专利名称:制备二氢吲哚和2-二氢吲哚酮衍生物的方法
本发明提供二氢吲哚和2-二氢吲哚酮取代物，见式Ⅰ。
式Ⅰ中，Ra是氢或甲基;
B＝C＜ 是O＝C＜ 或H2C＜R1是氢，C1-C4烷基，C2-C4烷酰基，甲基或乙基-磺酰基或苯甲酰，苯环上可任意带1～3个取代基，取代基可选自囟素，C1-C4烷基，甲氧基或乙氧基;
R2是氢，C1-C22烷基，羟基取代的C1-C3烷基，氨基甲酰取代的C1-C11烷基，萘氧基-甲基或-乙基，氧代C1-C11烷基或R6R7N-(CH2)n-，R6和R7各自是氢或C1-C4烷基，当与氮原子合起来它们可连接形成吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基或N-甲基哌嗪环，n＝2或3;
R3是氢;
R4是氢，C1-C4烷基，羟甲基或C2-C4烷酰基羟甲基R5是氢或C1-C4烷基或R3及一个R4与R5相连形成一个键R6是氢或甲基;和能作药物用的盐。
式Ⅰ哒嗪酮衍生物是潜在的、长效的、口服有增强肌肉组织收缩力效果的药剂。它对血压和心速的影响最小。
强心的糖苷和类交感神经胺是主要的影响肌肉组织收缩力的(inotropic)药剂，用于控制充血的心力衰竭。虽然这种糖苷，尤其是毛地黄是处方中最常用的药物。但它们有很多不利之处，如治疗指数低，吸收不稳定，威胁到生命的心律不齐和有害的药物间的相互反应。此外，很多接受治疗的病人，不是没有反应，就是变得使这些药物难以治疗。
类交感神经胺，如3，4-二羟基-β-苯基乙基胺和肾上腺素，由于增加心跳作用，心律不齐和口服无效。因而它们的使用受到了限制。
最近发现了新型影响肌肉组织收缩力(inotropic)的药物，其中包括二氢哒嗪酮衍生物，见美国专利No4353905、4361563、4304777和4404203。它们施用于麻醉的狗和猫时，能增加心肌的收缩性。其他的哒嗪酮衍生物在医术方面是强心剂、抗高血压和抗血栓形成的药剂，见美国专利4258185。
式Ⅰ化合物中最好的基团是a.Ra是甲基，b.B＝C＜是O＝C＜c.R1、R2、R3每个和R4和R5的一个是氢，d.此外，R4和R5可以是氢或甲基;和e.R6是氢。
特别指出的是3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-哒嗪基)-2-二氢吲哚酮和3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基-2-二氢吲哚酮和能够药用的盐。
本专利通篇使用了以下各种专业名词。
“C1-C12烷基”是指直链和支链1-22个碳原子脂肪烃基，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十五烷基、十八烷基、二十烷基和二十二烷基。其中还包括“C1-C3烷”、“C1-C4烷基”和“C1-C11烷基”等术语。
“C2-C4烷酰基”涉及范围有乙酰基、丙酰基、或丁酰基。“C2-C4烷酰基氧甲基”则涉及到乙酰氧甲基、丙酰氧甲基或丁酰氧甲基。“囟素”指氟、氯、溴。
本发明的化合物能用熟知的一些方法制备。除利用它作影响肌肉组织收缩力的药剂外，本发明的一些化合物可用作本发明的其他化合物的中间物。使用适当的操作过程使化合物本身进一步转化，如酯化、烷基化、酰化、磺化、去氢或已知的那些有关反应。例如，化合物的R是氢，则该处能够被烷基化、酰化或磺化，以给出本发明中相应的化合物。R1是烷基、烷酰基、苯酰基或磺酰基等。类似情况，式Ⅰ的羰基衍生物(B＝C＜等于O＝C＜)使用标准的还原方法能被还原成甲叉化合物(B＝C＜等于H2C＜)。
给出的一种制备式Ⅰ化合物的方法，包含适当的N-取代的二氢吲哚或2-二氢吲哚酮(Ⅱ)与马来酸或琥珀酸酐衍生物(Ⅲ)的反应。反应在路易氏酸存在下，如三氯化铝和有惰性溶剂存在下，如囟代烷，1，1，2，2-四氯乙烷;二烷基甲酰胺，如二甲基甲酰胺或类似溶剂，摘要见示意图1。
该反应是典型的傅氏酰化反应;通常反应完成约要24小时，温度从25℃上升到反应混合物的回流温度，例如约为150℃。反应给出γ-酮酸Ⅳ，它能与R2NHNH2化合物或其水合物反应。无溶剂存在或者有惰性溶剂存在，如水、醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺，或类似溶剂，在20℃到反应混合物回流温度间进行，即得到式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物，R2是氢，用烷基化试剂烷基化，能使其进一步转变成式Ⅰ的其它化合物。烷基化试剂R2Y，Y是离去基团，如囟素或磺基酯基团。烷基化最好在惰性有机溶剂，有脱酸试剂存在，在0°～100℃进行1～10小时。
式Ⅰ化合物，其中R3和R4、R5二者之中的一个通过脱氢反应成键。式Ⅰ的化合物，其中R3和R4、R5二者之中的一个基是氢。该反应使用的去氢试剂如溴或氯，在0～100℃，并任意地在一种惰性溶剂中进行。
中间化合物Ⅲ是不对称的，从酰化可能得到两种化合物。这些情况下，式Ⅱ酰化过程中有式Ⅴ中间产物。
式Ⅴ中，X是溴或氯。R是，例如C1-C4烷基，最好是甲基或乙基，在典型的酰化条件下，用前述同样的方法，给出中间化合物Ⅳ的酯类衍生物。这类化合物能转变成Ⅰ(R2＝H)。
此外，把Ⅱ转变成Ⅰ的其它方法见美国专利No4258185。
中间化合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ以及要求的其它试剂都是商业上使用的，而且这文献中已知的。用文献中已知的方法制备或用以下的举例予以介绍。
一种制备3-甲基-和3，3