍。在一些实施例中，低至少3倍。在一些实施例中，低至少4倍。在一些实施例中，低至少5倍。在一些实施例中，低至少6倍。在一些实施例中，低至少7倍。在一些实施例中，低至少8倍。在一些实施例中，低至少9倍。在一些实施例中，低至少10倍。在一些实施例中，低至少11倍。在一些实施例中，低至少12倍。在一些实施例中，低至少13倍。在一些实施例中，低至少14倍。在一些实施例中，低至少15倍。在一些实施例中，低至少20倍。在一些实施例中，低至少30倍。在一些实施例中，低至少40倍。在一些实施例中，低至少50倍。在一些实施例中，低至少60倍。在一些实施例中，低至少70倍。在一些实施例中，低至少80倍。在一些实施例中，低至少90倍。在一些实施例中，低至少100倍。在一些实施例中，低至少200倍。在一些实施例中，低至少300倍。在一些实施例中，低至少400倍。在一些实施例中，低至少500倍。在一些实施例中，低至少1000倍。如本文中详细论述，本公开尤其提供了一种手性控制的寡核苷酸组合物，其意指所述组合物含有至少一种类型的多个寡核苷酸。特定“类型”的每个寡核苷酸分子包括预先选择的(例如预定的)关于以下的结构元件：(1)碱基序列；(2)骨架键联样式；(3)骨架手性中心样式；和(4)骨架p修饰部分样式。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物含有在单一合成过程中制备的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物含有在单一寡核苷酸分子内具有超过一种手性构型的寡核苷酸(例如，其中沿寡核苷酸的不同残基具有不同立体化学)；在一些所述实施例中，所述寡核苷酸可在单一合成过程中获得，而无需次级缀合步骤来产生具有超过一种手性构型的独立寡核苷酸分子。如本文中提供的寡核苷酸组合物可用作用于调节许多细胞过程和机构(包含但不限于转录、翻译、免疫应答、表观遗传等)的试剂。此外，如本文提供的寡核苷酸组合物可用作出于研究和/或诊断目的的试剂。本领域普通技术人员将容易认识到，本文中公开的本公开内容不限于特定用途，而是可适用于其中期望使用合成寡核苷酸的任何情况。所提供的组合物尤其适用于多种治疗、诊断、农业和/或研究应用中。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包括包含一种或多种如本文详述的结构修饰的寡核苷酸和/或其残基。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包括含有一种或多种核酸类似物的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包括含有一种或多种包含但不限于以下的人工核酸或残基(例如，核苷酸类似物)的寡核苷酸：肽核酸(pna)、锁核酸(lna)、吗啉代、苏糖核酸(tna)、二醇核酸(gna)、阿拉伯糖核酸(arabinosenucleicacid；ana)、2′-氟阿拉伯糖核酸(2′-fluoroarabinosenucleicacid；fana)、环己烯核酸(cyclohexenenucleicacid；cena)、脱水己糖醇核酸(anhydrohexitolnucleicacid；hna)和/或未锁核酸(unlockednucleicacid；una)、苏糖核酸(tna)和/或异核酸(xna)和其任何组合。在任何实施例中，本公开适用于基于寡核苷酸来调节基因表达、免疫应答等。因此，本公开的含有预定类型的寡核苷酸(即其是手性控制的，并且任选地是手性纯的)的立体确定的寡核苷酸组合物可替代常规立体无规或手性不纯对应物加以使用。在一些实施例中，所提供的组合物显示增强的预期作用和/或降低的不期望的副作用。以下明确论述本公开的生物和临床/治疗应用的某些实施例。可利用多种给药方案来给予所提供的手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施例中，给予多个相隔各种时段的单位剂量。在一些实施例中，给定组合物具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施例中，给药方案包括多个剂量，其各自彼此相隔时长相同的时段；在一些实施例中，给药方案包括多个剂量，并且个别剂量相隔至少两种不同时段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位给药量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施例中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，之后是一个或多个不同于所述第一给药量的第二给药量的额外剂量。在一些实施例中，给药方案包括以第一给药量给予的第一剂量，继之以一个或多个以不同于所述第一给药量的第二给药量给予的其它剂量。在一些实施例中，给药方案包括给予至少一个单位剂量至少一天。在一些实施例中，给药方案包括历经至少一天，并且有时超过一天的时段给予超过一个剂量。在一些实施例中，给药方案包括历经至少一周的时段给予多个剂量。在一些实施例中，时段是至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40周或更久(例如约45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100周或更久)。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续超过一周。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40周或更久(例如约45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100周或更久)。在一些实施例中，给药方案包括每两周给予一个剂量，持续超过两周时段。在一些实施例中，给药方案包括每两周给予一个剂量，历经2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40周或更久(例如约45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100周或更久)的时段。在一些实施例中，给药方案包括每个月给予一个剂量，持续一个月。在一些实施例中，给药方案包括每个月给予一个剂量，持续超过一个月。在一些实施例中，给药方案包括每个月给予一个剂量，持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续约10周。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续约20周。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续约30周。在一些实施例中，给药方案包括每周给予一个剂量，持续26周。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物根据不同于用于具有相同序列的未手性控制的(例如立体无规的)寡核苷酸组合物和/或具有相同序列的不同手性控制的寡核苷酸组合物的给药方案的给药方案给予。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物根据相较于具有相同序列的未手性控制的(例如立体无规的)寡核苷酸组合物的给药方案减量的给药方案给予，因为其历经给定时间单位实现较低总暴露水平，涉及一个或多个较低单位剂量，和/或历经给定时间单位包含较小数目的剂量。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物根据延续的时段长于具有相同序列的手性未控制的(例如，立构无规的)寡核苷酸组合物的给药方案所延续的时段的给药方案给予。在不希望受理论限制下，申请人注意到，在一些实施例中，较短给药方案和/或剂量之间的较长时段可归因于手性控制的寡核苷酸组合物的稳定性、生物利用度和/或效力改进。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物相较于相应未手性控制的寡核苷酸组合物具有较长给药方案。在一些实施例中，相较于相应未手性控制的寡核苷酸组合物，手性控制的寡核苷酸组合物在至少两个剂量之间的时段较短。在不希望受理论限制下，申请人注意到在一些实施例中，较长给药方案和/或各剂量之间的较短时段可归因于手性控制的寡核苷酸组合物的安全性改进。单次剂量可含有如由应用所需的合适的各种量的某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300mg或更高(例如约350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000mg或更高)毫克数的某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约1mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约5mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约10mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约15mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约20mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约50mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约100mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约150mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约200mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约250mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，单次剂量含有约300mg某一类型的手性控制的寡核苷酸。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是以单次剂量和/或以总剂量在低于未手性控制的寡核苷酸的量下给予。在一些实施例中，由于功效改进，手性控制的寡核苷酸是以单次剂量和/或以总剂量在低于未手性控制的寡核苷酸的量下给予。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸是以单次剂量和/或以总剂量在高于未手性控制的寡核苷酸的量下给予。在一些实施例中，归因于安全性改进，手性控制的寡核苷酸是以单次剂量和/或以总剂量在高于未手性控制的寡核苷酸的量下给予。生物活性寡核苷酸如本文所用的所提供的寡核苷酸组合物可包括单链和/或多链寡核苷酸。在一些实施例中，单链寡核苷酸含有可在相关条件下杂交以使如所用，甚至单链寡核苷酸也可具有至少部分双链特征的自身互补部分。在一些实施例中，所提供的组合物中包含的寡核苷酸是单链、双链或三链。在一些实施例中，所提供的组合物中包含的寡核苷酸在寡核苷酸内包括单链部分和多链部分。在一些实施例中，如上所指示，个别单链寡核苷酸可具有双链区域和单链区域。在一些实施例中，所提供的组合物包含一种或多种完全或部分互补于以下的链的寡核苷酸：结构基因、基因控制和/或终止区域、和/或自我复制系统，如病毒或质粒dna。在一些实施例中，所提供的组合物包含一种或多种是或充当以下的寡核苷酸：sirna或其它rna干扰试剂(rnai剂或irna剂)、shrna、反义寡核苷酸、自裂解rna、核酶、其片段和/或其变异体(如肽基转移酶23srrna、rna酶p、i组和ii组内含子、gir1分支核酶、先导酶(leadzyme)、发夹核酶、锤头核酶、hdv核酶、哺乳动物cpeb3核酶、vs核酶、glms核酶、cotc核酶等)、微小rna、微小rna模拟物、超级微小rna、适体、反义微小rna、微小rna拮抗剂、ul衔接头、成三链体寡核苷酸、rna活化剂、长非编码rna、短非编码rna(例如pirna)、免疫调节性寡核苷酸(如免疫刺激性寡核苷酸、免疫抑制性寡核苷酸)、gna、lna、ena、pna、tna、hna、tna、xna、hena、cena、吗啉代、g四链体(rna和dna)、抗病毒寡核苷酸和诱饵寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包含一种或多种杂交(例如嵌合)寡核苷酸。在本公开的背景下，术语“杂交物”广义上指代寡核苷酸的混合结构组分。杂交寡核苷酸可指例如(1)在单一分子内具有混合类别的核苷酸，例如部分dna和部分rna的寡核苷酸分子(例如dna-rna)；(2)不同类别的核酸的互补对，以使dna：rna碱基配对发生在分子内或分子间；或两者；(3)具有两个或多个种类的骨架或核苷酸间键联的寡核苷酸。在一些实施例中，所提供的组合物包含一种或多种在单一分子内包括多于一种类别的核酸残基的寡核苷酸。例如，在本文所述的任何实施例中，寡核苷酸可包括dna部分和rna部分。在一些实施例中，寡核苷酸可包括未修饰的部分和修饰的部分。所提供的寡核苷酸组合物可包含含有例如如本文所述的多种修饰中的任一种的寡核苷酸。在一些实施例中，例如根据预期用途来选择特定修饰。在一些实施例中，期望的是修饰双链寡核苷酸(或单链寡核苷酸的双链部分)的一个或两个链。在一些实施例中，两个链(或部分)包含不同修饰。在一些实施例中，两个链包含相同修饰。本领域技术人员将了解由本公开方法所能够达到的修饰程度和类型允许进行众多修饰排列。本文中描述此类修饰的实例，并且不旨在是限制性的。如本文所用，短语“反义链”是指基本上或100％互补于目标靶序列的寡核苷酸。短语“反义链”包含由两个单独链形成的两个寡核苷酸的反义区域，以及能够形成发夹或哑铃型结构的单分子寡核苷酸。术语“反义链”与“引导链”在本文中可互换使用。短语“有义链”是指完全或部分与如信使rna或dna序列的靶序列具有相同核苷序列的寡核苷酸。术语“有义链”与“随从链”在本文中可互换使用。“靶序列”是指表达或活性待调节的任何核酸序列。靶核酸可为dna或rna，如内源性dna或rna、病毒dna或病毒rna、或由基因、病毒、细菌、真菌、哺乳动物或植物编码的其它rna。在一些实施例中，靶序列与疾病或病症相关。在一些实施例中，靶序列是或包括亨廷顿基因的一部分。在一些实施例中，靶序列是或包括含有snp的亨廷顿基因的一部分。“可特异性杂交”和“互补”意指核酸可通过传统沃森-克里克(watson-crick)类型或其它非传统类型与另一核酸序列形成氢键。关于本公开的核酸分子，核酸分子与其互补序列的结合自由能足以使核酸的相关功能发生，例如rnai活性。测定核酸分子的结合自由能在本领域中是熟知的(参见例如turner等人，1987，《冷泉港定量生物学研讨会(cshsymp.quant.biol.)》lit第123-133页；frier等人，1986，《美国国家科学院院刊(proc.nat.acad.sci.usa)》83：9373-9377；turner等人，1987，/.《美国化学会志(ain.chem.soc.)》109：3783-3785)。互补性百分比指示核酸分子中可与第二核酸序列形成氢键(例如，沃森-克里克碱基配对)的连续残基的百分比(例如，10个中的5、6、7、8、9、10个是50％、60％、70％、80％、90％和100％互补的)。“完全互补”或100％互补性意指核酸序列的所有连续残基都将与第二核酸序列中的相同数目的连续残基形成氢键。小于完全互补性是指其中两个链的一些而非所有核苷单元可彼此形成氢键的情形。“基本上互补性”是指除了被选择为非互补性的聚核苷酸链的区域(如突出部分)之外，聚核苷酸链展现出90％或更高的互补性。特异性结合需要足够的互补性程度以避免寡聚体化合物与非靶序列在期望特异性结合所处的条件下(例如在体内测定或治疗性治疗情况下的生理条件下，或在体外测定的情况下在进行测定所处的条件下)发生非特异性结合。在一些实施例中，非靶序列与相应靶标序列有至少5个核苷酸差异。当用作治疗剂时，所提供的寡核苷酸是以药物组合物形式给予。在一些实施例中，药物组合物包括治疗有效量的所提供的寡核苷酸或其药学上可接受的盐以及至少一种选自药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的载剂的药学上可接受的非活性成分。在另一个实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内注射、经口给予、口含给予、吸入、经鼻给予、表面给予、经眼给予、鞘内给予或经耳给予。在另一实施例中，药物组合物被调配来用于静脉内注射、经口给予、口含给予、吸入、经鼻给予、表面给予、经眼给予或经耳给予。在另一些实施例中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬液、凝胶剂、胶体、分散体、混悬剂、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂、滴耳剂或包括人工脑脊液的制剂。在其它实施例中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬液、凝胶剂、胶体、分散液、混悬剂、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施例中，药物组合物包括脑脊液。在一些实施例中，药物组合物包括人工脑脊液。在一些实施例中，药物组合物包括寡核苷酸，其中寡核苷酸的序列包括靶向亨廷顿基因一部分的序列。在一些实施例中，序列靶向亨廷顿基因的包括snp的部分。在一些实施例中，寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或糖修饰样式是或包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或糖修饰样式，并且寡核苷酸包括在包括本文中公开的药物组合物的任何组分的药物组合物中。在一些实施例中，寡核苷酸靶向亨廷顿基因(作为非限制性实例，亨廷顿基因中的snp)，并且寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或糖修饰样式是或包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或糖修饰样式，并且寡核苷酸包括在包括人工脑脊液的药物组合物中，并且药物组合物通过鞘内给药来给予。药物组合物当用作治疗剂时，本文所述的所提供的寡核苷酸或寡核苷酸组合物是以药物组合物形式给予。在一些实施例中，药物组合物包括治疗有效量的所提供的寡核苷酸或其药学上可接受的盐以及至少一种选自药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的载剂的药学上可接受的非活性成分。在一些实施例中，本公开提供所提供的寡核苷酸的药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是钠盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是所有钠盐，其中每个酸性核苷酸间键以钠盐形式存在(例如，对于wv-1092，呈每寡核苷酸19个na+，因为wv-1092中存在19个硫酸酯或硫代磷酸酯键)。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是：(o-i-1)、(o-i-2)、(o-i-3)、(o-i-4)、(o-i-5)、(o-i-6)、(c202h259n82o111p19s13)(o-i-7)或(o-i-8)，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是o-i-1、o-i-2、o-i-3、o-i-4、o-i-5、o-i-6、o-i-7或o-i-8的钠盐。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸是o-i-1、o-i-2、o-i-3、o-i-4、o-i-5、o-i-6、o-i-7或o-i-8的所有钠盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-2或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-3或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-4或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-5或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式寡核苷酸是o-io-i-6或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-7或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-8或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-1的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-2的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-3的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-4的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-5的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-6的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-7的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，所提供的式o-i寡核苷酸是o-i-8的所有钠盐(19个na+)。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内注射、经口给予、口含给予、吸入、经鼻给予、表面给予、经眼给予、鞘内给予或经耳给予。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内注射、经口给予、口含给予、吸入、经鼻给予、表面给予、经眼给予或经耳给予。在一些实施例中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬液、凝胶剂、胶体、分散体、混悬剂、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂、滴耳剂或包括人工脑脊液的制剂。在一些实施例中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬液、凝胶剂、胶体、分散液、混悬剂、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施例中，所提供的组合物包括脑脊液。在一些实施例中，所提供的组合物包括人工脑脊液。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包括手性控制的寡核苷酸或其组合物与药学上可接受的赋形剂的混合物。本领域技术人员将认识到，药物组合物包含上述手性控制的寡核苷酸的药学上可接受的盐或其组合物。多种超分子纳米载剂可用于递送核酸。示例性纳米载剂包含但不限于脂质体、阳离子聚合物复合物和各种聚合物。核酸与多种聚阳离子复合是用于细胞内递送的另一种方法；这包含使用聚乙二醇化聚阳离子、聚乙烯胺(polyethyleneamine，pei)复合物、阳离子嵌段共聚物和树枝状聚合物。包含pei和聚酰氨基胺树枝状聚合物的若干阳离子纳米载剂有助于自内体释放内含物。其它方法包含使用聚合纳米粒子、聚合物胶束、量子点和脂质复合物。除本文所述的示例性递送策略之外，其它核酸递送策略也是已知的。在治疗和/或诊断应用中，本公开化合物可调配成用于多种给药模式，包含全身性和表面或局部给药。技术和调配物通常可见于《雷明顿药物科学与实践(remington，thescienceandpracticeofpharmacy)》，(第20版2000)中。所提供的寡核苷酸和其组合物在广泛剂量范围内有效。例如，在治疗成人时，每天约0.01至约1000mg、约0.5至约100mg、约1至约50mg和约5至约100mg的剂量是可使用的剂量的实例。精确剂量将取决于给药途径、给予化合物所采用的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。药学上可接受的盐通常为本领域普通技术人员所熟知，并且可例如包含但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰胺基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐(mandelate)、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐。其它药学上可接受的盐可见于例如《雷明顿药物科学与实践》(第20版2000)中。优选药学上可接受的盐包含例如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。视所治疗的特定病状而定，所述药剂可被调配成液体或固体剂型，并且全身性或局部给予。药剂可例如以如为本领域技术人员所知的定时或持续低释放形式递送。用于调配和给予的技术可见于《雷明顿药物科学与实践》(第20版2000)中。合适的途径可包含经口、口含、通过吸入喷雾剂、舌下、经直肠、经皮、经阴道、经粘膜、经鼻或经肠给予；胃肠外递送，包含肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接室内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病变内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其它递送模式。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物通过鞘内给药来给予。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物包括人工脑脊液并且通过鞘内给药来给予。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物包括人工脑脊液的一种或多种组分(例如，nacl、nahco3、kcl、nah2po4、mgcl2和葡萄糖)并且通过鞘内给药来给予。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物包括人工脑脊液的一种或多种组分(例如，nacl、nahco3、kcl、nah2po4、mgcl2和葡萄糖)并且通过鞘内给药来给予，其中寡核苷酸的序列包括靶向亨廷顿基因的一部分的序列。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物包括人工脑脊液的两种或更多种组分(例如，nacl、nahco3、kcl、nah2po4、mgcl2和葡萄糖)并且通过鞘内给药来给予，其中寡核苷酸的序列包括靶向亨廷顿基因的一部分的序列。在本公开的方法或组合物的一些实施例中，包括寡核苷酸的组合物包括人工脑脊液的三种或更多种组分(例如，nacl、nahco3、kcl、nah2po4、mgcl2和葡萄糖)并且通过鞘内给药来给予，其中寡核苷酸的序列包括靶向亨廷顿基因的一部分的序列。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)。在一些实施例中，序列靶向亨廷顿基因的包括snp的部分。对于注射，本公开的药剂可在水溶液中(如在生理学可相容缓冲液(如汉克液(hank′ssolution)、林格液(ringer′ssolution)或生理盐水缓冲液)中)调配和稀释。对于此类经粘膜给药，将适合于待渗透的屏障的渗透剂用于调配物中。所述渗透剂在本领域中通常是已知的。使用药学上可接受的惰性载剂来将本文中公开的用于实施本公开的化合物调配成适于全身性给予的剂量在本公开的范围内。在适当选择载剂和合适制造规范下，可胃肠外给予(如通过静脉内注射)来给予本公开的组合物，特别是调配成溶液的那些。使用本领域中熟知的药学上可接受的载剂，可易于将化合物调配成适于经口给予的剂量。此类载剂使得本公开化合物能够调配成供待治疗的受试者(例如，患者)经口摄取的片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬液等。对于经鼻或吸入递送，本公开的药剂也可通过为本领域技术人员所已知的方法来调配，并且可包含例如但不限于溶解、稀释或分散物质(如，盐水、防腐剂(如苯甲醇)、吸收促进剂和氟碳化合物)的实例。在某些实施例中，将寡核苷酸和组合物递送至cns。在某些实施例中，将寡核苷酸和组合物递送至脑脊液。在某些实施例中，向脑实质给予寡核苷酸和组合物。在某些实施例中，通过鞘内给予或脑室内给予将寡核苷酸和组合物递送至动物/受试者。本文中所述的寡核苷酸和组合物在中枢神经系统内的广泛分布可通过实质内给予、鞘内给予或脑室内给予来实现。在某些实施例中，肠胃外给予是通过例如注射器、泵等注射。在某些实施例中，注射是推注。在某些实施例中，将注射剂直接给予至组织，如纹状体、尾状核、皮质、海马体和小脑。在某些实施例中，特定定位药剂的方法(如通过推注)将中值有效浓度(ec50)降低20、25、30、35、40、45或50倍。在某些实施例中，药剂在如本文中进一步描述的反义化合物中。在某些实施例中，靶组织是脑组织。在某些实施例中，靶组织是纹状体组织。在某些实施例中，降低ec50是期望的，因为其降低了在有需要的患者中达到药理学结果所需的剂量。在某些实施例中，通过每月、每两个月、每90天、每3个月、每6个月一次，每年两次或每年一次注射或输注来递送反义寡核苷酸。适用于本公开中的药物组合物包含其中以有效量包含活性成分以实现其预期目的的组合物。确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文提供的详细公开内容。除活性成分之外，这些药物组合物可含有有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的适合药学上可接受的载剂，包括赋形剂和助剂。被调配用于供经口给予的制剂可呈片剂、糖衣片、胶囊或溶液形式。供经口使用的药物制剂可通过以下方式来获得：组合活性化合物与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且必要时在添加合适助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣片核芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(cmc)和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)。必要时，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。糖衣片核芯具有合适包衣。出于这一目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇(peg)和/或二氧化钛、漆溶液和合适有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣片包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。可经口使用的药物制剂包含由明胶制得的推入-配合型(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂(如甘油或山梨糖醇)制得的软质密封胶囊。推入-配合型胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。在软质胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于合适液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(peg)中。此外，可添加稳定剂。根据待治疗或预防的特定病状或疾病病况，通常被给予来治疗或预防所述病状的其它治疗剂可与本公开的寡核苷酸一起被给予。例如，化学治疗剂或其它抗增殖剂(anti-proliferativeagent)可与本公开的寡核苷酸组合来治疗增殖性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例包含但不限于阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素(taxol)、干扰素和铂衍生物。根据下述实例，将更充分理解本公开的这些和其它实施例的功能和优势。以下实例旨在举例说明本公开的益处，但不例示本公开的完整范围。脂质在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物还包括一种或多种脂质。在一些实施例中，脂质与组合物中所提供的寡核苷酸缀合。在一些实施例中，两个或更多个相同或不同的脂质可通过相同或不同的化学和/或位置与一个寡核苷酸缀合。在一些实施例中，组合物可包括本文中公开的寡核苷酸(作为非限制性实例，手性控制的寡核苷酸组合物；或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括本文中公开的任何寡核苷酸的序列、由所述序列组成或者是所述序列；或手性控制的寡核苷酸组合物，其中寡核苷酸的序列包括表8或本文中任何其它表格中公开的任何寡核苷酸的序列、由所述序列组成或者是所述序列；等)和脂质。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)，并且与脂质缀合。在一些实施例中，所提供的组合物包括本文中公开的寡核苷酸和脂质，其中脂质与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开提供了一种包括寡核苷酸和脂质的组合物。许多脂质可用于根据本公开提供的技术中。在一些实施例中，脂质包括rld基团，其中rld是任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；并且每个r独立地为氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，脂质包括rld基团，其中rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；并且每个r独立地为氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，脂质包括rld基团，其中rld是任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中：每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环；-cy-是选自亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基的任选地经取代的二价环；并且每个r独立地为氢或选自c1-c6脂肪族基团、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地经取代的基团。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是由碳和氢原子组成的烃基。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是由碳和氢原子组成的烃基。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：c1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-和-cy-。在一些实施例中，rld是由碳和氢原子组成的烃基。rld的脂肪族基团可具有多种合适的长度。在一些实施例中，其为c10-c80。在一些实施例中，其为c10-c75。在一些实施例中，其为c10-c70。在一些实施例中，其为c10-c65。在一些实施例中，其为c10-c60。在一些实施例中，其为c10-c50。在一些实施例中，其为c10-c40。在一些实施例中，其为c10-c35。在一些实施例中，其为c10-c30。在一些实施例中，其为c10-c25。在一些实施例中，其为c10-c24。在一些实施例中，其为c10-c23。在一些实施例中，其为c10-c22。在一些实施例中，其为c10-c21。在一些实施例中，其为c12-c22。在一些实施例中，其为c13-c22。在一些实施例中，其为c14-c22。在一些实施例中，其为c15-c22。在一些实施例中，其为c16-c22。在一些实施例中，其为c17-c22。在一些实施例中，其为c18-c22。在一些实施例中，其为c10-c20。在一些实施例中，范围的下限是c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17或c18。在一些实施例中，范围的上限是c18、c19、c20、c21、c22、c23、c24、c25、c26、c27、c28、c29、c30、c35、c40、c45、c50、c55或c60。在一些实施例中，其为c10。在一些实施例中，其为c11。在一些实施例中，其为c12。在一些实施例中，其为c13。在一些实施例中，其为c14。在一些实施例中，其为c15。在一些实施例中，其为c16。在一些实施例中，其为c17。在一些实施例中，其为c18。在一些实施例中，其为c19。在一些实施例中，其为c20。在一些实施例中，其为c21。在一些实施例中，其为c22。在一些实施例中，其为c23。在一些实施例中，其为c24。在一些实施例中，其为c25。在一些实施例中，其为c30。在一些实施例中，其为c35。在一些实施例中，其为c40。在一些实施例中，其为c45。在一些实施例中，其为c50。在一些实施例中，其为c55。在一些实施例中，其为c60。在一些实施例中，脂质包括仅一个rld基团。在一些实施例中，脂质包括两个或更多个rld基团。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合，作为包括rld基团的部分。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合，作为包括仅一个rld基团的部分。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合，作为rld基团。在一些实施例中，脂质任选地通过接头与生物活性剂缀合，作为包含两个或更多个rld基团的部分。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld为c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld是未经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括未经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括仅一个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括两个或更多个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld是未经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括未经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括仅一个任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括两个或更多个任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-2脂肪族基团取代。在一些实施例中，rld是c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，脂质包括c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个甲基取代。在一些实施例中，rld是未经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括未经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括仅一个任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，脂质包括两个或更多个任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c10饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c10部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c11饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c11部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c12饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c12部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c13饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c13部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c14饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c14部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c15饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c15部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c16饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c16部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c17饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c17部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c18饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c18部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c19饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c19部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c20饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c20部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c21饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c21部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c22饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c22部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c23饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c23部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c24饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c24部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c25饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c25部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c26饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c26部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c27饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c27部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c28饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c28部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c29饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c29部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c30饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，rld是或包括c30部分不饱和直链脂肪族链。在一些实施例中，脂质具有rld-oh结构。在一些实施例中，脂质具有rld-c(o)oh结构。在一些实施例中，rld是在一些实施例中，脂质是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(dha或顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基。在一些实施例中，脂质是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(dha或顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基。在一些实施例中，脂质具有以下结构：在一些实施例中，脂质是、包含或由以下中的任一种组成：至少部分疏水性或两亲性分子、磷脂、甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、脂溶性维生素、甾醇、脂肪和蜡。在一些实施例中，脂质是以下中的任一种：脂肪酸、甘油脂质、甘油磷脂、鞘脂、甾醇脂质、异戊烯醇脂质(prenollipid)、糖脂、聚酮化合物(polyketide)和其它分子。根据本公开，可通过多种类型的方法将脂质引入到所提供的技术中。在一些实施例中，脂质与所提供的寡核苷酸物理混合以形成所提供的组合物。在一些实施例中，脂质与寡核苷酸化学缀合。在一些实施例中，所提供的组合物包括两种或更多种脂质。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括两种或更多种缀合脂质。在一些实施例中，所述两种或更多种缀合脂质是相同的。在一些实施例中，所述两种或更多种缀合脂质是不同的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸组合物包括仅一种脂质。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括不同类型的缀合脂质。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括相同类型的脂质。脂质可任选地通过接头与寡核苷酸缀合。根据本公开，可使用本领域中的多种类型的接头。在一些实施例中，接头包括磷酸酯基团，其可例如通过与寡核苷酸合成中使用的相似的化学过程来用于缀合脂质。在一些实施例中，接头包括酰胺、酯或醚基团。在一些实施例中，接头具有-l-结构。在一些实施例中，在与寡核苷酸缀合后，脂质形成具有-l-rld结构的部分，其中l和rld各自独立地如本文中所定义和描述。在一些实施例中，-l-包括二价脂肪族链。在一些实施例中，-l-包括磷酸酯基团。i在一些实施例中，-l-包括硫代磷酸酯基团。在一些实施例中，-l-具有-c(o)nh-(ch2)6-op(＝o)(s-)-结构。脂质可任选地通过接头在多个合适的位置与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，脂质通过5′-oh基团缀合。在一些实施例中，脂质通过3′-oh基团缀合。在一些实施例中，脂质通过一个或多个糖部分缀合。在一些实施例中，脂质通过一个或多个碱基缀合。在一些实施例中，通过一个或多个核苷酸间键引入脂质。在一些实施例中，寡核苷酸可含有多个缀合脂质，其独立地通过其5′-oh、3′-oh、糖部分、碱基部分和/或核苷酸间键缀合。在一些实施例中，脂质任选地通过接头部分与寡核苷酸缀合。本领域普通技术人员理解，根据本公开，可使用多种技术来使脂质与寡核苷酸缀合。例如，对于包括羧基的脂质，此类脂质可以通过羧基缀合。在一些实施例中，脂质通过具有-l-结构的接头缀合，其中l如式i中所定义和描述。在一些实施例中，l包括磷酸二酯和修饰的磷酸二酯部分。在一些实施例中，由脂质缀合形成的化合物具有(rld-l-)x-(寡核苷酸)结构，其中x是1或大于1的整数，并且rld和l各自独立地如本文中所定义和描述。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x大于1。在一些实施例中，寡核苷酸是寡核苷酸。例如，在一些实施例中，缀合物具有以下结构：在一些实施例中，接头选自：不带电荷接头；带电荷接头；包括烷基的接头；包括磷酸酯的接头；分支接头；无分支接头；包括至少一个裂解基团的接头；包括至少一个氧化还原裂解基团的接头；包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团的接头；包括至少一个酸裂解基团的接头；包括至少一个基于酯的裂解基团的接头；以及包括至少一个基于肽的裂解基团的接头。在一些实施例中，脂质不与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，本公开涉及与以下组合物相关的组合物和方法，所述组合物包括寡核苷酸和包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链的脂质，其中脂质与生物活性剂缀合。在一些实施例中，本公开涉及与以下组合物相关的组合物和方法，所述组合物包括寡核苷酸和包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链的脂质，所述脂肪族链任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代，其中脂质与生物活性剂缀合。在一些实施例中，本公开涉及与以下组合物相关的组合物和方法，所述组合物包括寡核苷酸和包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链的脂质，其中脂质不与生物活性剂缀合。在一些实施例中，本公开涉及与以下组合物相关的组合物和方法，所述组合物包括寡核苷酸和包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链的脂质，所述脂肪族链任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代，其中脂质不与生物活性剂缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基；其中脂质不与生物活性剂缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基；其中脂质不与生物活性剂缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂缀合。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂直接缀合(在脂质与生物活性剂之间没有插入接头)。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂直接缀合(在脂质与生物活性剂之间没有插入接头)。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂间接缀合(在脂质与生物活性剂之间插入有接头)。在一些实施例中，组合物包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基；其中脂质与生物活性剂间接缀合(在脂质与生物活性剂之间插入有接头)。接头是连接组合物的两个部分的部分；作为非限制性实例，接头将寡核苷酸与脂质物理连接。合适的接头的非限制性实例包含：不带电荷接头；带电荷接头；包括烷基的接头；包括磷酸酯的接头；分支接头；无分支接头；包括至少一个裂解基团的接头；包括至少一个氧化还原裂解基团的接头；包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团的接头；包括至少一个酸裂解基团的接头；包括至少一个基于酯的裂解基团的接头；包括至少一个基于肽的裂解基团的接头。在一些实施例中，接头包括不带电荷接头或带电荷接头。在一些实施例中，接头包括烷基。在一些实施例中，接头包括磷酸酯。在多个实施例中，磷酸酯也可以通过用氮(桥联氨基磷酸酯)、硫(桥联硫代磷酸酯)和碳(桥联亚甲基膦酸酯)置换桥氧(即，将磷酸酯连接至核苷的氧)来修饰。置换可发生在任一连接氧或两个连接氧处。当桥氧是核苷的3′-氧时，可用碳进行置换。当桥氧是核苷的5′-氧时，可用氮进行置换。在多个实施例中，包括磷酸酯的接头包括以下任一种或多种：二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、硼烷膦酸酯或式(i)化合物：其中r3选自oh、sh、nh2、bh3、ch3、c1-6烷基、c6-10芳基、c1-6烷氧基和c6-io芳氧基，其中c1-6烷基和c6-io芳基未经取代或者任选地独立地被1至3个独立地选自卤素、羟基和nh2的基团取代；并且r4选自o、s、nh或ch2。在一些实施例中，接头包括：直接键；或原子，如氧或硫；单元，如nr1、c(o)、c(o)nh、so、so2、so2nh；或原子的链，如经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳烷基、烷基芳烯基、烷基芳炔基、烯基芳烷基、烯基芳烯基、烯基芳炔基、炔基芳烷基、炔基芳烯基、炔基芳炔基、烷基杂芳烷基、烷基杂芳烯基、烷基杂芳炔基、烯基杂芳烷基、烯基杂芳烯基、烯基杂芳炔基、炔基杂芳烷基、炔基杂芳烯基、炔基杂芳炔基、烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烷基杂环炔基、烯基杂环烷基、烯基杂环烯基、烯基杂环炔基、炔基杂环烷基、炔基杂环烯基、炔基杂环炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基，其中一个或多个亚甲基可被o、s、s(o)、so2、n(r1)2、c(o)、可裂解连接基团、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基中断或终止，其中r1是氢、酰基、脂肪族或经取代脂肪族。在一些实施例中，接头是分支接头。在一些实施例中，分支接头的分支点可以是至少三价的，但可以是四价的、五价的或六价的原子，或者呈现此类多价的基团。在一些实施例中，分支点是--n、--n(q)-c、--o--c、--s--c、--ss--c、--c(o)n(q)-c、--oc(o)n(q)-c、--n(q)c(o)--c或--n(q)c(o)o--c；其中每次出现的q独立地是h或任选地经取代的烷基。在另一些实施例中，分支点是甘油或甘油衍生物。在一个实施例中，接头包括至少一个可裂解连接基团。作为非限制性实例，可裂解连接基团可以在细胞外足够稳定，但在进入靶细胞后会被裂解以释放接头保持在一起的两个部分。作为非限制性实例，与在受试者的血液中或在第二参考条件(其可例如被选择以模拟或代表存在于血液或血清中的条件)下相比，可裂解连接基团在靶细胞中或在第一参考条件(其可例如被选择以模拟或代表细胞内条件)下以快至少10倍或更高、至少100倍被裂解。可裂解连接基团对裂解剂(例如，ph、氧化还原电位或存在降解分子)敏感。通常来说，与血清或血液中相比，裂解剂在细胞内更普遍或者以更高水平或活性存在。此类降解剂的实例包含：选择用于特定底物或不具有底物特异性的氧化还原剂，包括例如存在于细胞中的氧化或还原酶或还原剂(如硫醇)，其可通过还原降解氧化还原可裂解连接基团；酯酶；可产生酸性环境的内体或试剂，例如引起ph为5或更低的那些；可通过充当一般酸、肽酶(其可以是底物特异性的)和磷酸酶来水解或降解酸可裂解连接基团的酶。作为非限制性实例，可裂解连接基团(如二硫键)可对ph敏感。人类血清的ph为7.4，而平均细胞内ph略低，为约7.1-7.3。内体具有更具酸性的ph，为5.5-6.0，而溶酶体具有约5.0的甚至更具酸性的ph。一些接头将具有在期望ph下被裂解的可裂解连接基团，从而将阳离子脂质从细胞内的配体释放，或释放到细胞的期望区室中。作为非限制性实例，接头可包含可被特定酶裂解的可裂解连接基团。并入到接头中的可裂解连接基团的类型可取决于待靶向的细胞。例如，肝靶向配体可通过包含酯基的接头与阳离子脂质连接。肝细胞富含酯酶，因此与不富含酯酶的细胞类型相比，接头在肝细胞中将更高效地被裂解。其它富含酯酶的细胞类型包含肺、肾皮质和睾丸的细胞。作为非限制性实例，接头可含有肽键，当靶向富含肽酶的细胞类型(如肝细胞和滑膜细胞)时，可以使用肽键。作为非限制性实例，候选可裂解连接基团的适合性可通过测试降解剂(或条件)裂解候选连接基团的能力来评价。还将期望的是，还测试候选可裂解连接基团在血液中或当与其它非靶组织接触时抵抗裂解的能力。因此，可确定第一条件与第二条件之间对裂解的相对易感性，其中第一条件选择为指示靶细胞中的裂解，且第二条件选择为指示其它组织或生物流体(例如，血液或血清)中的裂解。评价可在无细胞系统、细胞、细胞培养物、器官或组织培养物或整个动物中进行。可能有用的是，在无细胞或培养条件下进行初始评价，并通过对整个动物的进一步评估来证实。作为非限制性实例，与血液或血清(或在选择用于模拟细胞外条件的体外条件下)相比，适用的候选化合物在细胞中(或在选择用于模拟细胞内条件的体外条件下)以快至少2、4、10或100倍被裂解。在一些实施例中，接头包括氧化还原可裂解连接基团。作为非限制性实例，一类可裂解连接基团是氧化还原可裂解连接基团，其在还原或氧化后被裂解。还原可裂解连接基团的非限制性实例是二硫化物连接基团(--s--s--)。为了确定候选可裂解连接基团是否是合适的“还原可裂解连接基团”或例如适用于特定的irna部分和特定的靶向剂，可参考本文中所述的方法。作为非限制性实例，可通过使用本领域已知的试剂用二硫苏糖醇(dtt)或其它还原剂培育来评价候选物，所述试剂模拟可在细胞(例如，靶细胞)中观察到的裂解速率。也可在选择用于模拟血液或血清条件的条件下评价候选物。作为非限制性实例，候选化合物在血液中被裂解至多10％。作为非限制性实例，与血液(或在选择用于模拟细胞外条件的体外条件下)相比，适用的候选化合物在细胞中(或在选择用于模拟细胞内条件的体外条件下)以快至少2、4、10或100倍降解。候选化合物的裂解速率可使用标准酶动力学测定在选择用于模拟细胞内介质的条件下测定，并与选择用于模拟细胞外介质的条件进行比较。在一些实施例中，接头包括基于磷酸酯的可裂解连接基团，其被降解或水解磷酸酯基团的试剂裂解。细胞中裂解磷酸酯基团的试剂的实例是细胞中的酶(如磷酸酶)。基于磷酸酯的连接基团的实例是--o--p(o)(ork)-o--、--o--p(s)(ork)-o--、--o--p(s)(srk)-o--、--s--p(o)(ork)-o--、--o--p(o)(ork)-s--、--s--p(o)(ork)-s--、--o--p(s)(ork)-s--、--s--p(s)(ork)-o--、--o--p(o)(rk)-o--、--o--p(s)(rk)-o--、--s--p(o)(rk)-o--、--s--p(s)(rk)-o--、--s--p(o)(rk)-s--、--o--p(s)(rk)-s--。另外的非限制性实例是--o--p(o)(oh)--o--、--o--p(s)(oh)--o--、--o--p(s)(sh)--o--、--s--p(o)(oh)--o--、--o--p(o)(oh)--s--、--s--p(o)(oh)--s--、--o--p(s)(oh)--s--、--s--p(s)(oh)--o--、--o--p(o)(h)--o--、--o--p(s)(h)--o--、--s--p(o)(h)--o--、--s--p(s)(h)--o--、--s--p(o)(h)--s--、--o--p(s)(h)--s--。另外的非限制性实例是--o--p(o)(oh)--o--。在一些实施例中，接头包括酸可裂解连接基团，其为在酸性条件下被裂解的连接基团。作为非限制性实例，酸可裂解连接基团在ph为约6.5或更低(例如，约6.0、5.5、5.0或更低)的酸性环境下被裂解或者被可充当一般酸的试剂(如酶)裂解。在细胞中，特定的低ph细胞器(如内体和溶酶体)可为酸可裂解连接基团提供裂解环境。酸可裂解连接基团的实例包含但不限于腙、酯和氨基酸酯。酸可裂解基团可具有通式--c＝nn--、c(o)o或--oc(o)。在另一个非限制性实例中，当连接到酯的氧(烷氧基)的碳是芳基、经取代烷基或叔烷基(如二甲基戊基或叔丁基)时。在一些实施例中，接头包括基于酯的连接基团。作为非限制性实例，基于酯的可裂解连接基团被细胞中的酶(如酯酶和酰胺酶)裂解。基于酯的可裂解连接基团的实例包含但不限于亚烷基、亚烯基和亚炔基。酯可裂解连接基团具有通式--c(o)o--或--oc(o)--。可使用类似于上述的方法来评价这些候选物。在一些实施例中，接头包括基于肽的裂解基团。基于肽的可裂解连接基团被细胞中的酶(如肽酶和蛋白酶)裂解。基于肽的可裂解连接基团是在氨基酸之间形成的肽键以产生寡肽(例如，二肽、三肽等)和多肽。作为非限制性实例，基于肽的可裂解连接基团不包含酰胺基团(--c(o)nh--)。酰胺基团可在任何亚烷基、亚烯基或亚炔基之间形成。肽键是在氨基酸之间形成的特殊类型的酰胺键以产生肽和蛋白质。作为非限制性实例，基于肽的可裂解基团可限于在产生肽和蛋白质的氨基酸之间形成的肽键(即，酰胺键)，并且不包含整个酰胺官能团。作为非限制性实例，基于肽的可裂解连接基团可具有通式--nhchrac(o)nhchrbc(o)--，其中ra和rb是两个相邻氨基酸的r基团。可使用类似于上述的方法来评价这些候选物。可使用本领域中报道的任何接头，作为非限制性实例，包括以下中所述的那些：美国专利申请第20150265708号。实例1中展现了将脂质与寡核苷酸缀合的方法的一个非限制性实例。接头的非限制性实例是c6氨基接头。靶组分在一些实施例中，所提供的组合物还包括靶向组分(靶向化合物或部分)。靶组分可与脂质或生物活性剂缀合或不缀合。在一些实施例中，靶组分与生物活性剂缀合。在一些实施例中，生物活性剂与脂质和靶向组分二者缀合。如本文中所述，在一些实施例中，生物活性剂是所提供的寡核苷酸。因此，在一些实施例中，除了脂质和寡核苷酸外，所提供的寡核苷酸组合物还包括靶元件。可根据本公开使用多种靶向组分，例如脂质、抗体、肽、碳水化合物等。根据本公开，靶组分可通过多种方法并入到所提供的技术中。在一些实施例中，靶组分与所提供的寡核苷酸物理混合以形成所提供的组合物。在一些实施例中，靶组分与寡核苷酸化学缀合。在一些实施例中，所提供的组合物包括两种或更多种靶组分。在一些实施例中，所提供的组合物包括两种或更多种缀合的靶组分。在一些实施例中，两种或更多种缀合的靶组分是相同的。在一些实施例中，两种或更多种缀合的靶组分是不同的。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括不多于一种靶组分。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括不同类型的缀合的靶组分。在一些实施例中，所提供的组合物的寡核苷酸包括相同类型的靶组分。靶组分可任选地通过接头与寡核苷酸缀合。根据本公开，可使用本领域中的多种类型的接头。在一些实施例中，接头包括磷酸酯基团，其可例如通过与寡核苷酸合成中使用的相似的化学过程来用于缀合靶组分。在一些实施例中，接头包括酰胺、酯或醚基团。在一些实施例中，接头具有-l-结构。与脂质相比，靶组分可通过相同或不同的接头缀合。靶组分可任选地通过接头在多个合适的位置与寡核苷酸缀合。在一些实施例中，靶组分通过5′-oh基团缀合。在一些实施例中，靶组分通过3′-oh基团缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个糖部分缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个碱基缀合。在一些实施例中，靶组分通过一个或多个核苷酸间键并入。在一些实施例中，寡核苷酸可含有多个缀合的靶组分，其独立地通过其5′-oh、3′-oh、糖部分、碱基部分和/或核苷酸间键缀合。靶组分和脂质可以在相同、相邻和/或分开的位置缀合。在一些实施例中，靶组分在寡核苷酸的一端缀合，脂质在另一端缀合。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸是反义寡核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括本文中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)。在一些实施例中，寡核苷酸的序列包括表8中公开的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，反义寡核苷酸是参与rnaseh介导的裂解的寡核苷酸；例如，反义寡核苷酸以序列特异性方式与靶mrna的一部分杂交，因此靶向用于通过rnaseh裂解的mrna。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够区分相同基因或靶标的不同等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够区分靶标的野生型和突变等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸显著参与rnaseh介导的突变等位基因的裂解，但参与rnaseh介导的野生型等位基因裂解的程度低得多(例如，不显著参与rnaseh介导的靶标的野生型等位基因的裂解)。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解。在一些实施例中，反义寡核苷酸靶向突变等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸靶向亨廷顿基因的突变等位基因。在一些实施例中，反义寡核苷酸能够区分亨廷顿基因的野生型等位基因和突变等位基因。在一些实施例中，本公开涉及：一种用于抑制哺乳动物中突变亨廷顿基因的表达的方法，其包括制备包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物，并且向所述哺乳动物给予所述组合物。一种治疗受试者中由突变亨廷顿基因的过表达引起的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物。一种治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括给予包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的征象和/或症状的方法，其通过提供包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物来实现。一种向有需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予所述组合物，其中生物活性化合物是寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种治疗受试者中疾病的方法，所述方法包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物，其中生物活性化合物是寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述疾病是本文中公开的任何疾病。一种用于抑制哺乳动物中突变亨廷顿基因的表达的方法，所述方法包括以下步骤：制备包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物，并且向所述哺乳动物给予所述组合物。一种向有需要的受试者给予生物活性剂的方法，其包括以下步骤：提供包括生物活性剂和脂质的组合物，并且向所述受试者给予所述组合物，其中所述生物活性化合物是寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种治疗受试者中亨廷顿病的方法，所述方法包括以下步骤：提供包括生物活性剂和脂质的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物，其中所述生物活性化合物是寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种用于在哺乳动物中介导rnaseh介导的包括突变亨廷顿基因的核酸的裂解的方法，所述方法包括以下步骤：制备包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，并且向所述哺乳动物给予所述组合物。一种治疗由亨廷顿基因中的突变引起的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的征象和/或症状的方法，其通过提供包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物来实现。一种向有需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的方法，其中疾病或病症与基因中的突变相关，所述方法包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种用于在哺乳动物中介导rnaseh介导的包括突变亨廷顿基因的核酸的裂解的方法，所述方法包括以下步骤：制备包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，并且向所述哺乳动物给予所述组合物。一种治疗与亨廷顿基因中的突变相关的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，其中所述反义寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解。一种治疗由亨廷顿基因中的突变引起的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的征象和/或症状的方法，其通过提供包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物来实现。一种向有需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的方法，其中亨廷顿病与亨廷顿基因中的突变相关，所述方法包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。一种用于在哺乳动物中介导rnaseh介导的包括突变亨廷顿基因的核酸的裂解的方法，所述方法包括以下步骤：制备包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，并且向所述哺乳动物给予所述组合物，其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述反义寡核苷酸的序列包括本文中(例如，表8中)公开的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中(例如，表8中)公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)。一种治疗与亨廷顿基因中的突变相关的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和反义寡核苷酸的组合物，其中所述反义寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述反义寡核苷酸的序列包括本文中公开(例如，表8中)的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。一种用于治疗由亨廷顿基因中的突变引起的疾病的方法，所述方法包括给予包括脂质和寡核苷酸的组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述寡核苷酸的序列包括本文中(例如，表8中)公开的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的征象和/或症状的方法，其通过提供包括脂质和寡核苷酸(作为非限制性实例，靶向亨廷顿基因的突变等位基因的反义寡核苷酸)的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物来实现，其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述寡核苷酸的序列包括本文中(例如，表8中)公开的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。一种向有需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述寡核苷酸的序列包括本文中(例如，表8中)公开的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。一种用于治疗受试者中亨廷顿病的方法，其中亨廷顿病与亨廷顿基因中的突变相关，所述方法包括以下步骤：提供包括寡核苷酸和脂质的组合物，并且向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的包括突变的核酸的裂解，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述寡核苷酸包括本文中(例如，表8中)公开的任何反义寡核苷酸的序列或由所述序列组成。在一些实施例中，所提供的寡核苷酸包括本文中公开的任何寡核苷酸的碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和/或化学修饰样式(例如，碱基修饰、糖修饰等)。在一些实施例中，寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合。在一些实施例中，手性控制的寡核苷酸组合物包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中：所述组合物是手性控制的，其中所述多种寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键处共有相同立体化学；所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合；并且所述多种中的一种或多种寡核苷酸任选地并且独立地与靶向化合物或部分缀合。在一些实施例中，反义寡核苷酸在手性控制的寡核苷酸组合物中。在一些实施例中，寡核苷酸在手性控制的寡核苷酸组合物中。表8中列出了多种寡核苷酸。这些寡核苷酸中有许多能够参与rnaseh介导的人类亨廷顿基因的裂解，如在7/22/15提交的美国专利申请第62/195,779号和5/4/16提交的美国专利申请第62/331,960号(其通过引用整体并入本文)中展现的数据中以及在本文中所示数据中所示。尤其能够参与rnaseh介导的人类亨廷顿基因靶标或其突变变异体的裂解的多种寡核苷酸包含：wv-1087、wv-937、wv-1090、wv-1091、wv-937、wv-2601、wv-2611、wv-1092、wve120101、wv-2603、wv-2595、wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618和wv-2601，或本文中公开的任何其它核酸(包含但不限于表8中列出的那些)。在一些实施例中，本公开提供了：一种寡核苷酸：mg*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*smc，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*smcmamcma*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*smcmumumc*smc，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*smcmamcma*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*sa*smgmgmgma*smg，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：g*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*sc，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*mgmcmamc*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*mamcmumu*mc.或其药学上可接受的盐，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*smgmgmumc*sc*st*sc*sc*sc*sc*sa*sc*ra*sg*smamgmgmg*sma，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*mgmgmumc*c*t*c*c*c*c*a*c*a*g*mamgmgmg*ma，或其药学上可接受的盐，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*smumgmcma*sc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*smgmamgmg*smg，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mg*mumgmcma*c*a*c*a*g*t*a*g*a*t*mgmamgmg*mg.或其药学上可接受的盐，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mc*smamcmama*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*sc*smumumcmc*sma，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mu*smgmcmamc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*smamgmgmg*sma，或其药学上可接受的盐，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸：mu*mgmcmamc*a*c*a*g*t*a*g*a*t*g*mamgmgmg*ma.或其药学上可接受的盐，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括ugcacacagtagatgaggga，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括cacaagggcacagacuucca，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括gugcacacagtagatgaggg，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括gggucctccccacagaggga，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括gcacacagtagatgagggag，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列包括gcacaagggcacagacuucc，寡核苷酸的长度不超过50个碱基，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是ggcacaagggcacagacuuc，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是ugcacacagtagatgaggga，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是cacaagggcacagacuucca，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是gugcacacagtagatgaggg，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是gggucctccccacagaggga，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是ggcacaagggcacagacuuc，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是gcacacagtagatgagggag，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种寡核苷酸，其中：碱基序列是gcacaagggcacagacuucc，并且所述寡核苷酸包括一个或多个手性修饰的核苷酸间键。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*smc，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80：20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smcmamcma*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*smcmumumc*smc.其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80：20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smcmamcma*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*sa*smgmgmgma*smg，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80：20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：g*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*sc，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smgmgmumc*sc*st*sc*sc*sc*sc*sa*sc*ra*sg*smamgmgmg*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smumgmcma*sc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*smgmamgmg*smg，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mu*smgmcmamc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*smamgmgmg*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列和长度以及所述共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mu*mgmcmamc*a*c*a*g*t*a*g*a*t*g*mamgmgmg*ma.其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式：mg*mgmcmamc*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*mamcmumu*mc，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式：mg*mgmgmumc*c*t*c*c*c*c*a*c*a*g*mamgmgmg*ma，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度和共同的骨架键联样式：mg*mumgmcma*c*a*c*a*g*t*a*g*a*t*mgmamgmg*mg，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；所述共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式为以下的共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mc*smamcmama*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*sc*smumumcmc*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*smc.其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smcmamcma*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*smcmumumc*smc.其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smcmamcma*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*sa*smgmgmgma*smg，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：g*smgmcmamc*sa*sa*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*smamcmumu*sc，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smgmgmumc*sc*st*sc*sc*sc*sc*sa*sc*ra*sg*smamgmgmg*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mg*smumgmcma*sc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*smgmamgmg*smg，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有以下的共同的碱基序列和长度、共同的骨架键联样式和共同的骨架手性中心样式：mu*smgmcmamc*sa*sc*sa*sg*st*sa*sg*ra*st*sg*smamgmgmg*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列和长度以及所述共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mu*mgmcmamc*a*c*a*g*t*a*g*a*t*g*mamgmgmg*ma.其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度和2)共同的骨架键联样式，其中所述共同的碱基序列和长度以及所述共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mg*mgmcmamc*a*a*g*g*g*c*a*c*a*g*mamcmumu*mc，其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度和2)共同的骨架键联样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mg*mgmgmumc*c*t*c*c*c*c*a*c*a*g*mamgmgmg*ma.其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度和2)共同的骨架键联样式，其中所述共同的碱基序列和长度以及所述共同的骨架键联样式为以下的共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mg*mumgmcma*c*a*c*a*g*t*a*g*a*t*mgmamgmg*mg.其中：*是硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度和2)共同的骨架键联样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有共同的碱基序列和长度以及共同的骨架键联样式：mc*smamcmama*sg*sg*sg*sc*sa*sc*ra*sg*sa*sc*smumumcmc*sma，其中：*s是sp硫代磷酸酯键，*r是rp硫代磷酸酯键，每个未标记键是天然磷酸酯键，并且碱基前面的m表示2′-ome。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括ugcacacagtagatgaggga，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括cacaagggcacagacuucca，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括gugcacacagtagatgaggg，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括gggucctccccacagaggga，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括gcacacagtagatgagggag，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式，其中所述共同的碱基序列包括gcacaagggcacagacuucc，并且其中所述长度不超过约50个碱基。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括ugcacacagtagatgaggga，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括cacaagggcacagacuucca，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括gugcacacagtagatgaggg，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括gggucctccccacagaggga，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括ggcacaagggcacagacuuc，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括gcacacagtagatgagggag，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中：共同的碱基序列包括gcacaagggcacagacuucc，长度不超过50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，骨架手性中心样式包括至少一个rp手性中心和至少一个sp手性中心，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。任何寡核苷酸或手性控制的寡核苷酸组合物可与本文中公开的任何方法或组合物(例如，任何药物组合物、修饰、和/或使用和/或制造方法)组合使用。在一些实施例中，本公开提供了以下实施例：1.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中预定水平的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。2.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。3.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心。4.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括通过具有以下特性来定义的寡核苷酸：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述组合物是单一寡核苷酸的基本上纯的制剂，其中所述组合物中至少约10％的寡核苷酸具有所述共同的碱基序列和长度、所述共同的骨架键联样式和所述共同的骨架手性中心样式。5.前述实施例中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；并且所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键。6.一种包括预定水平的寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键，并且所述共同的核心区具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式。7.一种包括预定水平的寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键，并且所述核心区具有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；和4)共同的骨架磷修饰样式。8.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸类型的寡核苷酸包括至少一个翼区和核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键；并且其中翼区中的至少一个核苷酸与所述核心区的至少一个核苷酸不同，其中差异在于以下一种或多种：1)骨架键联；2)骨架手性中心样式；3)糖修饰。9.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸通过具有共同的骨架磷修饰样式来限定。10.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。11.前述实施例中任一项所述的组合物，其中具有共同碱基序列的寡核苷酸属于相同寡核苷酸类型，其通过碱基序列、骨架键联样式、骨架手性中心样式和骨架磷修饰样式来表征。12.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述组合物含有预定水平的两种或更多种独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。13.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述组合物含有预定水平的独立寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中寡核苷酸类型通过以下限定：1)碱基序列；2)骨架键联样式；3)骨架手性中心样式；和4)骨架磷修饰样式。14.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括两种或更多种独立寡核苷酸类型。15.前述实施例中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸类型通过碱基身份、碱基修饰样式、糖修饰样式、骨架键联样式、骨架手性中心样式和骨架磷修饰样式来限定。16.一种组合物，其包括具有式o-i结构的寡核苷酸：或其盐，其中：r5s为r′或-y-r′；每个r′独立地为-r、-c(o)r、-co2r或-so2r，或：两个或更多个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；每个r独立地为氢或任选地经取代的选自以下的组：c1-30脂肪族基团、具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-30元杂环；或：两个或更多个r′与其中间原子一起形成任选地经取代的单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；y为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；l是共价键或任选地经取代的选自以下的二价直链或支链基团：c1-30脂肪族基团和具有1-10个杂原子的c1-30杂脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；r1是卤素、r或任选地经取代的c1-c50脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被任选地经取代的选自以下的基团置换：c1-6亚烷基、c1-6亚烯基、-c≡c-、1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、一c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-或-c(o)o-；-cy-是任选地经取代的二价环，其选自3-30元亚碳环基；6-30元亚芳基；具有1-10个杂原子的5-30元亚杂芳基；和具有1-10个杂原子的3-30元亚杂环基；ba是任选地经取代的基团，其选自c1-30环脂肪族基团、c6-30芳基、具有1-10个杂原子的c3-30杂环基、具有1-10个杂原子的c5-30杂芳基、天然核碱基部分和经修饰的核碱基部分，或环a为任选地经取代的多价、单环、双环或多环，饱和、部分不饱和或芳基3-30元环，除了中间原子之外，其还具有0-10个杂原子；每个rs独立地为r1、-l-r1、r′或-l-r′；t为0-5；su为l，或其中su通过c3与pl连接；pl为w是o、s或se；x和z中的每一个独立地为-o-、-s-、-n(-l-r1)-或l；r2s为-f、-cn、-n3、-no、-no2、-r′-or′、-sr′、-n(r′)2、-o-l-or′、-o-l-sr′或-o-l-n(r′)2，或r2s为连接c2与c1、c2、c3、c4或c5的l；n为大于3的整数，并且r3s为r′、-y-r′、-su(ba)-y-r′或-su(ba)-y-固体载体。17.实施例16所述的组合物，其中所述寡核苷酸包括至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl，其为手性的，因为磷原子是非对称的。18.实施例17所述的组合物，其中组合物中每个手性pl的非对映纯度独立地为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。19.实施例17所述的组合物，其中组合物中每个手性pl的非对映纯度独立地为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。20.实施例1-15中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有式o-i结构。21.前述实施例中任一项所述的组合物，其中具有共同序列的寡核苷酸具有相同结构。22.前述实施例中任一项所述的组合物，其中相同寡核苷酸类型的寡核苷酸具有相同结构。23.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有一个翼。24.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸是具有翼-核心结构的半聚体。25.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸是具有核心-翼结构的半聚体。26.实施例1-22中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有两个翼。27.实施例1-22中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸为具有翼-核心-翼结构的间隔聚体。28.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼包括手性核苷酸间键。29.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括手性核苷酸间键。30.实施例1-24和26-29中任一项所述的组合物，其中核心的5′-端的翼包含在所述翼的5′-端的手性核苷酸间键。31.实施例1-23和25-29中任一项所述的组合物，其中核心的3′-端的翼包含在所述翼的3′-端的手性核苷酸间键。32.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼具有仅一个手性核苷酸间键，并且所述翼的其它核苷酸间键中的每一个是天然磷酸酯键33.前述实例中任一项所述的组合物，其中所述手性核苷酸间键具有式i结构。34.前述实施例中任一项所述的组合物，其中手性核苷酸间键具有式i结构，并且其中x是s，并且y和z是o。35.前述实施例中任一项所述的组合物，其中手性核苷酸间键是硫代磷酸酯键。36.前述实施例中任一项所述的组合物，其中手性核苷酸间键是sp。37.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键是sp。38.实施例1-36中任一项所述的组合物，其中手性核苷酸间键是rp。39.实施例1-35中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键是rp。40.实施例1-38中任一项所述的组合物，其中翼包括sp硫代磷酸酯键。41.实施例1-38中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括sp硫代磷酸酯键。42.实施例1-24、26-38和40-41中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且所述翼具有sp硫代磷酸酯键。43.实施例1-24、26-38和40-42中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且所述翼具有在所述翼的5′-端的sp硫代磷酸酯键。44.实施例1-24、26-38和40-43中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，所述翼具有在所述翼的5′-端的sp硫代磷酸酯键，并且所述翼的其它核苷酸间键中的每一个是天然磷酸酯键45.实施例1-23、25-38和40-41中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且所述翼具有在所述翼的3′-端的sp硫代磷酸酯键。46.实施例1-23、25-38、40-41和45中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且所述翼具有在所述翼的3′-端的sp硫代磷酸酯键。47.实施例1-23、25-38、40-41和45-46中任一项所述的组合物，其中一个翼在共同核心的3′-端，所述翼具有在所述翼的3′-端的sp硫代磷酸酯键，并且所述翼的其它核苷酸间键中的每一个是天然磷酸酯键48.实施例1-36和38-47中任一项所述的组合物，其中翼包括rp硫代磷酸酯键。49.实施例1-36和38-47中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括rp硫代磷酸酯键。50.实施例1-24、26-36和38-49中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且所述翼具有rp硫代磷酸酯键。51.实施例1-24、26-36和38-50中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且所述翼具有在所述翼的5′-端的rp硫代磷酸酯键。52.实施例1-24、26-36和38-51中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，所述翼具有在所述翼的5′-端的rp硫代磷酸酯键，并且所述翼的其它核苷酸间键中的每一个是天然磷酸酯键53.实施例1-23、25-36和38-49中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且所述翼具有rp硫代磷酸酯。54.实施例1-23、25-36和38-49中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且所述翼具有在所述翼的3′-端的rp硫代磷酸酯键。55.实施例1-23、25-36和38-49中任一项所述的组合物，其中一个翼在共同核心的3′-端，所述翼具有在所述翼的3′-端的rp硫代磷酸酯键，并且所述翼的其它核苷酸间键中的每一个是天然磷酸酯键56.实施例1-35中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且其5′-端核苷酸间键是手性核苷酸间键。57.实施例1-35中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且其5′-端核苷酸间键是sp手性核苷酸间键。58.实施例1-35中任一项所述的组合物，其中翼在核心的5′-端，并且其5′-端核苷酸间键是rp手性核苷酸间键。59.实施例1-35和56-58中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且其3′-端核苷酸间键是手性核苷酸间键。60.实施例1-35和56-58中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且其3′-端核苷酸间键是sp手性核苷酸间键。61.实施例1-35和56-58中任一项所述的组合物，其中翼在核心的3′-端，并且其3′-端核苷酸间键是rp手性核苷酸间键。62.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括天然磷酸酯键63.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括两个或更多个天然磷酸酯键64.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括两个或更多个天然磷酸酯键，并且所有天然磷酸酯键都是连续的。65.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼具有三个或更多个碱基的长度。66.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有四个或更多个碱基的长度。67.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有五个或更多个碱基的长度。68.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有六个或更多个碱基的长度。69.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有七个或更多个碱基的长度。70.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有八个或更多个碱基的长度。71.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有九个或更多个碱基的长度。72.前述实施例中任一项所述的组合物，其中一个翼具有十个或更多个碱基的长度。73.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有三个或更多个碱基的长度。74.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有四个或更多个碱基的长度。75.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有五个或更多个碱基的长度。76.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有六个或更多个碱基的长度。77.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有七个或更多个碱基的长度。78.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有八个或更多个碱基的长度。79.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有九个或更多个碱基的长度。80.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地具有十个或更多个碱基的长度。81.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为两个碱基。82.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为三个碱基。83.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为四个碱基。84.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为五个碱基。85.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为六个碱基。86.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为七个碱基。87.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为八个碱基。88.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为九个碱基。89.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为10个碱基。90.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为11个碱基。91.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为12个碱基。92.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为13个碱基。93.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为14个碱基。94.实施例1-64中任一项所述的组合物，其中翼区的长度为15个碱基。95.实施例1-18和22-83，其中每个翼具有相同长度。96.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼相对于核心通过糖修饰限定。97.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼独立地包括经修饰糖部分。98.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼糖部分独立地是经修饰糖部分。99.前述实施例中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括高亲和力糖修饰。100.前述实施例中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分具有2′-修饰。101.前述实施例中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括双环糖修饰。102.前述实施例中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括双环糖修饰，所述双环糖修饰具有连接两个环碳原子的-l-或-o-l-桥。103.前述实施例中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括双环糖修饰，所述双环糖修饰具有4′-ch(ch3)-o-2′桥。104.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是2′-or1。105.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是2′-or1，其中r1是任选地经取代的c1-6烷基。106.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是2′-moe。107.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是2′-ome。108.实施例1-103中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是s-cet。109.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是fana。110.实施例1-100中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分包括2′-修饰，其中2′-修饰是frna。111.实施例1-99中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分具有5′-修饰。112.实施例1-99中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分是r-5′-me-dna。113.实施例1-99中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分是s-5′-me-dna。114.实施例1-99中任一项所述的组合物，其中经修饰糖部分是fhna。115.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个翼糖部分是经修饰的。116.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼中的所有经修饰翼区糖部分具有相同修饰。117.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所有经修饰翼糖部分具有相同修饰。118.实施例1-108中任一项所述的组合物，其中至少一个经修饰翼糖部分不同于另一经修饰翼糖部分。119.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼包括经修饰碱基。120.前述实施例中任一项所述的组合物，其中翼包括2s-dt。121.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为五个或更多个碱基。122.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为六个或更多个碱基。123.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为七个或更多个碱基。124.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为八个或更多个碱基。125.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为九个或更多个碱基。126.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为十个或更多个碱基。127.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为11个或更多个碱基。128.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为12个或更多个碱基。129.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为13个或更多个碱基。130.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为14个或更多个碱基。131.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为15个或更多个碱基。132.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为5个碱基。133.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为六个碱基。134.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为七个碱基。135.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为八个碱基。136.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为九个碱基。137.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为十个碱基。138.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为11个碱基。139.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为12个碱基。140.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为13个碱基。141.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为14个碱基。142.实施例1-120中任一项所述的组合物，其中核心区的长度为15个碱基。143.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区不具有任何2′-修饰。144.前述实施例中任一项所述的组合物，其中每个核心糖部分未经修饰。145.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的每个糖部分是天然dna糖部分。146.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区包括手性核苷酸间键。147.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的每个核苷酸间键是手性核苷酸间键。148.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的每个核苷酸间键是具有式i结构的手性核苷酸间键。149.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的每个核苷酸间键是具有式i结构的手性核苷酸间键，并且其中x是s，并且且y和z是o。150.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的每个核苷酸间键是具有式i结构的手性核苷酸间键，并且其中一个-l-r1并非-h。151.实施例1-149中任一项所述的组合物，其中核心区的每个核苷酸间键是硫代磷酸酯键。152.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(sp)m(rp)n的骨架手性中心样式，其中m为1-50，并且n为1-10。153.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(sp)m(rp)n的骨架手性中心样式，其中m为1-50，n为1-10，并且m＞n。154.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(sp)m(rp)n的骨架手性中心样式，其中m为2、3、4、5、6、7或8，并且n为1。155.实施例1-151中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中m为1-50并且n为1-10。156.实施例1-151和155中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括rp(sp)m的骨架手性中心样式，其中m为2、3、4、5、6、7或8。157.实施例1-151和155-156中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括rp(sp)2的骨架手性中心样式。158.实施例1-151中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(np)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中t为1-10，n为1-10，m为1-50，并且每个wp是独立的rp或sp。159.实施例1-151和158中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括(sp)t(rp)n(sp)m的骨架手性中心样式，其中t为1-10，n为1-10，m为1-50。160.实施例1-151和158-159中任一项所述的组合物，其中n为1。161.实施例1-151和158-160中任一项所述的组合物，其中t为2、3、4、5、6、7或8。162.实施例1-151和158-161中任一项所述的组合物，其中m为2、3、4、5、6、7或8。163.实施例1-151和158-162中任一项所述的组合物，其中t和m中的中的至少一个大于5。164.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区具有包括spsprpspsp的骨架手性中心样式。165.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中50％或更多的手性核苷酸间键具有sp构型。166.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中60％或更多的手性核苷酸间键具有sp构型。167.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中70％或更多的手性核苷酸间键具有sp构型。168.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中80％或更多的手性核苷酸间键具有sp构型。169.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中90％或更多的手性核苷酸间键具有sp构型。170.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区中的每个核苷酸间键都是手性的，所述核心区具有仅一个rp，并且核心区中其它核苷酸间键中的每一个是sp。171.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心中的每个碱基部分均未经修饰。172.实施例1-170中任一项所述的组合物，其中所述核心区包括经修饰碱基。173.实施例1-170中任一项所述的组合物，其中所述核心区包括经修饰碱基，其中经修饰碱基是经取代的a、t、c或g。174.实施例1-171中任一项所述的组合物，其中核心区中的每个碱基部分独立地选自a、t、c和g。175.实施例1-170中任一项所述的组合物，其中所述核心区是磷酸酯键独立地被硫代磷酸酯键置换的dna序列。176.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸是单链的。177.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸、微小rna拮抗剂、微小rna、前微小rna、反义微小rna、超微小rna、核酶、ul衔接头、rna活化剂、rnai剂、诱饵寡核苷酸、成三链体寡核苷酸、适体或佐剂。178.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸。179.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于10个碱基的长度。180.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于11个碱基的长度。181.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于12个碱基的长度。182.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于13个碱基的长度。183.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于14个碱基的长度。184.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于15个碱基的长度。185.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于16个碱基的长度。186.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于17个碱基的长度。187.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于18个碱基的长度。188.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于19个碱基的长度。189.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于20个碱基的长度。190.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于21个碱基的长度。191.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于22个碱基的长度。192.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于23个碱基的长度。193.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于24个碱基的长度。194.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有大于25个碱基的长度。195.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约200个碱基。196.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约150个碱基。197.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约100个碱基。198.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约50个碱基。199.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约40个碱基。200.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的长度小于约30个碱基。201.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有10个碱基的长度。202.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有11个碱基的长度。203.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有12个碱基的长度。204.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有13个碱基的长度。205.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有14个碱基的长度。206.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有15个碱基的长度。207.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有16个碱基的长度。208.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有17个碱基的长度。209.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有18个碱基的长度。210.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有19个碱基的长度。211.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有20个碱基的长度。212.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有21个碱基的长度。213.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有22个碱基的长度。214.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有23个碱基的长度。215.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有24个碱基的长度。216.实施例1-178中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸具有25个碱基的长度。217.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸类型并非(sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)-d[5mcs1as1gs1ts15mcs1ts1gs15mcs1ts1ts15mcs1g]或(rp，rp，rp，rp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，rp，rp，rp，rp，rp)-gs5mcs5mcsts5mcsasgsts5mcstsgs5mcststs5mcsgs5mcsas5mcs5mc(5r-(ssr)3-5r)，其中具有下划线的核苷酸是2′-moe修饰的。218.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：(sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)-d[5mcs1aslgs1ts15mcs1ts1gs15mcsltslts15mcslg]或(rp，rp，rp，rp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，rp，rp，rp，rp，rp)-gs5mcs5mcsts5mcsasgsts5mcstsgs5mcststs5mcsgs5mcsas5mcs5mc(5r-(ssr)3-5r)，其中具有下划线的核苷酸是2′-moe修饰的。219.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：其中小写字母表示2′omerna残基；大写字母表示2′ohrna残基；并且粗体和“s”表示硫代磷酸酯部分；以及其中小写字母表示2′-omerna残基；大写字母表示rna残基；d＝2′-脱氧残基；并且“s”表示硫代磷酸酯部分；以及其中小写字母表示2′-omerna残基；大写字母表示rna残基；d＝2′-脱氧残基；“s”表示硫代磷酸酯部分；以及其中小写字母表示2′-omerna残基；大写字母表示2′-frna残基；d＝2′-脱氧残基；并且“s”表示硫代磷酸酯部分；以及220.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：d[arcsarcsarcsarcsarc]、d[cscscscrcrcscscscsc]、d[cscscscscscscrcrcsc]和d[cscscscscscrcrcscsc]，其中r是rp硫代磷酸酯键，并且s是sp硫代磷酸酯键。221.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：ggartsgrtstrmcstcga、ggartrgststrmcrtcga、ggastsgrtrtsmcstcga，其中r是rp硫代磷酸酯键，s是sp硫代磷酸酯键，所有其它键是po，并且每个mc是5-甲基胞嘧啶修饰的核苷。222.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：tktkmckagtmcatgamctktmckmck，其中每个带有下标′k′的核苷表示(s)-cet修饰，r是rp硫代磷酸酯键，s是sp硫代磷酸酯键，每个mc是5-甲基胞嘧啶修饰的核苷，并且所有核苷间键是具有选自以下的立体化学样式的硫代磷酸酯(ps)：rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr、ssssrrrrsr、rrrrrrrrrr和ssssssssss。223.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述共同的骨架手性中心样式包括：ssr、rss、ssrss、ssrssr、rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr或ssssrrrrsr。224.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述共同的骨架手性中心样式包括：ssrss、ssrssr、rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr或ssssrrrrsr。225.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述共同的骨架手性中心样式包括：rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr或ssssrrrrsr。226.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸并非选自以下的寡核苷酸：tktkmckagtmcatgamcttkmckmck，其中每个带有下标′k′的核苷表示(s)-cet修饰，r是rp硫代磷酸酯键，s是sp硫代磷酸酯键，每个mc是5-甲基胞嘧啶修饰的核苷，并且所有带下划线核的核苷间键是具有选自以下的立体化学样式的硫代磷酸酯(ps)：rsssrsrrrs、rsssssssss、srrsrssssr、srsrssrssr、rrrsssrsss、rrrsrssrsr、rrsssrsrsr、srsssrssss、ssrrssrsrs、ssssssrrss、rrrssrrrsr、rrrrssssrs、srrsrrrrrr、rssrssrrrr、rsrrsrrsrr、rrsrssrsrs、ssrrrrrsrr、rsrrsrsssr、rrssrsrrrr、rrsrsrrsss、rrsrsssrrr、rsrrrrsrsr、ssrsssrrrs、rssrsrsrsr、rsrsrssrss、rrrssrrsrs、srrssrrsrs、rrrrsrsrrr、ssssrrrrsr、rrrrrrrrrr和ssssssssss。227.实施例215或216所述的组合物，其中包括(s)-cet修饰的每个核苷酸的每个硫代磷酸酯部分是立构无规的。228.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述碱基序列是或包括与靶序列互补的序列，其中当与包括所述靶序列的核酸聚合物相接触时，所述组合物提供了与来自参照寡核苷酸组合物的参照裂解样式相比改变的裂解样式。229.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物是rna，并且参照寡核苷酸组合物是共有所述共同序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂。230.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述核酸聚合物是rna，并且参照寡核苷酸组合物是共有所述共同序列和长度的寡核苷酸的手性未控制的寡核苷酸组合物。231.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述改变的裂解样式具有比参照裂解样式更少的裂解位点。232.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述改变的裂解样式在所述靶序列中具有仅一个裂解位点，并且所述参照裂解样式在所述靶序列中具有两个或更多个裂解位点。233.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与相对于群体中存在的同一靶基因的其它等位基因限定靶基因的特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。234.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与相对于群体中存在的同一靶基因的其它等位基因限定靶基因的特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达所述靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。235.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述碱基序列包括与靶标的特征序列元件互补的序列，其中特征序列元件相对于相似序列限定所述靶序列。236.前述实施例中任一项所述的组合物，其中核心区的碱基序列包括与靶标的特征序列元件互补的序列，其中特征序列元件相对于相似序列限定所述靶序列。237.前述实施例中任一项所述的组合物，其中靶序列是包括突变的序列，而相似序列是野生型序列。238.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件相对于同一靶序列的其它等位基因限定靶序列的特定等位基因。239.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件相对于同一靶基因的其它等位基因限定靶基因的特定等位基因。240.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述序列与特征序列元件100％互补。241.前述实施例中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第11、12或13位与特征序列元件匹配。242.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第11位与特征序列元件匹配。243.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第12位与特征序列元件匹配。244.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第13位与特征序列元件匹配。245.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第8、9或10位与特征序列元件匹配。246.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第8位与特征序列元件匹配。247.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第9位与特征序列元件匹配。248.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第10位与特征序列元件匹配。249.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的5′-末端计算的第6、7或8位与特征序列元件匹配。250.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的5′-末端计算的第6位与特征序列元件匹配。251.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的5′-末端计算的第7位与特征序列元件匹配。252.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的5′-末端计算的第8位与特征序列元件匹配。253.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的3′-末端计算的第3、4或5位与特征序列元件匹配。254.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的3′-末端计算的第3位与特征序列元件匹配。255.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的3′-末端计算的第4位与特征序列元件匹配。256.实施例1-237中任一项所述的组合物，其中所述核心区的从所述核心区的3′-末端计算的第5位与特征序列元件匹配。257.前述实施例中任一项所述的组合物，其中共同碱基序列或一种寡核苷酸类型的碱基序列是dna裂解样式具有在靶核酸序列的特征序列元件内或附近的裂解位点的序列。258.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述dna裂解样式是具有所述序列的dna寡核苷酸的寡核苷酸组合物的裂解样式，其中所述组合物中的每种寡核苷酸具有相同结构。259.前述实施例中任一项所述的组合物，其中共同碱基序列或一种寡核苷酸类型的碱基序列是立构无规裂解样式具有在靶核酸序列的特征序列元件内或附近的裂解位点的序列。260.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述立构无规裂解样式是具有所述序列的寡核苷酸的立构无规组合物的裂解样式，其中每个核苷酸间键是硫代磷酸酯。261.前述实施例中任一项所述的组合物，其中靶核酸序列的特征序列元件内或附近的裂解位点在核心区中。262.前述实施例中任一项所述的组合物，其中裂解位点在靶核酸序列的特征序列元件附近。263.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件0、1、2、3、4或5个核苷酸间键的裂解位点。264.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件0个核苷酸间键的裂解位点。265.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件1个核苷酸间键的裂解位点。266.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件2个核苷酸间键的裂解位点。267.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件3个核苷酸间键的裂解位点。268.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件4个核苷酸间键的裂解位点。269.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是距离特征序列元件5个核苷酸间键的裂解位点。270.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是裂解位点5′的裂解位点。271.前述实施例中任一项所述的组合物，其中附近的裂解位点是裂解位点3′的裂解位点。272.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是主要裂解位点。273.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点。274.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于40％发生在所述位点。275.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于50％发生在所述位点。276.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于60％发生在所述位点。277.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于70％发生在所述位点。278.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于80％发生在所述位点。279.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于90％发生在所述位点。280.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于95％发生在所述位点。281.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是相对主要裂解位点，其中总裂解的大于100％发生在所述位点。282.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于5％在所述位点裂解。283.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于10％在所述位点裂解。284.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于15％在所述位点裂解。285.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于20％在所述位点裂解。286.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于25％在所述位点裂解。287.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于30％在所述位点裂解。288.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于35％在所述位点裂解。289.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于40％在所述位点裂解。290.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于45％在所述位点裂解。291.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于50％在所述位点裂解。292.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于60％在所述位点裂解。293.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于70％在所述位点裂解。294.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于80％在所述位点裂解。295.前述实施例中任一项所述的组合物，其中特征序列元件内或附近的裂解位点是绝对主要裂解位点，其中总靶标的大于90％在所述位点裂解。296.前述实施例中任一项所述的组合物，其中通过rnaseh测定确定相对或绝对主要裂解位点。297.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述特征序列元件包括单核苷酸多态性(snp)或突变。298.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述特征序列元件包括单核苷酸多态性。299.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述特征序列元件是单核苷酸多态性。300.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包括呈亨廷顿基因的扩展cag重复的与相同等位基因上的snp匹配的序列。301.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是与亨廷顿病相关的单核苷酸多态性。302.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是存在于亨廷顿基因中的单核苷酸多态性。303.实施例302所述的组合物，其中所述寡核苷酸包括呈亨廷顿基因的扩展cag重复的与相同等位基因上的snp匹配的序列。304.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性选自rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306。305.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性选自rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306。306.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs362307。307.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs7685686。308.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs362268。309.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs362306。310.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs2530595。311.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性是rs362331。312.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性在外显子中。313.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述单核苷酸多态性在内含子中。314.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自表n1、n2、n3、n4和8。315.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自表n1、n2、n3和n4。316.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8；以及wv-937、wv-1087、wv-1090、wv-1091、wv-1092、wv-2603、wv-2595、wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618和wv-2601。317.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自表n1a、n2a、n3a和n4a。318.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-1092。319.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2603。320.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2595。321.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2378。322.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2380。323.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-1510。324.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2619。325.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2611。326.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-1497。327.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2602。328.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2618。329.实施例1-297中任一项所述的方法或组合物，其中所述组合物是wv-2601。330.实施例1-297中任一项所述的组合物，其中所述组合物并非ont-450、ont-451或ont-452。331.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述特征序列元件包括突变。332.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述特征序列元件是突变。333.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸与突变等位基因至少95％互补。334.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸与突变等位基因100％互补。335.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸与包括snp的靶序列至少95％互补，其中所述snp与疾病相关。336.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸与包括snp的靶序列100％互补，其中所述snp与疾病相关。337.实施例336所述的组合物，其中所述靶序列的长度是10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个碱基。338.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸选择性降低突变等位基因的rna水平。339.实施例16-338中任一项所述的组合物，其中r5s为-or′。340.实施例16-338中任一项所述的组合物，其中r5s为-oh。341.实施例16-340中任一项所述的组合物，其中y为-o-。342.实施例16-341中任一项所述的组合物，其中ba是任选地经取代的核碱基，其选自a、t、c、u和g。343.实施例16-341中任一项所述的组合物，其中ba是任选地经取代的核碱基，其选自a、t、c、u、g和5mc。344.实施例16-341中任一项所述的组合物，其中ba是选自a、t、c、g和5mc的核碱基。345.实施例16-344中任一项所述的组合物，其中su是其中su通过c3与pl连接，并且通过c1与ba连接。346.实施例16-345中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为氢。347.实施例16-346中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为-f。348.实施例16-347中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为-or′。349.实施例16-348中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为-ome。350.实施例16-349中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为连接c2与c1、c2、c3、c4或c5的l。351.实施例16-350中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为连接c2与c4的l。352.实施例16-351中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为连接c2与c4的-o-ch2-。353.实施例16-351中任一项所述的组合物，其中至少一个r2s为连接c2与c4的-o-ch(ch3)-。354.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个pl为其中pl中的磷是手性的。355.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少5个pl为其中pl中的磷是手性的。356.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少6个pl为其中pl中的磷是手性的。357.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少7个pl为其中pl中的磷是手性的。358.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少8个pl为其中pl中的磷是手性的。359.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少9个pl为其中pl中的磷是手性的。360.实施例16-353中任一项所述的组合物，其中至少10个pl为其中pl中的磷是手性的。361.实施例354-360，其中手性pl是连续的。362.实施例16-361中任一项所述的组合物，其中至少一个pl为363.实施例16-362中任一项所述的组合物，其中w为o。364.实施例16-363中任一项所述的组合物，其中z为-o-。365.实施例16-364中任一项所述的组合物，其中x为-s-。366.实施例16-365中任一项所述的组合物，其中n为4-200。367.实施例16-365中任一项所述的组合物，其中n为9-200。368.实施例16-365中任一项所述的组合物，其中n为14-200。369.实施例16-368中任一项所述的组合物，其中r3s为-su(ba)-l-r′。370.实施例16-368中任一项所述的组合物，其中r3s为-su(ba)-oh。371.实施例16-368中任一项所述的组合物，其中r3s为-su(ba)-l-固体载体。372.实施例16-371中任一项所述的组合物，其中每个手性pl的非对映纯度独立地为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。373.实施例16-371中任一项所述的组合物，其中如通过形成包括手性pl的二聚体所测量，每个手性pl的非对映纯度独立地为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大。374.实施例16-373中任一项所述的组合物，其中至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl为天然磷酸酯键。375.实施例16-373中任一项所述的组合物，其中至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl为天然磷酸酯键。376.实施例16-373中任一项所述的组合物，其中至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个pl为天然磷酸酯键。377.实施例16-376中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸包括连续天然磷酸酯键的一个或多个伸长部，其中每个伸长部独立地包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个天然磷酸酯键。378.实施例16-376，其中寡核苷酸包括连续天然磷酸酯键的两个或更多个伸长部，其中每个伸长部独立地包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个天然磷酸酯键。379.实施例16-376中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸包括连续天然磷酸酯键的两个或更多个伸长部，其中每个伸长部独立地包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个天然磷酸酯键。380.一种药物组合物，其包括前述实施例中任一项所述的组合物，以及药物载剂。381.前述实施例中任一项所述的组合物，其还包括脑脊液。382.前述实施例中任一项所述的组合物，其还包括人工脑脊液。383.前述实施例中任一项所述的组合物，其包括寡核苷酸的盐。384.前述实施例中任一项所述的组合物，其包括寡核苷酸的药学上可接受的盐。385.前述实施例中任一项所述的组合物，其包括寡核苷酸的钠盐。386.前述实施例中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸以所有钠盐形式存在。387.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-1或其药学上可接受的盐。388.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-2或其药学上可接受的盐。389.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-3或其药学上可接受的盐。390.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-4或其药学上可接受的盐。391.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-5或其药学上可接受的盐。392.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-6或其药学上可接受的盐。393.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-7或其药学上可接受的盐。394.实施例1-382中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为o-i-8或其药学上可接受的盐。395.实施例387-394中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为钠盐。396.实施例387-394中任一项所述的组合物，其中寡核苷酸为每个寡核苷酸含有n个na+的所有钠盐。397.一种用于控制裂解核酸聚合物的方法，所述方法包括以下步骤：使核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与存在于所述核酸聚合物中的靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。398.一种用于裂解具有包括靶序列的碱基序列的核酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使具有包括靶序列的碱基序列的核酸与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与所述核酸中的所述靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心。399.一种用于裂解具有包括靶序列的碱基序列的核酸的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使具有包括靶序列的碱基序列的核酸与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度，其中所述共同的碱基序列是或包括与所述核酸中的所述靶序列互补的序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸靶向突变亨廷顿基因，并且所述长度为约10至约50个核苷酸，其中所述骨架键联包括至少一个硫代磷酸酯，并且其中所述骨架手性中心样式包括至少一个采取rp构象的手性中心和至少一个采取sp构象的手性中心；并且(b)裂解核酸，其通过rnaseh或rna干扰机制介导裂解。400.实施例399所述的方法，其中在使得发生核酸聚合物的裂解的条件下进行所述接触。401.实施例399-400中任一项所述的方法，其中所述裂解以与当在相当的条件下使所述核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的参照裂解样式不同的裂解样式发生。402.一种用于改变当其核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与参照寡核苷酸组合物相接触时所观察到的裂解样式的方法，所述参照寡核苷酸组合物包括具有特定碱基序列和长度的寡核苷酸，所述特定碱基序列是或包括与所述靶序列互补的序列，所述方法包括：使所述核酸聚合物与具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述组合物是手性控制的，其中相对于具有所述特定碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含单一寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)特定碱基序列和长度；2)特定骨架键联样式；和3)特定骨架手性中心样式。403.实施例402所述的方法，其中在使得发生核酸聚合物的裂解的条件下进行所述接触。404.根据实施例401-403中任一项所述的方法，其中所述参照寡核苷酸组合物是共有所述共同序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂。405.根据施例401-403中任一项所述的方法，其中所述参照寡核苷酸组合物是共有所述共同序列和长度的寡核苷酸的手性未控制的寡核苷酸组合物。406.实施例401-405中任一项所述的方法，其中由所述手性控制的寡核苷酸组合物提供的裂解样式与参照裂解样式的差异在于，与所述参照裂解样式相比，所述由所述手性控制的寡核苷酸组合物提供的裂解样式在存在于所述核酸聚合物中的所述靶序列中具有更少的裂解位点。407.实施例406所述的方法，其中与所述参照裂解样式相比，由所述手性控制的寡核苷酸组合物提供的裂解样式在存在于所述核酸聚合物中的所述靶序列中具有单一裂解位点。408.实施例407所述的方法，其中所述单一裂解位点是所述参照裂解样式中的裂解位点。409.实施例406所述的方法，其中所述单一裂解位点是所述参照裂解样式以外的裂解位点。410.实施例401-405中任一项所述的方法，其中由所述手性控制的寡核苷酸组合物提供的裂解样式与参照裂解样式的差异在于，所述由所述手性控制的寡核苷酸组合物提供的裂解样式使裂解位点处的裂解百分比提高。411.实施例410所述的方法，其中具有提高的裂解百分比的所述裂解位点是所述参照裂解样式中的裂解位点。412.实施例410所述的方法，其中具有提高的裂解百分比的所述裂解位点是所述参照裂解样式以外的裂解位点。413.实施例399-412中任一项所述的方法，其中与参照寡核苷酸组合物相比，所述手性控制的寡核苷酸组合物提供更高的靶核酸聚合物裂解速率。414.实施例399-413中任一项所述的方法，其中所述裂解速率高至少5倍。415.实施例399-414中任一项所述的方法，其中与参照寡核苷酸组合物相比，所述手性控制的寡核苷酸组合物提供更低水平的剩余的未裂解靶核酸聚合物。416.实施例399-415中任一项所述的方法，其中所述剩余的未裂解靶核酸聚合物低至少5倍。417.实施例399-416中任一项所述的方法，其中与从所述参照寡核苷酸组合物的寡核苷酸解离相比，来自所述核酸聚合物的裂解产物以更快的速率从所述手性控制的寡核苷酸组合物中的所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸解离。418.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。419.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定所述靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括所述靶核酸序列和相似核酸序列二者的转录物的系统相接触时，所述靶核酸序列的转录物的抑制水平大于针对相似核酸序列所观察到的抑制水平。420.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与相对于其相似序列限定所述靶序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。421.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与相对于其相似序列限定所述靶序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。422.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与相对于其相似序列限定特定靶序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定靶序列的转录物表达的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对相似序列所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对相似序列所观察到的抑制水平。423.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与相对于其相似序列限定特定靶序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定靶序列的转录物表达的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对相似序列所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对相似序列所观察到的抑制水平。424.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达所述靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定靶核酸序列的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定靶核酸序列的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对相似序列所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定靶核酸序列的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对相似序列所观察到的抑制水平高至少2倍。425.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定所述靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定靶核酸序列的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达所述靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定靶核酸序列的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定靶核酸序列的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对相似序列所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定靶核酸序列的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对相似序列所观察到的抑制水平高至少2倍。426.前述实施例中任一项所述的方法，其中靶序列是包括突变的序列，并且相似序列是野生型序列。427.前述实施例中任一项所述的方法，其中特征序列元件相对于同一靶序列的其它等位基因限定靶序列的特定等位基因。428.前述实施例中任一项所述的方法，其中特征序列元件相对于同一靶基因的其它等位基因限定靶基因的特定等位基因。429.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。430.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一核酸序列的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。431.一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。432.一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。433.实施例429或431所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。434.一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。435.实施例434所述的方法，其中所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因表达的条件下进行。436.实施例429-435中任一项所述的方法，其中所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少5、10、20、50、100、200或500倍。437.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。438.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。439.一种用于对核酸聚合物进行控制裂解的方法，所述方法包括使核苷酸序列包括靶序列的核酸聚合物与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触。440.一种用于抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在一个或多个相似序列，所述靶序列和相似序列中的每一个含有相对于所述相似序列限定靶序列的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定靶核酸序列的特征序列元件互补的序列。441.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列。442.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物的特征在于，当使其与包括靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。443.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物的特征在于，当使其与表达靶等位基因和同一基因的另一等位基因二者的转录物的系统相接触时，所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。444.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物的特征在于，当使其与包括同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。445.一种用于等位基因特异性抑制来自靶核酸序列的转录物的方法，所述靶核酸序列在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶核酸序列的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括使包括所述靶核酸序列的转录物的样品与实施例638-684中任一项所述的寡核苷酸或寡核苷酸组合物相接触，其中所述寡核苷酸的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物的特征在于，当使其与表达同一靶核酸序列的转录物的系统相接触时，所述寡核苷酸或寡核苷酸组合物显示出对所述特定等位基因的转录物的以下抑制水平：a)大于当所述组合物不存在时的抑制水平；b)大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平；或c)既大于当所述组合物不存在时的抑制水平，又大于针对同一核酸序列的另一等位基因所观察到的抑制水平。446.一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物相接触，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式；其中所述共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。447.一种用于等位基因特异性抑制来自靶基因的转录物的方法，所述靶基因在群体中存在多个等位基因，所述等位基因中的每一个含有相对于同一靶基因的其它等位基因限定等位基因的特异性核苷酸特征序列元件，所述方法包括以下步骤：使包括所述靶基因的转录物的样品与手性控制的寡核苷酸组合物相接触，所述手性控制的寡核苷酸组合物包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸；其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的共同的碱基序列是或包括与限定特定等位基因的特征序列元件互补的序列，所述组合物的特征在于，当使其与表达靶基因的转录物的系统相接触时，所述组合物显示出对所述特定等位基因的转录物表达的以下抑制水平：a)为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；b)比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍；或c)既为至少2倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍；又比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少2倍。448.前述实施例中任一项所述的方法，其中相对于当所述组合物存在时，当所述组合物不存在时检测到来自所述特定等位基因的转录物的量为至少2倍或更高。449.前述实施例中任一项所述的方法，其中来自同一基因的另一等位基因的转录物的水平比所述特定等位基因的转录物的水平高至少2倍。450.前述实施例中任一项所述的方法，其中相对于当所述组合物存在时，当所述组合物不存在时检测到来自所述特定等位基因的转录物的量为至少2倍或更高，并且来自同一基因的另一等位基因的转录物的水平比所述特定等位基因的转录物的水平高至少2倍。451.前述实施例中任一项所述的方法，所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的转录物的条件下进行。452.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述接触在确定允许所述组合物抑制所述特定等位基因的表达的条件下进行。453.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特定等位基因的转录物的抑制水平为至少5、10、20、50、100、200或500倍，其中检测到来自所述特定等位基因的转录物的量在所述组合物存在时比其不存在时低2倍。454.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特定等位基因的转录物的抑制水平比针对同一基因的另一等位基因所观察到的抑制水平高至少5、10、20、50、100、200或500倍。455.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述系统是体外系统或体内系统。456.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述方法在体外或体内进行。457.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述系统包括一个或多个细胞、组织或器官。458.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述系统包括一个或多个生物体。459.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述系统包括一个或多个受试者。460.前述实施例中任一项所述的方法，其中裂解所述特定等位基因的转录物。461.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件存在于所述靶核酸序列或基因的内含子中。462.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件存在于所述靶核酸序列或基因的外显子中。463.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件跨越所述靶核酸序列或基因的外显子和内含子。464.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件包括突变。465.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件是突变。466.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件包括snp。467.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述特异性核苷酸特征序列元件是snp。468.前述实施例中任一项所述的方法，其中给予受试者所述寡核苷酸组合物。469.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述靶核酸聚合物或转录物是寡核苷酸。470.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述靶核酸聚合物或转录物是rna。471.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述靶核酸聚合物或转录物是新转录的rna。472.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述手性控制的寡核苷酸组合物中的所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸与所述核酸聚合物或转录物形成双链体。473.前述实施例中任一项所述的方法，其中通过酶裂解所述核酸聚合物或转录物。474.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述酶是rnaseh。475.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述snp是与亨廷顿病相关的snp。476.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述snp是存在于亨廷顿基因中的snp。477.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述snp选自rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306。478.实施例397-477所述的方法，其中所述snp是rs362307。479.实施例397-477所述的方法，其中所述单核苷酸多态性是rs7685686。480.实施例397-477所述的方法，其中所述单核苷酸多态性是rs362268。481.实施例397-477所述的方法，其中单核苷酸多态性是rs362306。482.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第11位与单核苷酸多态性匹配。483.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第12位与单核苷酸多态性匹配。484.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第13位与单核苷酸多态性匹配。485.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第8位与单核苷酸多态性匹配。486.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第9位与单核苷酸多态性匹配。487.实施例397-481所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第10位与单核苷酸多态性匹配。488.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；并且所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键。489.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第6位与单核苷酸多态性匹配。490.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第7位与单核苷酸多态性匹配。491.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第8位与单核苷酸多态性匹配。492.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第3位与单核苷酸多态性匹配。493.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第4位与单核苷酸多态性匹配。494.实施例397-488中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第5位与单核苷酸多态性匹配。495.前述实施例中任一项所述的方法，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和一个或多个天然磷酸酯键；并且所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，其中所述核心区中的每个核苷酸间键是手性的，所述核心区中仅一个核苷酸间键是rp，并且所述核心区中的其它核苷酸间键中的每一个是sp。496.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有翼-核心结构的半聚体。497.实施例397-495中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有核心-翼结构的半聚体。498.实施例397-495中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有翼-核心-翼结构的间隔聚体。499.前述实施例中任一项所述的方法，其中选择性抑制来自引起疾病的等位基因的转录物的水平。500.前述实施例中任一项所述的方法，其中抑制由引起疾病的等位基因的转录物翻译的蛋白质的水平。501.一种用于在受试者中治疗或预防亨廷顿病的方法，其包括给予所述受试者包括寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸具有：1)共同的碱基序列和长度；和2)共同的骨架键联样式。502.一种用于治疗或预防受试者中亨廷顿病的方法，其包括给予所述受试者手性控制的寡核苷酸组合物，其包括特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列和长度；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式；所述组合物是手性控制的，其中相对于具有相同碱基序列和长度的寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸。503.实施例501或502所述的方法，其中所述寡核苷酸包括一个或多个翼区和共同的核心区，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地并任选地包括一个或多个手性核苷酸间键；并且所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键。504.实施例501-503中任一项所述的方法，其中：每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包括一个或多个手性核苷酸间键和一个或多个天然磷酸酯键；并且所述核心区独立地具有两个或更多个碱基的长度，其中所述核心区中的每个核苷酸间键是手性的，所述核心区中仅一个核苷酸间键是rp，并且所述核心区中的其它核苷酸间键中的每一个是sp。505.实施例501-504中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有翼-核心结构的半聚体。506.实施例501-504中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有核心-翼结构的半聚体。507.实施例501-504中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是具有翼-核心-翼结构的间隔聚体。508.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第11位与单核苷酸多态性匹配。509.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第12位与单核苷酸多态性匹配。510.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的5′-末端计算的第13位与单核苷酸多态性匹配。511.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第8位与单核苷酸多态性匹配。512.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第9位与单核苷酸多态性匹配。513.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述寡核苷酸的3′-末端计算的第10位与单核苷酸多态性匹配。514.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第6位与单核苷酸多态性匹配。515.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第7位与单核苷酸多态性匹配。516.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的5′-末端计算的第8位与单核苷酸多态性匹配。517.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第3位与单核苷酸多态性匹配。518.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第4位与单核苷酸多态性匹配。519.实施例501-507中任一项所述的方法，其中从所述核心区的3′-末端计算的第5位与单核苷酸多态性匹配。520.实施例501-519中任一项所述的方法，其中所述方法改善亨廷顿病的症状。521.实施例501-519中任一项所述的方法，其中所述方法减缓亨廷顿病的发作。522.实施例501-519中任一项所述的方法，其中所述方法减缓亨廷顿病的进展。523.实施例501-522中任一项所述的方法，其中所述受试者具有与亨廷顿病相关的snp。524.实施例501-523中任一项所述的方法，其中所述受试者具有在所述受试者的亨廷顿基因中的snp。525.实施例501-524中任一项所述的方法，其中受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿，并且所给予的寡核苷酸包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碱基的长度，并呈扩展cag重复的与包括相同等位基因上的snp的序列100％匹配的序列。526.实施例501-524中任一项所述的方法，其中受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿，并且所给予的寡核苷酸包括具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碱基的长度，并呈扩展cag重复的与包括相同等位基因上的snp的序列100％匹配的序列。527.实施例501-524中任一项所述的方法，其中受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿，并且所给予的寡核苷酸包括具有15、16、17、18、19或20个碱基的长度，并呈扩展cag重复的与包括相同等位基因上的snp的序列100％匹配的序列。528.实施例501-527中任一项所述的方法，其中受试者具有snp，其中一个等位基因是与扩展cag重复相关的突变亨廷顿。529.实施例501-528中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自rs362307、rs7685686、rs362268、rs2530595、rs362331或rs362306的snp。530.实施例501-529中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自rs362307、rs7685686、rs362268或rs362306的snp。531.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs362307。532.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs7685686。533.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs362268。534.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs362306。535.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs2530595。536.实施例501-530中任一项所述的方法，其中所述受试者具有snprs362331。537.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂。538.实施例1-396和537中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中不使用手性助剂形成手性核苷酸间键。539.实施例1-396和537-538中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于80∶20的非对映选择性形成。540.实施例1-396和537-539中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于90∶10的非对映选择性形成。541.实施例1-396和537-540中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于95∶5的非对映选择性形成。542.实施例1-396和537-541中任一项所述的组合物，其中通过非立体选择性制备来制备寡核苷酸的基本上外消旋的制剂，其中至少一个手性核苷酸间键以小于97∶3的非对映选择性形成。543.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于90∶10的非对映选择性形成。544.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于95∶5的非对映选择性形成。545.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于96∶4的非对映选择性形成。546.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于97∶3的非对映选择性形成。547.实施例1-396中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于98∶2的非对映选择性形成。548.实施例1-309中任一项所述的组合物，其中每个手性核苷酸间键以大于98∶2的非对映选择性形成。549.实施例539-548中任一项所述的组合物，其中通过在相同或相当的反应条件下形成包括手性核苷酸间键和所述手性核苷酸间键两侧的核苷的二聚寡核苷酸来测量用于形成手性核苷酸间键的非对映体选择性。550.一种用于制备用于选择性抑制靶核酸序列的转录物的寡核苷酸组合物的方法，其包括提供包括预定水平的特定寡核苷酸类型的寡核苷酸的寡核苷酸组合物，所述寡核苷酸的特征在于：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架手性中心样式，所述样式包括(sp)m(rp)n、(rp)n(sp)m、(np)t(rp)n(sp)m或(sp)t(rp)n(sp)m，其中：m是1-50；n是1-10；t是1-50；每个np独立地是rp或sp；其中所述靶核酸序列包括根据相似核酸序列限定所述靶核酸序列的特征序列元件；其中所述共同的碱基序列是dna裂解样式和/或立构无规裂解样式具有在所述靶核酸序列内或附近的裂解位点的序列。551.实施例658所述的方法，其中所述样式包括(sp)m(rp)n。552.实施例658所述的方法，其中所述样式包括(rp)n(sp)m。553.实施例658所述的方法，其中所述样式包括(np)t(rp)n(sp)m。554.实施例658所述的方法，其中所述样式包括(sp)t(rp)n(sp)m。555.实施例658所述的方法，其中所述样式是实施例152-164中任一项中的样式。556.实施例550-554中任一项所述的方法，其中裂解位点在实施例257-296中的任一项中。557.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸组合物是实施例1-396和537-549中任一项的组合物。558.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中手性控制的寡核苷按组合物中的寡核苷酸的序列包括以下、由以下组成或是以下：本文中所述的或者选自表n1a、n2a、n3a、n4a和8或者wv-937、wv-1090、wv-1091、wv-1087、wv-1092、wv-2603、wv-2595、wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv-1497、wv-2602、wv-2618和wv-2601的任何寡核苷酸的序列。559.一种组合物，其包括脂质和寡核苷酸。560.前述实施例中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括与组合物中的一种或多种寡核苷酸缀合的一种或多种脂质。561.一种组合物，其包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸、花生四烯酸和二亚油基。562.一种组合物，其包括寡核苷酸和选自以下的脂质：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(顺式dha)、喇叭藻酸和二亚油基。563.一种组合物，其包括寡核苷酸和选自以下的脂质：564.一种组合物，其包括寡核苷酸和脂质，其中所述脂质包括c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链，其任选地被一个或多个c1-4脂肪族基团取代。565.一种寡核苷酸组合物，其包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合。566.一种手性控制的寡核苷酸组合物，其包括多种寡核苷酸，所述多种寡核苷酸共有：1)共同的碱基序列；2)共同的骨架键联样式；和3)共同的骨架磷修饰样式；其中：所述组合物是手性控制的，其中所述多种寡核苷酸在一个或多个手性核苷酸间键处共有相同的立体化学；所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质缀合；并且所述多种中的一种或多种寡核苷酸任选并且独立地与靶向化合物或部分缀合。567.一种将寡核苷酸递送到人类受试者中的细胞或组织的方法，其包括：(a)提供前述实施例中任一项所述的组合物；以及(b)向所述人类受试者给予所述组合物，使得所述寡核苷酸被递送到所述受试者中的细胞或组织。568.一种用于将寡核苷酸递送到细胞或组织的方法，其包括制备根据前述实施例中任一项所述的组合物，以及用所述组合物治疗[接触]所述细胞或组织。569.一种调节细胞中基因的转录物或基因产物的水平的方法，所述方法包括使所述细胞与根据前述实施例中任一项所述的组合物相接触的步骤，其中所述寡核苷酸能够调节所述转录物或基因产物的水平。570.一种用于抑制细胞或组织中基因的表达的方法，其包括制备根据前述实施例中任一项所述的组合物，以及用所述组合物治疗所述细胞或组织。571.一种用于抑制哺乳动物细胞或组织中基因的表达的方法，其包括制备根据前述实施例中任一项所述的组合物，以及向所述哺乳动物给予所述组合物。572.一种治疗由受试者的细胞或组织中的一种或多种蛋白质的过表达引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据前述实施例中任一项所述的组合物。573.一种治疗由受试者中一种或多种蛋白质的降低、抑制或缺失的表达引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据前述实施例中任一项所述的组合物。574.一种用于在受试者中产生免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给予根据前述实施例中任一项所述的组合物，其中生物活性化合物是免疫调节核酸。575.一种用于通过提供前述实施例中任一项所述的组合物以及向受试者给予所述组合物来治疗亨廷顿病的征象和/或症状的方法。576.一种调节细胞中rnaseh介导的裂解的量的方法，所述方法包括使所述细胞与根据前述实施例中任一项所述的组合物相接触的步骤，其中所述寡核苷酸能够调节rnaseh介导的裂解的量。577.一种向有此需要的受试者给予寡核苷酸的方法，其包括提供包括试剂脂质的组合物以及向所述受试者给予所述组合物的步骤，其中所述试剂是本文中公开的任何试剂，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质。578.一种在受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括提供包括试剂脂质的组合物以及向所述受试者给予治疗有效量的所述组合物的步骤，其中所述试剂是本文中公开的任何试剂，并且其中所述脂质是本文中公开的任何脂质，并且其中所述疾病是本文中公开的任何疾病。579.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。580.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。581.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括任选地经一个或多个c1-4脂肪族基团取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。582.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括未经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。583.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括仅一个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。584.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质包括两个或更多个任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。585.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质不包括三环或多环部分。586.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质具有r1-cooh的结构，其中r1是任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族链。587.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质通过其羧基缀合。588.根据前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质选自：589.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质与所述寡核苷酸缀合。590.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质与所述寡核苷酸直接缀合。591.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质通过接头与所述寡核苷酸缀合。592.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述接头选自：不带电荷接头；带电荷接头；包括烷基的接头；包括磷酸酯的接头；分支接头；无分支接头；包括至少一个裂解基团的接头；包括至少一个氧化还原裂解基团的接头；包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团的接头；包括至少一个酸裂解基团的接头；包括至少一个基于酯的裂解基团的接头；以及包括至少一个基于肽的裂解基团的接头。593.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种中的每种寡核苷酸与相同脂质在相同位置缀合。594.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中脂质通过接头与寡核苷酸缀合。595.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与靶化合物或部分缀合。596.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地与脂质和靶化合物或部分缀合。597.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种中的一种或多种寡核苷酸独立地在一端与脂质缀合，并且在另一端与靶化合物或部分缀合。598.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种的寡核苷酸共有相同化学修饰样式。599.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种的寡核苷酸共有包括一个或多个碱基修饰的相同化学修饰样式。600.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述多种寡核苷酸共有包括一个或多个糖修饰的相同化学修饰样式。601.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述共同的碱基序列能够与细胞中的转录物杂交，所述转录物含有与肌肉疾病相关的突变，或者其水平、活性和/或分布与肌肉疾病相关。602.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是核酸。603.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是寡核苷酸。604.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是介导外显子跳读的寡核苷酸。605.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是介导外显子跳读的立体限定的寡核苷酸。606.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述疾病或病症是肌肉相关疾病或病症。607.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。608.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。609.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。610.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和的脂肪族链。611.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。612.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。613.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。614.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c60饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。615.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c80饱和或部分不饱和的脂肪族链。616.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c60直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。617.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。618.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和脂肪族基团，其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被选自以下的任选地经取代基团置换：1-c6亚烷基、c1-c6亚烯基、-c≡c-、c1-c6杂脂肪族部分、-c(r′)2-、-cy-、-o-、-s-、-s-s-、-n(r′)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(nr′)-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-n(r′)c(o)o-、-oc(o)n(r′)-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r′)-、-n(r′)s(o)2-、-sc(o)-、-c(o)s-、-oc(o)-和-c(o)o-，其中每个变量独立地如本文中所定义和描述。619.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40饱和或部分不饱和的脂肪族链。620.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括任选地经取代的c10-c40直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。621.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物还包括一种或多种另外的选自以下的组分：聚核苷酸、碳酸酐酶抑制剂、染料、插入剂、吖啶、交联剂、补骨脂素、丝裂霉素c、卟啉、tppc4、得克萨卟啉、噻呋啉、多环芳烃吩嗪、二氢吩嗪、人工核酸内切酶、螯合剂、edta、烷化剂、磷酸酯、氨基、巯基、peg、peg-40k、mpeg、[mpeg]2、聚氯基、烷基、经取代烷基、放射性标记的标记物、酶、半抗原生物素、转运/吸收促进剂、阿司匹林、维生素e、叶酸、合成的核糖核酸酶、蛋白质、糖蛋白、肽、对共配体具有特异性亲和力的分子、抗体、激素、激素受体、非肽物质、脂质、凝集素、碳水化合物、维生素、辅因子或药物。622.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述脂质包括c10-c80直链、饱和或部分不饱和的脂肪族链。623.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物还包括连接寡核苷酸和脂质的接头，其中所述接头选自：不带电荷接头；带电荷接头；包括烷基的接头；包括磷酸酯的接头；分支接头；无分支接头；包括至少一个裂解基团的接头；包括至少一个氧化还原裂解基团的接头；包括至少一个基于磷酸酯的裂解基团的接头；包括至少一个酸裂解基团接头的接头；包括至少一个基于酯的裂解基团的接头；包括至少一个基于肽的裂解基团的接头。624.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物。625.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述寡核苷酸的序列包括本文中所述的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。626.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述寡核苷酸的序列包括表4中所列的任何寡核苷酸的序列或由所述序列组成。627.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述寡核苷酸的序列包括剪接切换寡核苷酸的序列或由所述序列组成。628.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸组合物，其中所述寡核苷酸的序列包括能够跳读或介导跳读肌营养不良蛋白基因中的外显子的寡核苷酸的序列或由所述序列组成。629.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸是手性控制的寡核苷酸组合物。630.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述疾病或病症是亨廷顿病。631.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的突变亨廷顿基因mrna的裂解。632.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：本文中公开的任何寡核苷酸的序列。633.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够区分野生型和突变亨廷顿等位基因。634.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸能够参与rnaseh介导的突变亨廷顿基因mrna的裂解。635.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：表4中所列的任何寡核苷酸的序列。636.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中所述寡核苷酸包括以下或由以下组成或是以下：寡核苷酸或寡核苷酸组合物或手性控制的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的序列包括以下中的任何的序列或由所述序列组成：wv-937、wv-1087、wv-1090、wv-1091、wv-1092、wv-2603、wv-2595、wv-2378、wv-2380、wv-1510、wv-2619、wv-2611、wv--1497、wv-2602、wv-2618和wv-2601。637.前述实施例中任一项所述的组合物或方法，其中寡核苷酸的序列包含以下中的任一种或多种：碱基序列(包含长度)；糖和碱基部分的化学修饰样式；骨架键联样式；天然磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫代磷酸三酯键的样式和其组合；骨架手性中心样式；手性核苷酸间键的立体化学样式(rp/sp)；骨架磷修饰样式；核苷酸间磷原子上的修饰样式，如-s-，和式i的-l-r1。638.一种寡核苷酸，其包括与存在于所提供的示例性寡核苷酸中的序列共有大于约50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％一致性的序列。639.实施例638所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的序列是所提供的示例性寡核苷酸的序列。640.实施例638或639所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是选自表n1a、n2a、n3a、n4a或8的寡核苷酸。641.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-1092。642.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2595。643.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2603。644.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2378。645.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2380。646.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-1510。647.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2619。648.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2611。649.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-1497。650.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2602。651.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2618。652.实施例638所述的寡核苷酸，其中所提供的示例性寡核苷酸是wv-2601。653.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括存在于所提供的示例性寡核苷酸中的序列。654.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸由存在于所提供的示例性寡核苷酸中的序列组成。655.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括一个或多个天然磷酸酯键和一个或多个经修饰核苷酸间键。656.实施例655所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸是实施例638-654中任一项所述的寡核苷酸。657.实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个天然磷酸酯键。658.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括一个或多个经修饰核苷酸间键。659.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括两个或更多个经修饰核苷酸间键。660.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个经修饰核苷酸间键。661.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个经修饰核苷酸间键。662.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括10个或更多个经修饰核苷酸间键。663.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中至少一个经修饰核苷酸间键是手性控制的核苷酸间键，其中组合物中具有相同序列和化学修饰的寡核苷酸在所述经修饰核苷酸间键的手性磷原子处共有相同的构型rp或sp。664.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中至少两个经修饰核苷酸间键是手性控制的。665.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个经修饰核苷酸间键是手性控制的。666.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中连续经修饰核苷酸间键区域中的至少一个经修饰核苷酸间键是手性控制的。667.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中连续经修饰核苷酸间键区域中的至少两个经修饰核苷酸间键是手性控制的。668.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中连续经修饰核苷酸间键区域中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个经修饰核苷酸间键是手性控制的。669.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中连续经修饰核苷酸间键区域中的每个经修饰核苷酸间键是手性控制的。670.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中每个经修饰核苷酸间键是手性控制的。671.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中提供的寡核苷酸包括(sp)xrp(sp)y样式，其中x和y各自独立地是1-20，并且x和y的和是1-50。672.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中x和y各自独立地是2-20。673.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中x和y中的至少一个大于5、6、7、8、9或10。674.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中x和y的和大于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。675.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所提供的寡核苷酸包括一个或多个化学修饰。676.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所提供的寡核苷酸包括一个或多个碱基修饰。677.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所提供的寡核苷酸包括一个或多个糖修饰。678.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中糖修饰是2′-修饰。679.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中糖修饰是lna。680.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所提供的寡核苷酸是手性控制的寡核苷酸。681.前述实施例中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸与靶向组分缀合。682.一种寡核苷酸组合物，其包括前述实施例中任一项所述的寡核苷酸。683.实施例682所述的组合物，其中所述组合物是手性控制的寡核苷酸组合物，其包括预定水平的所述寡核苷酸。684.前述实施例中任一项所述的组合物，或前述实施例中任一项所述的方法中的组合物，其还包括选自以下的选择性物质：与选自由多巴胺转运体(dat)、血清素转运体(sert)和去甲肾上腺素转运体(net)组成的组的一种或多种神经递质转运体特异性结合的化合物的组；由多巴胺重摄取抑制剂(dri)、选择性血清素重摄取抑制剂(ssri)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(nri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)组成的组；由三重重摄取抑制剂、去甲肾上腺素多巴胺双重重摄取抑制剂、血清素单重摄取抑制剂、去甲肾上腺素单重摄取抑制剂和多巴胺单重摄取抑制剂组成的组；以及由多巴胺重摄取抑制剂(dri)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(ndri)和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(sndri)组成的组。685.一种用于在受试者中治疗或预防亨廷顿病的方法，其包括向所述受试者给予前述实施例中任一项所述的寡核苷酸或组合物。686.前述实施例中任一项所述的方法，其中通过鞘内给药来给予所述寡核苷酸或组合物。687.一种用于制备寡核苷酸的方法，其包括提供具有式3-aa结构的手性试剂。688.一种用于制备寡核苷酸的方法，其包括提供具有以下结构的手性试剂：689.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述手性试剂是手性纯的。690.一种用于制备寡核苷酸的方法，其包括提供包含来自手性试剂的部分的化合物，所述化合物具有前述实施例中任一项的结构，其中-w1h和-w2h或者羟基和氨基与亚磷酰胺的磷原子形成键。691.实施例690所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：692.实施例691所述的方法，其中与5′-o连接的r是羟基保护基。693.实施例692所述的方法，其中所述羟基保护基是dmtr。694.实施例693所述的方法，其中bpro是被保护的核碱基。695.实施例694所述的方法，其中所述核碱基是选自a、t、c和g的任选地经取代核碱基。696.前述实施例中任一项所述的方法，其中w1是-ng5，w2是o。697.前述实施例中任一项所述的方法，其中g1和g3中的每一个独立地是氢或者选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团，g2是-c(r)2si(r)3，并且g4和g5一起形成任选地经取代的饱和、部分不饱和或不饱和的至多约20个环原子的含杂原子的环，其为单环或多环、稠合或非稠合的。698.前述实施例中任一项所述的方法，其中每个r独立地是氢，或者选自c1-c6脂肪族基团、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基的任选地经取代的基团。699.前述实施例中任一项所述的方法，其中g1是氢。700.前述实施例中任一项所述的方法，其中g2是-c(r)2si(r)3，其中-c(r)2-是任选地经取代的-ch2-，并且-si(r)3的每个r独立地是选自c1-10脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基的任选地经取代的基团。701.前述实施例中任一项所述的方法，其中-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基。。702.前述实施例中任一项所述的方法，其中-si(r)3的至少一个r独立地是任选地经取代的苯基。703.前述实施例中任一项所述的方法，其中-si(r)3的一个r独立地是任选地经取代的c1-10烷基，并且其它两个r中的每一个独立地是任选地经取代的苯基。704.前述实施例中任一项所述的方法，其中g2是任选地经取代的-ch2si(me)(ph)2。705.前述实施例中任一项所述的方法，其中g2是-ch2si(me)(ph)2。706.前述实施例中任一项所述的方法，其中g3是氢。707.前述实施例中任一项所述的方法，其中g4和g5一起形成含一个氮原子的任选地经取代的饱和5-6元环。708.前述实施例中任一项所述的方法，其中g4和g5一起形成含一个氮原子的任选地经取代的饱和5元环。709.前述实施例中任一项所述的方法，其包括提供含氟试剂。710.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述含氟试剂是tbaf。711.前述实施例中任一项所述的方法，其包括使用对用于去除手性试剂的tbaf条件稳定的接头。712.前述实施例中任一项所述的方法，其中所述接头是sp接头。713.实施例687-709中任一项所述的方法，其中所述含氟试剂是hf-nr3。714.实施例713所述的方法，其中所述含氟试剂是hf-net3。715.实施例713或714所述的方法，其包括对用于去除手性试剂的hf-nr3条件稳定的接头。716.实施例713-715中任一项所述的方法，其中所述接头是琥珀酰基接头。实例前述是对本公开内容的某些非限制性实施例的描述。因此，应理解，本文中所述的本公开的一些实施例仅举例说明本公开原理的应用。本文提及说明的实施例的细节不旨在限制权利要求书的范围。实例1.人类chiromersen在预培育大鼠全肝匀浆中的体外代谢稳定性本实例描述了米泊美生(立体化学混合物)与米泊美生的手性控制的寡核苷酸组合物(“chiromersen”)的体外全大鼠肝匀浆稳定性的比较。所述方法尤其适用于筛选化学物以预测体内半衰期。如本领域中已知的，米泊美生(先前为isis301012，以商品名kynamro销售)是一种20聚体寡核苷酸，其碱基序列反义于载脂蛋白b基因的一部分。推测米泊美生通过靶向mrna来抑制载脂蛋白b基因表达。米泊美生具有以下结构：g*-c*-c*-u*-c*-da-dg-dt-dc-dt-dg-dmc-dt-dt-dmc-g*-c*-a*-c*-c*[d＝2′-脱氧，*＝2′-o-(2-甲氧基乙基)]具有3′→5′硫代磷酸酯键。因此，米泊美生在两端具有2′-o-甲氧基乙基修饰的核糖残基，在中间具有脱氧核糖残基。本实例中所述测试的手性纯米泊美生类似物包含3′→5′硫代磷酸酯键。在一些实施例中，测试的类似物包含一个或多个2′-o-(2-甲氧基乙基)-修饰的残基；在一些实施例中，测试的类似物包含仅2′-脱氧残基。特别测试的类似物具有下表3和4中给出的结构。方案：我们使用由geary等人报道的方案(《寡核苷酸(oligonucleotides)，第20卷，第6期，2010)并且进行了一些修改。测试系统：六只雄性史泊格多利(sprague-dawley)大鼠(褐家鼠(rattusnorvegicus))由查理斯河实验室公司(charlesriverlaboratories，inc.)(加利福尼亚州霍利斯特(hollister，ca))提供，并且在snblusa接收。组织收集：在组织收集之前使动物适应研究室两天。在组织收集时，用腹膜内(ip)注射戊巴比妥钠(sodiumpentobarbital)溶液来麻醉动物。使用500ml冷冻盐水/动物，通过肝门静脉给予来进行肝灌注。在灌注之后，将肝解剖，并且维持在冰上。将肝切碎成小碎片，接着称重。肝均浆制备：将肝组织的切碎碎片转移到去皮重的50ml离心管中并称重。向各管添加冷冻匀浆缓冲液(100mmtris(ph8.0)、1mm乙酸镁，具有抗生素-抗霉菌剂)，以使管含有每克组织5ml缓冲液。使用凯杰(qiagen)tissueruptor组织匀浆器，在将管维持在冰上的同时使肝/缓冲液混合物匀浆。使用piercebca蛋白质测定来测定肝匀浆汇集物的蛋白质浓度。将肝匀浆分成5ml等分试样，转移到合适尺寸的具有标签的冷冻小瓶(cryovial)中，并且储存在-60℃下。培育条件：将5ml冷冻肝匀浆的等分试样(蛋白质浓度＝22.48mg/ml)解冻并且在37℃下培育24小时。对于表1中的每种寡聚体，取六个eppendorf管(2ml)并且向各管中添加450μl匀浆物。向各管添加50μlaso(200μm)。在混合之后立刻向一个管中添加125μl(5×)终止缓冲液(2.5％igepal、0.5mnacl、5mmedta、50mmtris，ph＝8.0)和12.5μl20mg/ml蛋白酶k(安必逊(ambion)，#am2546)，作为0小时时间点。在37℃下，在vwr培育微板振荡器上于400rpm下振荡下培育剩余的反应混合物。在培育指定的时间(1、2、3、4和5天)之后，各混合物用125μl(5×)终止缓冲液(2.5％igepal、0.5mnacl、5mmedta、50mmtris，ph＝8.0)和12.5μl20mg/ml蛋白酶k(安必逊，#am2546)处理。处理和生物分析：使用isis355868(5′-gcgtttgctcttcttcttgcgtttttt-3′)(一种27聚体寡核苷酸)(具有下划线的碱基是moe修饰的)作为用于量化chiromersen的内标物。向每个管添加50μl内标物(200μm)，随后添加250μl30％氢氧化铵、800μl苯酚∶氯仿∶异戊醇(25∶24∶1)。在混合并且在600rpm下离心之后，在speedvac上将水层蒸发至100μl，并且装载于seppak柱(c18，1g，wat036905)上。seppak柱的所有水性洗涤物(2×20ml)都用快速离子交换方法测试以确保其中不存在产物。使用50％acn(3.5ml)洗脱寡核苷酸和代谢物，并且用70％can(3.5)进一步洗涤柱以确保柱上未留下东西。每个序列收集5个级分。使用visiprep系统(西格玛(sigma)，产品型号：57031-u)进行水洗涤1、2、3、acn1和2。离子交换方法时间流量(毫升/分钟)％a％b曲线时间1.0955121.09551231.0752563101.035656410.11.09556512.51.09551缓冲液a＝10mmtrishcl，50％acn，ph＝8.0缓冲液b＝a+800mmnaclo4柱＝dnapac100柱温60℃使用与上述相同的缓冲液和缓冲线c中的50：50(甲醇：水)，在每次运行(描述于m9-exp21)后使用洗涤方法。将乙腈洗出液浓缩至干并且溶解在100μl水中以使用rphpipc进行分析。洗脱剂a＝10mm乙酸三丁铵，ph＝7.0洗脱剂b＝acn(hplc级，b&j)柱：xterramsc18，3.5μm，4.6×50mm，部件号：186000432保护柱来自菲罗门(phenomenex)，部件号：kj0-4282柱温＝60℃hplc梯度：时间流量(毫升/分钟)％a％b曲线11.0653525.01.065351330.01.040606435.01.05906536.01.065356640.01.065351对于分析型rphplc，将10μl这种储备溶液添加到40μl水中并且进样40μl。表3.论述：与野生型dna和sirn相比，预期反义和sirna中的2′修饰使这些分子稳定并且提高其在血浆和组织中的持久性。米泊美生中的2′-moe翼-核心-翼设计.首次反义临床试验中使用的第一代反义寡核苷酸具有2′-脱氧核糖核苷酸残基和硫代磷酸酯核苷酸间键。随后，开发了第二代反义寡核苷酸，其通常具有本文中称为“5-10-52′-moe翼-核心-翼设计”的结构，其中每一端的五(5)个残基是2′-o-甲氧基乙基(2′-moe)修饰的残基，并且中间的十(10)个残基是2′-脱氧核糖核苷酸；此类寡核苷酸的核苷酸间键是硫代磷酸酯。相对于第一代(pct/us2005/033837)，此类“5-10-52′-moe翼-核心-翼”寡核苷酸在效力上表现出显著的改善。设计了类似的翼-核心-翼基序，如2-16-2、3-14-3、4-12-4或5-10-5以改善寡核苷酸对核酸酶的稳定性，同时保持用于rna酶活性的足够dna结构。手性纯寡核苷酸.本公开提供了手性纯寡核苷酸，并且尤其示出其内的或其本身的立体化学的选择可改善寡核苷酸稳定性(即，不依赖于残基修饰，如2′moe修饰)。事实上，本公开证明，与相应2′-修饰的立构无规硫代磷酸酯化合物相比，手性纯硫代磷酸酯寡核苷酸可以提供相同的或更好的稳定性。在一些实施例中，测试的手性纯寡核苷酸在立体化学方面具有通式结构x-y-x，其中，其含有在核心“y”区(其中立体化学可变)的侧翼的翼“x”区(通常长度为约1至10个残基，其中所有残基具有相同的立体化学)。在许多实施例中，在测试的所述寡核苷酸中约20-50％的核苷酸类似物不是rnaseh的底物。控制dna中硫代磷酸酯的立体化学的能力使我们能够保护寡聚体不被核酸酶降解，同时保持rna酶活性位点。这些设计中的一种是ont-154，其中寡核苷酸的翼通过sp硫代磷酸酯化学而稳定，并且保留了少量rp硫代磷酸酯，其为rnaseh的更好的底物(《分子细胞(molecularcell)》，2007)。与dna/rna双链体复合的人类rnaseh的结晶结构表明，酶的磷酸酯结合口袋与dna的四个连续磷酸酯接触。前三个接触似乎比第四个更强，并且其偏好这三个磷酸酯中每一个的pro-r/pro-r/pro-s氧原子。来自sp立体化学的稳定性优点与rnaseh活性位点组合，可以设计多种序列以竞争和/或改善2′-修饰。根据来自比较米泊美生(ont-41)与具有和不具有2′-修饰的我们的合理(手性控制)设计(ont-87和ont-154)的大鼠全肝匀浆稳定性实验(表1和图1)，明显的是通过去除2′-修饰以及利用rp和sp磷酸酯的小心手性控制，我们可改善这些寡核苷酸的稳定性，其随后影响体内效力。表4.用于大鼠全肝匀浆稳定性的huchiromersen研究表5.用于大鼠全肝匀浆稳定性的小鼠chiromersen研究实例2.示例性手性控制的sirna分子尽管本领域中教导了相反情况，但是本公开认识到，核苷酸间键的立体化学可用于通过手性控制的寡核苷酸组合物来提高寡核苷酸的稳定性和活性。如本公开中证明，此类手性控制的寡核苷酸组合可提供比手性未控制的寡核苷酸更好的结果。与人类阿尔古-2蛋白(hago2)复合的rna具有两种报道的结晶结构：《人类阿尔古-2的结晶结构(thecrystalstructureofhumanargonaute-2)》，《科学(science)》，2012(pdb-4ei3)；和《与mir-20a细胞复合的人类阿尔古-2的结构(thestructureofhumanargonaute-2incomplexwithmir-20acell)》，2012(pdb-4f3t)。另外，与人类阿尔古-1蛋白(hago-1)复合的let-7rna具有一种报道的结晶结构：《切片的制造：人类阿尔古-1的活化(themakingofaslicer：activationofhumanargonaute-1)》，《细胞报告(cellrep.)》2013(pdb-4krf)。基于这些出版物中所含的信息，如果磷酸二酯键被置换成硫代磷酸酯键，预期可以判断核苷酸间磷酸酯键处的立体化学的有利偏好。这些优点可涉及显著改善的效力、稳定性和其它药理特性。考虑到这些，使用计算机程序pymol来定位蛋白质与所有三种结构的结晶rna的核苷酸间磷酸二酯键之间的所有极性相互作用。忽略在超过距离处的极性相互作用。这一分析的结果总结在表1中。基于以下假设将来自rna上磷酸二酯骨架的特定磷原子指定为pro(r)或pro(s)构型：在硫代磷酸二酯类似物中，可以在氨基酸残基上的极性基团和友好(respectful)的磷酸酯氧原子之间产生非常类似的键。因此，硫取代(而不是非桥氧)可以在所述基序内的磷原子上赋予独特的立体化学((sp)或(rp)绝对构型)。已知在与rna的复合物中，hago-2的两种结构之间极好吻合。另外，在与rna的复合物中，hago-1与hago-2的结构极好吻合，表明rna分子采用的构象在这两种蛋白质之间是高度保守的。基于这一分析结果形成的任何结论和规则可能对于这两种蛋白质分子都有效。可以看到，除了磷酸酯第9和10位的磷酸二酯和hago-2(cell2012)之间的那些分别通过与arg351和arg710键合而采用了唯一pro(rp)偏好之外，在任意一个磷酸二酯键基团上通常具有超过一个极性相互作用。但是，较短的距离(对应于较强相互作用)以及每个氧的键的数目可以提示pro(rp)或pro(sp)氧的主要相互作用：因此导致主要是一种或另一种立体化学类型的多种相互作用。磷酸酯位置2(sp)、3(rp)、4(rp)、6(rp)、8(sp)、19(rp)、20(sp)和21(sp)处的磷酸二酯之间的相互作用在这一组中。在其余的相互作用中，似乎没有出现对于待采用的一种特定立体化学相对于另一种的偏好性，因此优选的立体化学可以是(sp)或(rp)。磷酸酯位置5(rp或sp)和7(rp或sp)处的磷酸二酯之间形成的相互作用在这一类中。对于在其它磷酸酯骨架处的相互作用，没有结晶结构信息，所以在实验数据表明相反情况之前这些位置的立体化学可以类似地为(rp)或(sp)。为此，表6含有多种非限制性的示例性sirna通式结构，其可以设想为在独立硫代磷酸二酯基序处利用了针对立体化学的这种偏好。表6.示例性一般sirna构建体*数字表示从sirna的反义链的5′端开始的磷酸酯位置(例如，#2位于核苷酸1和2之间，#21位于核苷酸20和21之间)。(sp)和(rp)表示在所指出位置的硫代磷酸(ps)二酯核苷酸间键上的磷原子的立体化学。po表示所指出位置的磷酸二酯核苷酸间键。示例性sirna包含但不限于针对sirna双链体的反义链3′端和5′端的手性硫代磷酸酯具有sp构型的sirna，其赋予了在人类血清或生物学流体中空前提高的稳定性。针对sirna双链体的反义链3′端和5′端的手性硫代磷酸酯的相同sp构型赋予了空前提高的生物学效力，其由引起riscrnai沉默复合物中的活性提高的对于ago2蛋白提高的亲和力引起。在一个实施例中，在沿着sirna分子的反义链或有义链的每一个位置处独立引入单个手性硫代磷酸酯。对于21聚体，这提供了80个独特的序列，其具有(sp)或(rp)手性控制的硫代磷酸酯基团。当独立形成双链体时，制备了1600种独特的sirna组合。手性sirna分子的sirna转染在96孔板中以2.0×104个细胞/孔的密度反转染hep3b或海拉(hela)细胞。利用lipofectaminernaimax(生命技术公司(lifetechnologies)，目录号13778-150)使用制造商的方案进行sirna的转染，只是lipofectaminernaimax的降低量为0.2微升/孔。从1μm开始，产生十二种1∶3sirna双链体稀释液。然后将10μl10×sirna双链体与制备的每孔9.8μl无血清培养基和0.2μllipofectaminernaimax的混合物脂质复合(lipoplexed)。培育10-15分钟后，添加80μlemem细胞生长培养基(atcc，30-2003)中的2.0×104个细胞以达到每孔100μl的最终体积。每个剂量进行两次独立的转染事件。转染24小时后，将hep3b或海拉细胞裂解并且使用magmaxtm-96总rna分离试剂盒(生命技术公司，am1830)纯化sirna靶向的mrna；利用具有rna酶抑制剂的大容量cdna逆转录试剂盒(生命技术公司，4374967)合成15μlcdna。使用probesmastermix(罗氏(roche)，04707494001)根据制造商方案，通过实时pcr在lightcycler480(罗氏)上评价基因表达。ic50和数据分析使用δδct法计算值。将样品相对于hgapdh归一化并且校准以模拟经转染的和未处理的样品。使用立构无规分子作为对照。数据使用graphpadprism表示为2个生物学重复的平均值。将四参数线性回归曲线拟合于数据，并且底部和顶部分别限制为0和100常数以计算相对ic50。本实例证明使用包括如本文所述的手性控制的寡核苷酸的sirna剂成功抑制靶基因的表达。具体来说，本实施例描述了通过本文中所述手性控制的合成制备的个体寡核苷酸链的杂交，从而提供了双链手性控制的sirna寡核苷酸组合物。本实例进一步证明用所述试剂成功转染细胞，而且成功抑制靶基因表达。具有立体控制的硫代磷酸二酯键的人类pcsk9sirna双链体在人类血清中的体外代谢稳定性.在37℃下将10μtmsirna双链体在90％人类血清(50μl，西格玛，h4522)中培育24小时。制备0分钟时间点(50μl)和pbs对照培育时间点(50μl)，此时在37℃下将10μmsirna双链体在90％1×pbs(50μl)中培育24小时。在培育结束后，向每个时间点添加10μl终止溶液(0.5mnacl，50mmtris，5mmedta，2.5％igepal)，接着3.2μl蛋白酶k(20mg/ml，安必逊)。将样品在60℃下培育20分钟，然后以2000rpm离心15分钟。最终的反应混合物在变性iexhplc(进样体积50μl)中直接分析。使用24小时和0分钟的积分面积确定每种sirna降解的％。观察到sirna反义链和有义链二者的第21位(3′端)处的单个硫代磷酸酯的立体化学构型对在人类血清中培育的双链体的稳定性具有重要影响(图1)。如图1中所示以及如按照降解样式的积分比确定的，(rp，rp)sirna双链体在24小时后表现出显著的55.0％的降解。立构无规sirna中硫代磷酸酯的立构无规混合物在24小时后表现出25.2％的降解。(sp/sp)sirna在24小时后仅表现出较小的7.3％的降解。这说明了硫代磷酸酯立体化学赋予治疗性sirna的显著影响。图2、图3、图4和图5中示出了额外的示例性数据。据观察，根据硫代磷酸酯基序沿着骨架的位置，每一种立体纯构建体显示出不同的效力(ic50值)。还观察到，根据任意单个位置的硫代磷酸酯基序是(sp)还是(rp)获得了不同ic50值。使用上述人类血清或人类肝胞质提取物或蛇毒磷酸二酯酶或者分离的核酸内切酶或分离的核酸外切酶，立体化学对稳定性的影响同样清楚和不同。可以基于上述实例中获得的数据阐述某些设计规则。如下文中示例的，这些设计信息可应用于在sirna的反义链和/或有义链中引入多个手性硫代磷酸酯键。本公开认识到，sirna的反义链和/或有义链中在正确位置引入并且具有正确立体化学构型的提高量的手性硫代磷酸酯导致在效力和体外代谢稳定性方面极大改善的sirna构建体——转化成药理学上极大增强的治疗性sirna。靶向pcsk9的示例性手性控制的sirna寡核苷酸前蛋白转化酶枯草溶菌素/克欣(kexin)9型(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9；pcsk9)是一种参与胆固醇代谢的酶。pcsk9结合低密度脂蛋白(ldl)的受体，从而引发其发生破坏。尽管当受体被破坏时，与受体缔合的ldl也被消除，但pcsk9结合的净作用实际上增加ldl水平，因为受体将以其它方式循环回细胞表面，并且去除更多胆固醇。多个公司正在开发靶向pcsk9的治疗剂。与本公开特别相关的是，伊希斯制药公司(isispharmaceuticals)、santarispharma和阿里拉姆制药公司(alnylampharmaceuticals)各自正在开发抑制pcsk9的核酸剂。已显示伊希斯制药公司的产品(一种反义寡核苷酸)在小鼠中会增加ldlr的表达，并且降低循环总胆固醇水平(graham等人“(前蛋白转化酶枯草溶菌素/克欣9型会降低高脂血症小鼠中的血清ldl。)”《脂质研究期刊(j.lipidres.)》48(4)：763-7，2007年4月)。阿里拉姆制药公司的产品aln-pcs的初始临床试验揭示rna干扰提供一种用于抑制pcsk9的有效机制(frank-kamenetsky等人“(靶向pcsk9的治疗性rnai迅速减少啮齿动物中的血浆胆固醇和非人类灵长类动物中的ldl胆固醇。)”《美国科学院院报(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)》105(33)：11915-20，2008年8月)。在一些实施例中，尽管已知结果相反，本公开认识到，可合理设计一种或另一种立体化学构象的硫代磷酸酯基序以利用通过手性控制的寡核苷酸组合物提高的效力、稳定性和其它药理学品质。为了强化该理念，基于靶向pcsk9信使rna的sirna序列，表3含有示例性的立体化学纯的构建体。在本示例性实施例中，在沿着sirna分子的反义链或有义链的每个位置独立引入单个手性硫代磷酸酯基序。对于21聚体，这提供了80个独特的序列，其具有(sp)或(rp)手性控制的硫代磷酸酯基团。当独立形成双链体时，制备了1600种独特的sirna组合。在另一些示例性实施例中，在沿着sirna分子的反义链或有义链的每个位置处独立引入单个手性硫代磷酸酯基序，同时3′-(sp)硫代磷酸酯键联是保守的。对于21聚体，这提供了另外80种独特的序列，其具有(sp)或(rp)手性控制的硫代磷酸酯基团。当独立形成双链体时，制备了1600种独特的sirna组合。在另一些实施例中，根据表7中所述的编码在沿着sirna分子的反义链或有义链的多个位置独立引入多个手性硫代磷酸酯基序，同时3′-(sp)硫代磷酸酯键联是保守的。表7.pcsk-9有义和反义rna的实例注：小写字母表示2′-omerna残基；大写字母表示rna残基；d＝2′-脱氧残基；并且“s”表示硫代磷酸酯部分。具有多个手性硫代磷酸酯核苷酸间键和完全手性硫代磷酸酯核苷酸间键的人类pcsk9sirna反义链的合成实例。注：小写字母表示2′-omerna残基；大写字母表示rna残基；d＝2′-脱氧残基；并且“s”表示硫代磷酸酯部分。实例3.立体纯foxo-1反义类似物.合理设计——手性控制的反义寡核苷酸组合物在体内和sp手性核苷酸间键的全大鼠肝匀浆模型中确定的空前的核酸酶稳定性应用于新型rnaseh底物间隔聚体的新设计中，借此使外部侧翼由未经修饰dna构成，并且内部间隔核心被2′化学修饰(2′ome、2′moe、2′lna、2′f等)所修饰。最终这种设计延伸至完全未修饰的dna治疗性寡聚体，其中硫代硫酸酯骨架的小心的手性控制赋予rnaseh治疗性寡聚体以期望的药理学特性。在研究人类rnaseh的结晶结构后，还应用了设计的三联体磷酸酯重复基序。rnaseh的结晶结构之前已经公开(《与rna/dna杂混物复合的人类rnaseh1的结构：对hiv逆转录的深刻理解(structureofhumanrnaseh1complexedwithanrna/dnahybrid：insightintohivreversetranscription)》，nowotny等人，《分子细胞》，第28卷，第2期，264-276，2007，pdb文件：2qkb)。本公开尤其认识到寡核苷酸的核苷酸间键联立体化学的重要性，例如在本文中的环境中。在使用程序pymol对这一结构进行计算机模拟分析(insilicoanalysis)之后，申请人发现，人类rnaseh1的磷酸酯结合口袋与复合的dna的三个连续磷酸酯极性接触，并且优先与这三个磷酸酯中每一个的pro-r/pro-r/pro-s(或与pro-s/pro-s/pro-r)各氧原子相互作用。基于这一观察，我们设计了具有重复(rrs)和(ssr)三联体硫代磷酸酯基序的两种手性结构作为设计的rnaseh底物。申请人还设计了其它核苷酸间键联立体化学样式。如通过本文中提供的示例性结果证明的，提供的包括某些骨架核苷酸间键联样式(骨架手性中心样式)的寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物提供了显著提高的活性和/或动力学。尤其，5′-rss-3′骨架手性中心的序列特别适用并且导产生了本公开内容中所述的出人意料的结果。提高的sp手性骨架(对于酶稳定性和其它药理学有利的特性)和(rrs)或(ssr)重复三联体手性骨架基序(用于增强作为rnaseh底物的特性)的组合也用于所述新设计；“s”表示sp-硫代磷酸酯键，“r”表示rp-硫代磷酸酯键。另一种替代设计是基于延伸的重复基序中提高量的sp手性硫代磷酸酯骨架，例如：(sssr)n、sr(sssr)n、ssr(sssr)n、ssr(sssr)n；(ssssr)n、sr(ssssr)n、ssr(ssssr)n、ssr(ssssr)n、sssr(ssssr)n；(sssssr)n；sr(sssssr)n、ssr(sssssr)n、ssr(sssssr)n、sssr(sssssr)n、ssssr(sssssr)n等，其中根据各自核苷酸间键的数目，n＝0-50；“s”表示sp-硫代磷酸酯键，“r”表示rp-硫代磷酸酯键。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，r为1-50。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括本文中所述的基序。在一些实施例中，基序在核心区中。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，r为1-50。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。另一种替代设计是基于立体骨架的“反转”结构设计(“立体反转聚体”)。这些由手性硫代磷酸酯以反转方式定位造成，暴露出寡核苷酸的5′和3′端末端的一些富含sp的基序以及寡核苷酸的中间部分，并且在两侧具有反转成像方式定位的重复立体化学基序，例如：ss(ssr)n(sss)(rss)nss：ss(ssr)n(srs)(rss)nss；ss(ssr)n(ssr)(rss)nss；ss(ssr)n(rss)(rss)nss；ss(rss)n(sss)(ssr)nss；ss(rss)n(srs)(ssr)nss；ss(rss)n(ssr)(ssr)nss；ss(rss)n(rss)(ssr)nss；等，根据各自核苷酸间键的数目，n＝0-50。“s”表示sp-硫代磷酸酯键，并且“r”表示rp-硫代磷酸酯键。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式包括本文中所述的基序。在一些实施例中，基序在核心区中。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为1-50。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。初筛合成：dna/rna合成仪mermade-12上的寡核苷酸合成的总结(2′-脱氧和2′-ome循环)具有dna-2′-ome-dna(7-6-7)设计的立构无规ps寡核苷酸：初始dna-2′-ome-dna(7-6-7)设计在hepg2细胞中的生物学体外数据：(d大写字母)＝dna；小写字母＝2′-ome；s＝硫代磷酸酯.foxo1foxo1具有2′-ome-dna-2′ome(3-14-3)设计的立构无规ps寡核苷酸：(d大写字母)＝dna；小写字母＝2′-ome；s＝硫代磷酸酯.2′-ome-dna-2′ome(3-14-3)设计在hepg2细胞中的生物学体外数据：foxo1foxo1命中选择：二次筛选.化学和立体化学筛选在dna/rna合成仪mermade-12上的寡核苷酸合成的总结(立体限定的硫代磷酸酯2′-脱氧和2′-ome循环)应用于foxo1命中序列的实例：实例包含但不限于：(sp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp)d[gsasasgscstststsgsgststsgsgsgscsasascsa](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，sp，sp，sp)d[gsasasgscstststsgsgststsgsgsgscsasascsa](sp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，rp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，sp)d[gsasasgscstststsgsgststsgsgsgscsasascsa](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[cscsastscscsas](asgstscsascs)omed[tstsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[astsgsasgsasts](gscscstsgsgs)omed[cstsgscscsast](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[cscsastscscsas](asgstscsascs)lnad[tstsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[astsgsasgsasts](gscscstsgsgs)lnad[cstsgscscsast](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[cscsastscscsas](asgstscsascs)moed[tstsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[astsgsasgsasts](gscscstsgsgs)moed[cstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp)(cscsas)omed[tscscsasasgstscsascststsgsgs](gsasg)ome(sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，sp)(astsgs)moed[asgsastsgscscstsgsgscstsgscs](csast)moe(sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)(cscsas)lnad[tscscsasasgstscsascststsgsgs](gsasg)lna(sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)(astsgs)omed[asgsastsgscscstsgsgscstsgscs](csast)ome(sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[gsasasgscstststsgsgststsgsgsgscsasascsa](sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp)d[gsasasgscstststsgsgststsgsgsgscsasascsa](sp，rp，sp，sp，sp，rp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp)d[astsgsasgsastsgscscstsgsgscstsgscscsast](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)d[cscsastscscsasasgstscsascststsgsgsgsasg](sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，5p，rp，5p，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)(cscs)omed[astscscsasas](gstscs)omed[ascststsgsgsgs](asg)ome(sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，rp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp)(cscs)lnad[astscscsasasgstscsascststsgsgsgs](asg)lna(sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)(cscs)moed[astscscsasasgstscsascststsgsgsgs](asg)moe(sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，sp，rp，sp，sp，rp，sp，sp)(cscs)omed[astscscsasasgstscsascststsgsgsgs](asg)ome实例4.核酸聚合物的抑制本公开尤其提供了手性控制的寡核苷酸组合物和其方法，当其例如用于抑制核酸聚合物(在一些情况下，通过裂解此类核酸聚合物)时，会产生出人意料的结果。实例包含但不限于本文给出的那些。rnaseh测定核酸酶对核酸聚合物(例如rnaseh对rna)的裂解速率对于寡核苷酸在治疗技术(例如反义技术)中的应用很重要。使用我们的测定，当特定寡核苷酸类型的寡核苷酸与互补rna结合时，我们研究了裂解速率并且分析了特定寡核苷酸类型(p-非对映体)的手性控制的寡核苷酸组合的代谢物。下面的结果也举例说明了本公开内容认识的裂解样式的重要性。本文中使用的rnaseh是一种广泛表达的水解rna/dna杂合体的rna链的核酸内切酶。其在反义寡核苷酸的作用方式中发挥重要作用。在一些实施例中，当构建rna底物时，rnaseh裂解速率显著降低(lima，w.f.，venkatraman，m.，crooke，s.t.《(反义寡核苷酸诱导的rna结构对大肠杆菌rnaseh1活性的影响)》《生物化学期刊(thejournalofbiologicalchemistry)》272，第29期，18191-18199，(1997))。另外，2′-moe间隔聚体设计(5-10-5)对rna靶标提供了更高亲和力，导致反义链最小的周转。翼中2′-moe修饰的存在也降低了rnaseh裂解位点的数目。为了研究rna裂解速率，本公开提供了一种在用rnaseh培育后量化剩余rna长度的简单测定。所提供的方法尤其提供了rnaseh针对以下的相对裂解速率：用于不同靶标的多种寡聚体的立构无规2′-修饰的间隔聚体、立构无规dna寡核苷酸组合物和手性纯p-非对映体(相应寡核苷酸类型的手性控制的寡核苷酸组合物)。改变2′-修饰区域和dna核心的立体化学提供了关于这些区域中的立体化学如何影响rnaseh与其底物的相互作用的信息。通过lcms分析不同时间点的rnaseh反应混合物以确定裂解样式。本公开尤其提供了对于设计具有最佳活性(例如，反义活性)的立体化学核酸结构很关键的核酸聚合物(例如，rna)、裂解速率和裂解样式(图)。设备：alliancehplc，2489-tuv，2695e-配备有自动进样器cary100(安捷伦技术公司(agilenttechnologies))方法：dna/rna双链体制备：通过在260nm测量水中的吸光度来确定寡核苷酸浓度。通过将等摩尔的溶液寡核苷酸混合来制备dna/rna双链体，每条链浓度为10μm。将混合物在水浴中于90℃下加热2分钟，然后经过数小时缓慢冷却。人类rnaseh蛋白表达和纯化：人类rnasehc克隆获自贝塞斯达国立卫生研究院(nihbethesda)的魏洋(weiyang)教授实验室。已经描述了获得这种人类rnasehc(残基136-286)的方案(nowotny，m.等人《(与rna/dna杂混物复合的人类rnaseh1的结构：对hiv逆转录的深刻理解)》《分子细胞》28，264-276，(2007)。根据以下报道的方案进行蛋白质表达，不同之处在于所得蛋白质具有n端his6标签。lb培养基中的bl21(de3)大肠杆菌细胞用于蛋白质表达。在37℃下培养细胞，直到od600达到约0.7。然后冷却培养物并且添加0.4mmiptg以在16℃下诱导蛋白质表达过夜。通过在添加有蛋白酶抑制剂(西格玛-奥德里奇(sigma-aldrich))的缓冲液a(40mmnah2po4(ph7.0)、1mnacl、5％甘油、2.8mmβ-巯基乙醇和10mm咪唑)中超声处理来制备大肠杆菌提取物。使用缓冲液a加上60mm咪唑通过ni亲和柱来纯化提取物。用60至300mm咪唑的线性梯度洗脱蛋白质。收集蛋白质峰并且在monos柱(通用医疗公司(gehealthcare))上用缓冲液b中的100mm-500mmnacl梯度进一步纯化。将含有rnasehc的级分在储存缓冲液(20mmhepes(ph7.0)、100mmnacl、5％甘油、0.5mmedta、2mmdtt)中浓缩至0.3mg/ml并且储存在-20℃下。基于其报道的消光系数(32095cm-1m-1)和mw(18963.3da单位)，0.3mg/ml酶浓度对应于17.4μm。rnaseh测定：在96孔板中，向25μldna/rna双链体(10μm)中添加5μl10×rnaseh缓冲液，然后添加15μl水。将混合物在37℃下培育数分钟然后添加5μl0.1μm酶的储备溶液，以得到50μl总体积和最终底物/酶浓度5μm/0.01μm(500∶1)，并且在37℃下进一步培育。使用这些条件研究了多种dna/rna双链体：rnaseh蛋白比例，以寻找最佳比例来研究动力学。在不同时间点使用10μl500mmedta二钠水溶液来淬灭反应。对于0分钟时间点，在添加酶之前向反应混合物中添加edta。进行对照以确认edta能够成功地完全抑制酶活性。在所有反应淬灭后，将10μl的每种反应混合物进样到分析型hplc柱(xbridgec18，3.5μm，4.6×150mm，沃特世(waters)部件#186003034)上。可以通过多种方法测量kcat/km，例如使用双标记rna并且通过spectramax监测的fret(荧光共振能量转移)依赖性rnaseh测定。用于lcms的样品制备的固相萃取方案：在进行lcms之前使用96孔板(沃特世部件#186002321)来清洁rnaseh反应混合物。在轻度真空下借助多歧管(密理博(millipore)部件#msvmhts00)用500μl乙腈然后用水来平衡板。采取预防措施以使板不干燥。向每个孔装载约50-100μlrnaseh反应混合物，然后在轻度真空下进行水洗涤(2ml)。使用2×500μl70％acn/水回收样品。回收的样品转移到2ml离心管中并且在speedvac中浓缩至干。每份干燥样品在100μl水中重构，并且将10μl进样到acquityuplc@ostc181.7μm，2.1×50mm(部件#186003949)上用于lcms分析。对于质谱分析，淬灭后使用c1896孔板(沃特世)来清洁反应混合物。寡聚体在70％乙腈/水中洗脱。使用speedvac蒸发乙腈并且所得残余物在水中重构用于进样。洗脱剂a＝50mm乙酸三乙铵洗脱剂b＝乙腈柱温＝60℃在254nm和280nm记录uvrp-hplc梯度法在hplc图谱上，对对应于全长rna寡聚体(ont-28)的峰面积进行积分，使用dna峰归一化并且相对于时间作图(图8)。与其它产物候选物和米泊美生相比，ont-87在双链体形式中表现出对于互补rna的优秀的裂解。由于这一图中的所有非对映体均具有不活化rnaseh酶的2′-moe修饰的翼，不旨在受到理论的约束，申请人注意到活性可能由dna核心中的立体化学指示。在反义链中与ont-77至ont-81(包含米泊美生)的异源双链体表现出非常类似的rna裂解速率。在测试条件下，具有交替sp/rp立体化学的ont-89在测试时间框表现出最低活性。与其余异源双链体相比，在测试的具有moe修饰的寡核苷酸中，反义链中的ont-87和ont-88单元表现出提高的活性。特别地，ont-87提供了出人意料的高裂解速率和出人意料的低水平的剩余靶rna。图6和图24中示出了额外的示例性数据。体外寡核苷酸转染测定：转染测定是本领域一般技术人员公知和广泛实践的。本文中描述了示例性方案。使用制造商的方案，在96孔板中18×103个细胞/孔的密度下用lipofectamine2000(生命技术公司，目录号11668-019)对hep3b细胞逆转染。对于剂量响应曲线，使用从60-100nm开始的8个1/3连续稀释液。每孔将25μl6×寡核苷酸浓度与0.4μllipofectamine2000和25μl无血清培养基opti-mem培养基(吉毕科(gibco)，目录号31985-062)的制备的混合物混合。培育20分钟后，添加100μldmem细胞培养基(吉毕科，目录号11965-092)中的悬浮在10％fbs中的180×103个细胞/毫升，以得到每孔150μl的最终体积。转染24-48小时后，使用培养细胞用quantigene样品处理试剂盒(quantigenesampleprocessingkitforculturedcells)(昂飞(affymetrix)，目录号qs0103)通过添加具有0.5mg/ml蛋白酶k的75μl裂解混合物来裂解hep3b细胞。使用昂飞quantigene2.0测定试剂盒(目录号qs0011)根据制造商的方案测量细胞裂解物中靶mrna和gapdhmrna表达水平。将靶mrna表达相对于来自同一样品的gapdhmrna表达归一化；并相对靶标/gapdh水平与仅使用lipofectamine2000(无寡核苷酸)的对照的转染相比较。使用非线性回归log(抑制剂)相对于以可变斜率拟合的响应曲线(4参数)通过graphpadprism6产生剂量响应曲线。对于示例性结果，参见图24、图27和图29。实例5.提供的组合物和方法提供了对裂解样式的控制本公开出人意料地发现，核苷酸间键联立体化学样式对核酸聚合物的裂解样式具有出人意料的影响。通过改变手性控制的寡核苷酸组合物的共同骨架手性中心样式，可以独立地或以组合形式出人意料地改变裂解位点的数目、裂解位点的裂解百分比和/或裂解位点的位置。如本文中实例中所述，所提供的组合物和方法可以提供对核酸聚合物的裂解样式的控制。使用类似测定条件，测试了不同寡核苷酸类型的多种手性控制的寡核苷酸组合物。图9中示出了靶rna序列的示例性裂解样式。某些骨架手性中心样式，例如ont-87和ont-154中的那些，在靶序列中出人意料地产生仅一个裂解位点。此外，出人意料地发现，提供单一裂解位点的寡核苷酸(例如ont-87和ont-154)提供了出人意料的高裂解速率和低水平的剩余靶核酸聚合物。还参见图8、图10和图11。实例6.foxo1mrna的示例性裂解在上述裂解测定中测试靶向foxo1mrna的不同区域的寡核苷酸组合物。在每种情况下，相对于共有相同的共同碱基序列和长度的手性未控制的寡核苷酸组合物的参照裂解样式，手性控制的寡核苷酸组合物显示能够提供改变的裂解样式。对于示例性结果，参见图10和图11。如图12中所示，当与参照手性未控制的寡核苷酸组合物相比时，示例性手性控制的寡核苷酸组合物提供了显著更快的裂解速率和出人意料的低水平的剩余底物二者。在一些实施例中，如图11中所示，裂解位点与rpspsp骨架手性中心序列相关。在一些实施例中，裂解位点是rpspsp上游两个碱基对。如下列出了示例性的寡核苷酸组合物。实例7.示例性手性控制的寡核苷酸组合物提供了更高的周转在裂解的核酸聚合物片段(例如，rna片段)与寡核苷酸的tm大于生理温度的情况下，可抑制产物解离，并且寡核苷酸可能无法解离并且找到其它靶链以形成双链体并造成靶链被裂解。ont-316(5-10-52′-moe间隔聚体)与互补rna的tm是76℃。在与寡核苷酸互补的rna序列中进行一次切割或数次切割之后，2′-moe片段可保持与rna结合，并因此使得其它靶分子不能被裂解。当与rna形成双链体时，dna链的热解链温度通常要低得多，例如ont-367(63℃)和ont-392(60℃)。另外，与2′-moe修饰的寡核苷酸相比，dna序列的热稳定性通常相对均匀地分布。在一些实施例中，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物中的寡核苷酸不含2′-修饰，如2′-moe。在一些实施例中，与具有2′-修饰(如2′-moe)的寡核苷酸相比，提供的手性控制的寡核苷酸组合物中不含2′-修饰(如2′-moe)的寡核苷酸更容易从核酸聚合物裂解片段解离并且具有更高周转。在一些实施例中，本公开提供了其中寡核苷酸不具有2′-修饰的全dna设计。在一些实施例中，其中寡核苷酸不具有2′-修饰的手性控制的寡核苷酸组合物提供了更高的的核酸酶(如rnaseh)的周转。在一些实施例中，裂解之后，rnaseh更容易从rna和所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的寡核苷酸形成的双链体上解离。使用与上述类似的方案，与参照手性未控制的寡核苷组合物相比，寡核苷酸类型ont-367和ont-392的两种示例性性控制的寡核苷酸组合物的周转确实表现出更高的周转速率(参见图13)。实例8.foxo1mrna的示例性裂解如图14中示例的，本公开中的手性控制的寡核苷酸组合物和其方法可以提供核酸聚合物的控制的裂解。在一些实施例中，本公开的手性控制的寡核苷酸组合物产生了在裂解位点的数目、裂解位点的位置和/或裂解位点的相对裂解百分比方面改变的裂解样式。在一些实施例中，如通过ont-401和ont-406示例的，手性控制的寡核苷酸组合物提供了单一位点裂解。在一些实施例中，仅检出了来自rna裂解的一种组分。并未旨在受理论的限制，申请人注意到，所述观察结果可能是由于在同一双链体上进行多次裂解的rnaseh的处理性质(processivenature)，导致更短的5′-oh3′-oh片段。进一步测试了另外的手性控制的寡核苷酸组合物。如上所述，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物提供了出人意料的结果，例如，在裂解速率和dna/rna双链体中剩余rna％方面。参见图15-17。图18-20中示出了示例性分析数据。不旨在受理论的限制，申请人注意到，在一些实施例中，裂解可以如图21中所述发生。在图17中，应注意，观察到ont-406会引起双链体rna的裂解，其裂解速率略微超过具有相同碱基序列和长度的天然dna寡核苷酸ont-415的裂解速率。中请人注意到，本公开中提供的ont-406的手性控制的寡核苷酸组合物和其它手性控制的寡核苷酸组合物具有ont-415组合物不具有的其它优选特性，例如更好的体外和/或体内稳定性曲线。图25中展现另外的示例性数据。另外，本领域技术人员将理解，图26和图27中示出的示例性数据证实，所提供的示例性手性控制的寡核苷酸组合物，尤其是在这样设计旨在通过骨架手性中心样式控制裂解样式时，产生了比参照寡核苷酸组合物(例如，立构无规寡核苷酸组合物)远远更好的结果。如图26中所示，控制的骨架手性中心样式尤其可以选择性提高和/或降低当使用dna寡核苷酸时的现有裂解位点的裂解，或者产生当使用dna寡核苷酸时不存在的全新裂解位点(参见图25，ont-415)。在一些实施例中，来自dna寡核苷酸的裂解位点指示rnaseh的内源裂解偏好。如图27所证实，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物能够调节靶裂解速率。在一些实施例中，细胞活性约75％的变化的原因在于裂解速率的差异，其可以通过骨架手性中心样式来控制。如本申请中提供的，其它结构特征(如碱基修饰和其样式、糖修饰和其样式、核苷酸间键修饰和其样式和/或其任意组合)可与骨架手性中心样式组合以提供期望的寡核苷酸特性。实例9.示例性等位基因特异性抑制mhtt在一些实施例中，本公开提供了手性控制的寡核苷酸组合物和其方法，用于相对于其它等位基因选择性地、等位基因特异性抑制来自一个特定等位基因的转录物。在一些实施例中，本公开提供了mhtt的等位基因特异性抑制。图22示出了特异性抑制来自一个等位基因的转录物而不抑制来自其它等位基因的转录物的示例性手性控制的寡核苷酸组合物。使用上述生化测定利用来自两种示例的等位基因的转录物测试寡核苷酸451和452。还使用了以下中所述的类似操作在细胞和动物模型中测试了等位基因特异性抑制：hohjoh，《医药》2013，6，522-535；美国专利申请公开us2013/0197061；和等人，《核酸研究》，2013，41(21)，9634-9650。在所有情况下，相对于来自其它等位基因的那些，选择性抑制来自靶等位基因的转录物。如本领域技术人员将理解，图22中示出的示例性数据证实，所提供的示例性手性控制的寡核苷酸组合物，尤其是在这样设计旨在通过立体化学控制裂解样式时，产生了比参照寡核苷酸(在这种情况下，立构无规寡核苷酸组合物)远远更好的结果。如图22确认的，骨架手性中心样式可以显著改变裂解样式(图22c-e)，立体化学样式可用于将裂解位点定位在错配位点(如22c-e)，和/或可显著改善突变体和野生型之间的选择性(图22g-h)。在一些实施例中，用靶标的wtrna和murna培育手性控制的寡核苷酸组合物并且用rnaseh培育这两种双链体。亨廷顿等位基因tm突变亨廷顿等位基因ont-453/ont-45138.8℃野生型亨廷顿等位基因ont-454/ont-45137.3℃突变亨廷顿等位基因ont-453/ont-45238.8℃野生型亨廷顿等位基因ont-454/ont-45236.5℃突变亨廷顿等位基因ont-453/ont-45040.3℃野生型亨廷顿等位基因ont-454/ont-45038.8℃实例10.示例性等位基因特异性抑制foxo1在一些实施例中，本公开提供了foxo1的等位基因特异性抑制。图23示出了特异性抑制来自一个等位基因的转录物而不抑制来自其它等位基因的转录物的示例性手性控制的寡核苷酸组合物。使用上述生化测定利用来自两种示例的等位基因的转录物测试寡核苷酸ont-400、ont-402和ont-406。还使用了以下中所述的类似操作在细胞和动物模型中测试了等位基因特异性抑制：hohjoh，《医药》2013，6，522-535；美国专利申请公开us2013/0197061；等人，《核酸研究》，2013，41(21)，9634-9650；和jiang等人，《科学》2013，342，111-114。相对于来自其它等位基因的那些，选择性抑制来自靶等位基因的转录物。在一些情况下，由ont-388合成具有错配的两种rnaont-442(a/g，第7位)和ont-443(a/g，第13位)并且与ont-396至ont-414形成双链体。进行rnaseh测定以获得裂解速率和裂解图。实例11.某些示例性寡核苷酸和寡核苷酸组合物具有靶向foxo1mrna的三个不同区域的不同2′取代化学的立构无规寡核苷酸，当与互补rna形成双链体时具有热解链温度。每条链的浓度为1×pbs缓冲液中1μm。下面列出了另一些示例性立构无规寡核苷酸组合物。以下列出了示例性rna和dna寡核苷酸。寡聚体序列(5′至3′)ont-28rgrgrurgrcrgrarargrcrargrarcrurgrargrgrcont-386rurgrcrargrararurgrarargrgrararcrurgrgraont-387rurarurgrgrcrargrcrcrargrgrcrarurcrurcraont-388rgrurgrargrcrargrcrurgrcrararurgrgrcruraont-415d[tagccattgcagctgctcac]ont-442rgrurgrargrcrgrgrcrurgrcrararurgrgrcruraont-443rgrurgrargrcrargrcrurgrcrgrarurgrgrcruraont-453rgrgrurgrarurgrarcrararurururarururararuont-454rgrgrurgrarurgrgrcrararurururarururararu以下展现示例性手性纯寡核苷酸。在一些实施例中，本公开提供了以下示例性寡核苷酸中的每一种的相应的手性控制的寡核苷酸组合物。以下示出了靶向foxo1的其它示例性寡核苷酸以及其tm。在一些实施例中，本公开提供了以下示例性寡核苷酸中的每一种的相应的手性控制的寡核苷酸组合物。实例12.通过所提供的手性控制的寡核苷酸组合物的示例性的另外的受控裂解本领域技术人员将了解，图26中示出的示例性数据证实，与参照组合物(如立构无规寡核苷酸组合物)相比，所提供的手性控制的寡核苷酸组合物和其方法提供了出人意料的结果。手性控制的寡核苷酸组合物尤其可以产生受控的裂解样式，包含但不限于裂解位点的位置、裂解位点的数目和裂解位点的相对裂解百分比的控制。还参见图27中所展现的示例性数据。实例13.手性控制的寡核苷酸组合物的稳定性本领域技术人员将理解，图26中示出的示例性数据证实，可以通过改变骨架手性中心样式调节提供的手性控制的寡核苷酸组合物的稳定性。对于示例性数据，参见图7和图28。以下描述了用于进行血清稳定性实验的示例性方案。方案：在大鼠血清(西格玛，r9759)中培育p-立体化学纯psdna(ont-396-ont-414(从3′端至5′端单rp行进))、立构无规psdna(ont-367)、全-sppsdna(ont-421)和全-rppsdna(ont-455)(0小时和48小时)并且通过iex-hplc分析。培育方法：针对每个时间点(0小时和48小时)，将5μl250μm的每种dna溶液和45μl大鼠血清混合并且在37℃下培育。在每个时间点，通过添加25μl150mmedta溶液、30μl裂解缓冲液(erpicentre，mtc096h)和3μl蛋白酶k溶液(20mg/ml)终止反义。将混合物在60℃下培育20分钟，然后将20μl混合物进样到iex-hplc中并进行分析。培育对照样品：制备5μl250μm的每种dna溶液和103μl1×pbs缓冲液的混合物并且通过iex-hplc分析20μl混合物作为对照以检查绝对量化。示例性分析方法：iex-hplca：10mmtrishcl、50％acn(ph8.0)b：10mmtrishcl、800mmnacl、50％acn(ph8.0)c：水-acn(1∶1，v/v)温度：60℃柱：戴安(dionex)dnapacpa-100，250×4mm梯度：洗涤：时间流量％a％b％c％d曲线10.011.000.00.0100.00.0625.501.000.00.0100.00.0135.601.000.0100.00.00.0647.501.000.0100.00.00.0157.601.0095.05.00.00.06612.501.0095.05.00.00.01柱温：60℃每次跑样后进行洗涤。使用hplc色谱图的积分面积通过分析0小时至48小时的比例来计算剩余psdna的百分比。实例14.示例性分析结果(图19)图19的峰归属(上图，m12-exp11b10，ont-354，30分钟)图19的峰归属(下图，m12-exp11a10，ont-315，30分钟)实例15.示例性分析结果(图30)图30的峰归属(上图，m12-exp11d2，ont-367，30分钟)图30的峰归属(下图，m12-exp21nm板1(汇集物)f11，ont-40630分钟)实例16.接头的示例性制备在一些实施例中，按照以下方案制备sp接头：实例17.碱基序列的示例性设计如本公开所述，本公开认识到了碱基序列(例如针对所提供的手性控制的寡核苷酸组合物)的重要性。在一些实施例中，如本文中所示例的，本公开提供了用于设计寡核苷酸(如反义寡核苷酸)的碱基序列的方法。在一些实施例中，尤其是使用生物信息学来设计靶标(例如，亨廷顿病的疾病相关突变等位基因)的序列。本实例描述了可用于设计例如rs362268、rs362306、rs2530595、rs362331、rs362307等的反义寡核苷酸的示例性步骤。在一些实施例中，所提供的方法包括检查脱靶、与靶标的结合亲和力、连续g和回文部分的序列特征。在一些实施例中，所提供的方法包括检查在存在错配的情况下的脱靶作用的步骤。在一些实施例中，在例如rnaseh测定、报道子测定等测定中使用存在于包括特征序列元件(例如，突变、snp等)的靶标中且具有以下长度的序列：约10-1000，例如约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000个核苷酸等。在一些实施例中，如在本实例中，使用snp(例如rs362268、rs362306、rs2530595、rs362331、rs362307等)的40bp侧接序列。可通过所提供的方法容易地评定许多此类序列，例如6至12。下面列出了示例性测试序列：如本公开中所描述的以及本领域普通技术人员所理解的，在一些实施例中，测定(例如本文中所述的rna酶裂解测定)可用于评定一种或多种特征(例如，裂解的速率、程度和/或选择性)。在一些实施例中，rna酶裂解测定提供寡核苷酸组合物的裂解样式。在一些实施例中，使用具有相同序列的dna寡核苷酸组合物，rnaseh测定可提供所述序列的dna裂解样式。在一些实施例中，为了产生dna裂解样式，组合物中的所有dna寡核苷酸都是相同的。在一些实施例中，当使用具有相同序列的全-硫代磷酸酯寡核苷酸的立构无规组合物时，rnaseh测定可提供序列的立构无规裂解样式。在一些实施例中，为了产生立构无规裂解样式，立构无规组合物中的所有寡核苷酸都是相同的。在一些实施例中，当使用手性控制的寡核苷酸组合物时，rnaseh测定可提供手性控制的寡核苷酸组合物的立构无规裂解样式。在一些实施例中，为了产生手性控制的寡核苷酸组合物的裂解样式，手性控制的寡核苷酸组合物中的所有寡核苷酸都是相同的。在一些实施例中，rnaseh测定提供裂解速率信息。在一些实施例中，rnaseh测定提供相对裂解程度，例如(位点处裂解)/(所有裂解)。在一些实施例中，rnaseh测定提供绝对裂解程度(位点处的裂解靶标)/(所有裂解和非裂解的靶标)。在一些实施例中，rnaseh测定提供选择性。在一些实施例中，rnaseh测定提供抑制水平信息。在一些实施例中，如本文中所示例的，rnaseh测定提供裂解速率。例如结果见图31。p表示从5′-末端开始的寡核苷酸中的错配位置。当与靶向rs362307snp的不同硫代磷酸寡核苷酸杂交时，进行25聚体rna的人类rnaseh1裂解的分析。wv-944和wv-945是25聚体rna，其分别包含rs362307的wt和突变变异体。wv-936至wv-941是立体纯dna，而wv-904至wv-909都是立构无规dna。在1×rnaseh缓冲液存在下，将所有双链体与rnaseh1c在37℃下培育。在固定的时间点通过30mmna2edta淬灭反应。将这一反应混合物的十分之一进样到反相hplc上，并在不同时间点测量保留在反应混合物中的全长rna的峰面积。通过将这些峰面积相对于各自的时间点进行作图来确定裂解速率。在一些实施例中，观察到wtrna与murna的裂解速率之间的差异。在一些实施例中，如图31中所示，当序列的从其5′-末端计算的第11、12或13位与snp匹配或者从其3′-末端计算的第8、9或10位与snp匹配时，观察到更好的裂解选择性。实例18.示例性翼、核心、翼-核心、核心-翼和翼-核心-翼设计本公开尤其提供了翼、核心、翼-核心、核心-翼和翼-核心-翼结构的多个实施例。在一些实施例中，出人意料地发现具有包括磷酸酯键的翼和包括硫代磷酸酯键的核心的寡核苷酸提供了出人意料地提高的裂解效率和选择性。例如，参见图32c、f、g、h等。当与靶向rs362307snp的不同的手性控制的寡核苷酸组合物杂交时，进行25聚体rna的人类rnaseh1裂解的分析。wv-944和wv-945是25聚体rna，其分别包含rs362307的wt和突变变异体。wv-1085至wv-1092都是具有混合的po/ps骨架的所有立体纯2′-ome/dna。在1×rnaseh缓冲液的存在下，将所有双链体与rnaseh1c在37℃下培育。在固定的时间点通过30mmna2edta淬灭反应。将这一反应混合物的十分之一进样到反相hplc上，并在不同时间点测量保留在反应混合物中的全长rna的峰面积。通过将这些峰面积相对于各自的时间点进行作图来确定裂解速率。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解速率和/或选择性。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解速率和选择性。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解速率或选择性。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解速率。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变突变等位基因和野生型等位基因二者的裂解速率。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解选择性。在一些实施例中，2′-ome磷酸酯翼改变裂解样式。在一些实施例中，并入磷酸酯核苷酸间键出人意料地提高裂解速率和/或选择性。在一些实施例中，并入磷酸酯核苷酸间键出人意料地提高裂解速率和选择性。在一些实施例中，并入磷酸酯核苷酸间键出人意料地提高裂解速率或选择性。在一些实施例中，并入磷酸酯核苷酸间键出人意料地改善裂解速率。在一些实施例中，磷酸酯核苷酸间键改善突变等位基因和野生型等位基因二者的裂解速率，但突变等位基因的水平高于野生型等位基因。在一些实施例中，并入磷酸酯核苷酸间键出人意料地改善裂解选择性。在一些实施例中，如本文中所示例的数据所证实的，与相应立构无规组合物相比，立体纯寡核苷酸组合物提供了出人意料地较高的裂解速率和/或选择性；例如，参见立体纯wv-1497/立构无规wv-1092、905/937、931/1087等。实例19.示例性裂解图如本文中所述，在一些实施例中，如rnaseh测定的测定提供立构无规或手性控制的寡核苷酸组合物的裂解图。图33中示出了示例性裂解图，其举例说明了多碱基序列的立构无规裂解样式。图35中展现另外的裂解图，其尤其举例说明了不具有核苷修饰的碱基序列(wv-905)和具有核苷修饰的碱基序列的立构无规裂解样式。图34中展现手性控制的立体纯寡核苷酸组合物的示例性裂解样式。如本公开中所述，可通过如rnaseh测定的测定由裂解样式确定主要裂解位点。例如，对于wv-937，通过(在位点处裂解/总裂解)评定并且通过箭头长度反映的相对主要裂解位点对于野生型在gcgc与ccuu之间(距离snp两个核苷酸间键)，并且对于突变体在cugu与gccc之间(在snp位点处，距离snp0个核苷酸间键)。在一些实施例中，相对主要裂解位点不一定是绝对主要裂解位点，其需要在所述位点处裂解总靶标(在这种情况下，rna)的一定百分比。例如，在一些实施例中，对于wv-937/野生型，gcgc与ccuu之间的位点并非主要裂解位点，因为对于作为主要裂解位点的位点，需要在所述位点裂解总靶标的超过20％(参见图32，m)；对于wv-937/突变体，cugu与gccc之间的位点依然是主要裂解位点，因为主要位点的阈值是在所述位点被裂解总靶标的20％。在一些实施例中，不同的寡核苷酸组合物具有不同的裂解速率。在一些实施例中，在不同的时间点产生裂解图。例如，对于具有更快裂解速率的寡核苷酸组合物，可以在比具有更慢速率的寡核苷酸(例如，30分钟、45分钟、60分钟等)更早的时间点(例如5分钟、10分钟、15分钟等)产生其裂解图。在一些实施例中，当通过分析方法(例如，hplc、hplc-ms等)可鉴定仅一个位点处的裂解产物时，相应裂解样式被认为具有单一裂解位点。在一些实施例中，当总裂解的大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或大于约99.5％发生在某位点时，相应的裂解样式可被认为具有单一裂解位点。在一些实施例中，如本领域普通技术人员所理解的，在例如细胞、组织、器官、受试者等中的选择性可高于在rnaseh测定中观察到的选择性。在一些实施例中，在rnaseh测定中具有总裂解的大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或大于约99.5％的位点在细胞、组织、器官或受试者中可具有更高选择性。在一些实施例中，在rnaseh测定中具有总裂解的大于约90％(例如，大于约99％、大于约99.5％、100％等)的位点在细胞、组织、器官或受试者中可具有唯一裂解位点。在一些实施例中，可通过比较靶序列和相似序列(例如，作为靶标的突变等位基因和作为相似序列的野生型等位基因的rna或代表性合成序列)的剩余转录物(或其代表性序列，如本文中描述的实例中使用的rna序列)的绝对值来评定选择性。在一些实施例中，当起始量相同时，可通过比较靶序列和相似序列的剩余转录物(或其代表性序列，如本文中描述的实例中使用的rna序列)的绝对量来评定选择性。在一些实施例中，可通过靶序列和类似序列的转录物(或其代表性序列，如本文中描述的实例中使用的rna序列)的裂解百分比来评定选择性。在一些实施例中，可通过比较裂解的和未裂解的转录物(或其代表性序列，如本文中描述的实例中使用的rna序列)的比例来评定选择性。在一些实施例中，可通过本文中示例的一种或多种测定来评定选择性。在一些实施例中，可通过rnaseh裂解测定来测量选择性。例如，可通过生化rnaseh裂解测定来测量靶标(例如，来自突变等位基因的rna)的选择性裂解，其中将突变靶序列的裂解与野生型rna序列的裂解进行比较，并且选择性可通过裂解速率、在某一时间点裂解的突变rna和野生型rna的比率或在某一时间点剩余突变rna和野生型rna的比率或者其组合来表示。在一些实施例中，时间点是5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或更多分钟。在一些实施例中，时间点是10分钟。在一些实施例中，时间点是15分钟。在一些实施例中，时间点是20分钟。在一些实施例中，时间点是25分钟。在一些实施例中，时间点是30分钟。在一些实施例中，时间点是35分钟。在一些实施例中，时间点是40分钟。在一些实施例中，时间点是45分钟。在一些实施例中，时间点是50分钟。在一些实施例中，时间点是55分钟。在一些实施例中，时间点是60分钟。在一些实施例中，时间点是60或者分钟。本领域普通技术人员理解如何选择时间点，例如对于图32所示的裂解，可选择5、10、15、20、20、45和60分钟中的一个或多个时间点来评定选择性。在一些实施例中，可例如根据基于细胞的测定或动物模型通过靶(例如突变体)和非靶(例如野生型)序列的ic50的比率来测量选择性。在图36中示出了示例性hplc-ms迹线。在一些实施例中，下文中描述了示例性rnaseh测定条件。dna/rna双链体制备：通过在260nm在水中测量吸光度来确定寡核苷酸浓度。通过将每一链浓度为20μm的寡核苷酸的等摩尔溶液混合来制备dna/rna双链体。将混合物在水浴中于90℃下加热2分钟，并经过数小时缓慢冷却。人类rnaseh蛋白表达和纯化：人类rnasehc克隆获自贝塞斯达国立卫生研究院的魏洋教授实验室。用于获得这种人类rnasehc(残基136-286)的方案已有所描述(nowotny，m.等人《与rna/dna杂混物复合的人类rnaseh1的结构：对hiv逆转录的深刻理》.《分子细胞》28，264-276，(2007))。根据以下报道的方案进行蛋白质表达，不同之处在于所得蛋白质具有n端his6标签。将lb培养基中的bl21(de3)大肠杆菌细胞用于蛋白质表达。在37℃下培养细胞，直至od600nm达到约0.7。然后冷却培养物，添加0.4mmiptg以在16℃下过夜诱导蛋白质表达。通过在添加蛋白酶抑制剂(西格玛-奥德里奇)的缓冲液a(40mmnah2po4(ph7.0)、1mnacl、5％甘油、2.8mmβ-巯基乙醇和10mm咪唑)中超声处理来制备大肠杆菌提取物。使用缓冲液a加上60mm咪唑通过ni亲和柱来纯化提取物。用60至300mm咪唑的线性梯度洗脱蛋白质。收集蛋白质峰并在monos柱(通用医疗公司)上用含100mm-500mm梯度的nacl的缓冲液b进一步纯化。将含有rnasehc的级分在储存缓冲液(20mmhepes(ph7.0)、100mmnacl、5％甘油、0.5mmedta、2mmdtt)中浓缩至0.3mg/ml中并储存于-20℃下。基于其报道的消光系数(32095cm-1m-1)和mw(18963.3da单位)，0.3mg/ml的酶浓度对应于17.4μm。在96孔板中，向50μldna/rna双链体(20μm)中添加10μl10×rnaseh缓冲液，之后添加30μl水。将混合物在37℃下培育数分钟，然后添加10μl0.2μm酶储备溶液以得到100μl的总体积以及10μm/0.02μm(500∶1)的最终底物/酶浓度，并且在37℃下进一步培育。先前使用这些条件研究dna/rna双链体与rnaseh蛋白的多种比率以找到这一最佳比率(500∶1)来研究动力学。在不同时间点使用7μl的500mmedta二钠水溶液来淬灭反应。对于0分钟时间点，在添加酶之前向反应混合物中添加edta。运行对照以确保edta能够完全抑制酶活性。在淬灭全部反应后，使用分析柱(安捷伦poroshell120ec-c182.7微米，2.1×150mm，部件#699775-902)将10μl或20μl每种反应混合物进样到lcms-tof上。将每种反应混合物中剩余的全长rna与dna的峰面积的比率相对于零点反应处的这一比例归一化，以获得剩余全长rna％。在一些实施例中，示例性hplc条件是：洗脱液a＝含8mmtea、200mmhfip的水洗脱液b＝50∶50(洗脱液a∶甲醇)柱温＝50℃自动采样器温度＝4℃在254nm和280nm记录uvlc梯度法时间(分钟)流量(毫升/分钟)％a％b10.00.29010215.00.26535322.00.24060425.00.25.095.0525.50.290106300.29010实例20.用于评定寡核苷酸的示例性测定在一些实施例中，本公开提供了用于评估所提供的寡核苷酸和组合物的特性的报道子测定。在一些实施例中，所提供的报道子测定是双荧光素酶测定，例如如下所述。使用dualglo荧光素酶系统确定通过寡核苷酸的mrna抑制：来自普洛麦格(promega)的psicheck2载体系统是市售载体，其在单一质粒上编码萤火虫(photinuspyralis)和海肾(renillareniformis)荧光素酶基因二者，其中在海肾荧光素酶的3′utr中具有用于插入编码mirna靶位点(或其它克隆的调节序列，如靶3′utr)的寡核苷酸的多克隆位点。将含有目标靶向区和其反向互补序列并具有对应于用于消化psicheck载体的限制性酶的合适突出碱基的250个碱基对的片段克隆到psicheck-2载体(普洛麦格，c8021)中noti和xhoi限制酶位点之间。对含有插入片段的载体进行测序以确认插入片段的正确方向，加以扩增并且纯化。使用上述设计产生目标snp的多个载体。在典型共转染实验中，在细胞处于正确密度(30-40％汇合度)之后，使用lipofectamine2000(生命技术公司)对寡核苷酸和载体进行逆转染。寡核苷酸对靶mrna的影响可早在转染后24小时看到，并且在48小时后仍然存在。在psicheck载体转染后24小时或48小时，测定细胞的荧光素酶活性。简单来说，用pbs洗涤细胞，在被动裂解缓冲液中裂解，添加荧光素试剂，并用spectramaxm5仪器(美谷分子仪器公司(moleculardevices))对样品进行读取。在96孔板每孔20ng的载体浓度下进行测量。在多种寡核苷酸浓度(30、10和3.3nm)和两个时间点(24和48小时)进行实验。测量未处理细胞和用靶向海肾的寡核苷酸(wv-975)处理的细胞的海肾荧光素酶相对于萤火虫的相对水平，以测量最大海肾敲减。选择对照寡核苷酸(例如，wv-437、wv-993等)以将r/f水平归一化。在一些实施例中，双荧光素酶报道子测定用于在cos7细胞系中评定寡核苷酸。在一些实施例中，将细胞系用寡核苷酸和包含rs362307(t)或rs362307(c)snp的任一psicheck2质粒共转染24小时。在一些实施例中，rs362307(t)和rs362307(c)被称为mu和wt。使用双荧光素酶测定在30nm测试多种手性控制的和立构无规的寡核苷酸组合物。对于在相同位置(例如，相对于5′-端的第8、9、10、11、12和13位)具有错配的寡核苷酸，手性控制的组合物维持高水平的宽型测量。在一些实施例中，当在30nm测试时，wv-1092在24和/或48小时选择性抑制突变体序列的表达，如通过双荧光素酶报道子测定所示。在一些实施例中，在30nm，24小时和/或48小时观察的wv-1092的选择性比其它寡核苷酸组合物(例如，wv-917、wv-1497、某些p12立体纯寡核苷酸等)高数倍。在一些实施例中，在30nm，48小时，wv-1092保持超过90％野生型，并且使突变体降低至约30％，而wv-917将野生型降低至约60％，并且突变体降低至约30％。在多种条件(例如，浓度、时间点等)下测试寡核苷酸，并显示改善的特性，例如活性、选择性等。如本领域普通技术人员所理解的，可通过许多其它测定(如基于细胞的测定、动物模型等)来评定寡核苷酸特性，例如活性、选择性等。在一些实施例中，可使用以下所述的类似程序在细胞和动物模型中测试等位基因特异性抑制；hohjoh，《医药》2013，6，522-535；美国专利申请us2013/0197061；等人，《核酸研究》2013，41(21)，9634-9650；jiang等人，《科学》2013，342，111-114；和us9006198。在一些实施例中，可通过野生型和突变等位基因的ic50值来评定选择性。所提供的组合物(包含靶向与亨廷顿病相关的snp的那些)以超过野生型等位基因选择性地抑制疾病相关等位基因。实例21.用于制备寡核苷酸和组合物的示例性方法缩写ama：含浓nh3-40％menh2的h2o(1∶1，v/v)cmimt：n-氰甲基咪唑鎓三氟甲磺酸盐dbu：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dca：二氯乙酸dcm：二氯甲烷，ch2cl2dmtr：4，4′-二甲氧基三苯甲基dvb：二乙烯基苯hcp：高交联聚苯乙烯(含50％dvb，非溶胀性聚苯乙烯)meim：n-甲基咪唑mq：从“milli-qreference”获得的水phimt：n-苯基咪唑鎓三氟甲磺酸盐pos：3-苯基-1，2，4-二噻唑啉-5-酮ps200：primersupport200，可从通用医疗公司商购ps5g：primersupport5g，可从通用医疗公司商购tbaf：四丁基氟化铵tbhp：叔丁基过氧化氢teaa：乙酸三乙铵固体载体：测试了多种类型的固体载体(不同核苷载量)。在一些实施例中，hcp＞ps5g≈ps200≥cpg。在一些实施例中，固体载体是hcp。在一些实施例中，固体载体是ps5g。在一些实施例中，固体载体是ps200。在一些实施例中，固体载体是cpg。对于核苷负载，测试了多种范围(30～300μμmol/g)。在一些实施例中，相比于其它测试70～80μμmol/g负载。在一些实施例中，核苷负载为70～80μμmol/g。cpg购自多个供应商(glenreseach、linktechnologies、chemgenes、primesynthesis和3-prime)。测试并可使用多种接头。在一些实施例中，在通过使用dpse型化学制备手性控制的寡核苷酸组合物期间，使用sp接头。制备和/或购买并评价多种活化剂。在一些实施例中，对于dpse型化学，使用cmimt。示例性分析条件：1)rp-uplc-ms系统：沃特世，aquityuplci-class，xevog2-tof柱：沃特世，behc18，1.7μm，2.1×150mm温度&流速：55℃，0.3毫升/分钟缓冲液：a：0.1mteaa；b：mecn梯度：％b：1-30％/30min2)aex-hplc系统：沃特世，alliancee2695柱：赛默(thermo)，dnapacpa-200，4×250mm温度&流速：50℃，1毫升/分钟缓冲液：a：20mmnaoh；b：a+1mnaclo4梯度：％b：10-50％/30min用于合成手性寡核苷酸(1μmol规模)的示例性程序：根据本文中所示的示例性循环进行手性寡核苷酸的自动化固相合成。在合成循环之后，将树脂用含0.1mtbaf的mecn(1ml)在室温下处理2小时(30分钟通常是足够的)，用mecn洗涤，加以干燥，并在45℃下添加ama(1ml)30分钟。将混合物冷却至室温，并通过膜过滤除去树脂。将滤液减压浓缩至约1ml。将残余物用1ml的h2o稀释并通过aex-hplc和rp-uplc-ms分析(示例性条件：参照分析条件)。如所述，在一些实施例中，tbaf处理可提供更好的结果，例如，较少的脱硫。在一些实施例中，sp接头提供更好的产率和/或纯度，不旨在受理论的约束，通过如所述在手性助剂去除期间更好的稳定性来提供。在一些实施例中，当使用琥珀酰基接头时，含氟试剂，如hf-nr3(例如，hf-tea(三乙胺))提供更好的产率和/或纯度，不旨在受理论的约束，通过手性助剂去除期间较少的裂解来提供。在一些实施例中，在合成之后，将树脂在50℃下用含1mtea-hf的dmf-h2o(3∶1，v/v；1ml)处理2小时。将ps5g载体用mecn、h2o洗涤，并在50℃下添加ama(浓nh3-40％menh2(1∶1，v/v))(1ml)45分钟。将所述混合物冷却至室温，并通过膜过滤(用h2o洗涤2ml)除去树脂。将滤液减压浓缩至其变为约1ml。将残余物用1mlh2o稀释并通过aex-hplc和rp-uplc-ms分析(条件：参考分析条件章节)。用于纯化手性寡核苷酸(1μmol规模)的示例性程序：在一些实施例中，根据以下示例性条件通过aex-mplc来纯化粗寡核苷酸：系统：aktapurifier-10柱：东曹(tohsoh)，dnastat，4.6×100mm温度&流速：60℃，0.5毫升/分钟缓冲液：a：20mmtris-hcl(ph9.0)+20％mecn，b：a+1.5mnacl梯度：％b：20-70％/25cv(2％/cv)通过分析型aex-hplc分析所有级分，并且使用以下示例性条件通过sep-pakplustc18(wat036800)对纯度大于80％的含手性寡核苷酸的级分进行校正和脱盐：用15mlmecn调节sep-pakplus。用15ml50％mecn/mq冲洗柱体。用30mlmq平衡柱体。装载样品，并用40mlmq洗涤。用10ml50％mecn/mq洗脱手性寡核苷酸。将洗脱的样品减压蒸发以除去mecn并冻干。将产物溶解在mq(1ml)中，通过0.2μm网状注射过滤器过滤并分析。在通过uv吸光度计算产率后，将制剂再次冻干。在一些实施例中，通过阴离子交换纯化处理脱保护的粗寡核苷酸。将脱保护物质装载于阴离子交换柱(例如sourcea15，通用公司(ge))上。用20mm氢氧化钠平衡柱。用20mm氢氧化钠中的2.5m氯化钠的梯度洗脱产物。收集级分并针对纯度％进行分析并加以合并。在再生纤维素2kd膜上通过切向流过滤对合并产物进行脱盐，并用水透滤以除去过量板条。举例来说，在示例性程序中，使用截留mw为2k的再生纤维素膜来对合并的寡核苷酸进行脱盐。脱盐之前，用一部分水稀释合并的寡核苷酸的一部分，并将这一溶液浓缩为大约10×。随后用纯化水透滤溶液大约15倍体积。定期监测渗透物管线的uv和电导率。伴随保留物的电导率≤50μs/cm，脱盐结束。在一些实施例中，以盐，例如钠盐形式提供寡核苷酸。在一些实施例中，以所有钠盐形式提供寡核苷酸，原因在于每个酸性磷酸酯和/或硫代磷酸酯键以钠盐形式独立存在。示例性方法、条件和试剂描述于例如jp2002-33436、wo2005/092909、wo2010/064146、wo2012/039448、wo2011/108682、wo2014/010250、wo2014/010780、wo2014/012081等中，并且可用于制备所提供的寡核苷酸和/或组合物。以下列出了另外的示例性寡核苷酸。在一些实施例中，使用以下一种或多种寡核苷酸作为对照。在一些实施例中，以下一种或多种寡核苷酸是在一个或多个测定中作为裂解靶标的rna序列。实例22.示例性寡核苷酸.下表8中列出了另外的示例性寡核苷酸。表8.htt寡核苷酸.缩写：2\′：2′3\′：3′5\′：5′307：snprs362307c6：c6氨基接头f、f：2′-fhtt、htt：亨廷顿基因或亨廷顿病月桂酸(lauric)、肉豆蔻酸(myristic)、棕榈酸(palmitic)、硬脂酸(stearic)、油酸(oleic)、亚油酸(linoleic)、α-亚麻酸(alpha-linolenic)、γ-亚麻酸(gamma-linolenic)、dha、喇叭藻酸(turbinaric)、二亚油酸(dilinoleic)分别为：月桂酸(lauricacid)、肉豆蔻酸(myristicacid)、棕榈酸(palmiticacid)、硬脂酸(stearicacid)、油酸(oleicacid)、亚油酸(linoleicacid)、α-亚麻酸(alpha-linolenicacid)、γ-亚麻酸(gamma-linolenicacid)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)、喇叭藻酸(turbinaricacid)、二亚油酸(dilinoreicacid)。muhtt或muhtt：突变亨廷顿基因或基因产物ome：2′-omeo、po：磷酸二酯(磷酸酯)*、ps：硫代磷酸酯r、rp：呈rp构象的硫代磷酸酯s、sp：呈sp构象的硫代磷酸酯wv：wv-wv-：wvx：立构无规硫代磷酸酯等效方案已描述了本公开的一些举例说明性实施例，对本领域技术人员应显而易知的是，前述内容仅是举例说明性的而非限制性的，仅通过举例的方式呈现。许多修改和其它举例说明性实施例在本领域普通技术人员的能力范围内，并且预期属于本公开的范围内。具体来说，尽管本文呈现的许多实例涉及方法动作或系统要素的特定组合，但应理解那些动作和那些要素可以其它方式组合以实现相同目标。仅结合一个实施例论述的动作、要素和特征不旨在排除在其它实施例中的类似作用。此外，对于所附权利要求书中叙述的一个或多个手段加功能限制，手段不旨在限于本文公开的用于执行所叙述功能的手段，而是旨在在范围方面涵盖目前已知或以后开发的用于执行所叙述功能的任何手段。在权利要求书中使用顺序术语，如“第一”、“第二”、“第三”等来修饰权利要求要素时本身并不意味一个权利要求要素相对于另一个的任何优先、居先或次序或执行方法的动作所依的时序，而是仅用作标记来区分具有某名称的一个权利要求要素与具有相同名称的另一要素(如果不使用顺序术语)以区分所述权利要求要素。类似地，使用a)、b)等或i)、ii)等本身并不意味权利要求中的步骤的任何优先、居先或次序。类似地，在说明书中使用这些术语本身并不意味任何需要的优先、居先或次序。前述书面说明书被认为足以使得本领域技术人员能够实施本公开。本公开在范围方面不受所提供的实例限制，因为实例旨在作为对本公开的一个方面的单一举例说明，并且其它功能等价实施例也在本公开的范围内。除本文所示和所述的那些修改之外，根据先前描述，本公开的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易知，并且属于随附权利要求书的范围内。本公开的优势和目标未必由本公开的每个实施例所涵盖。当前第1页12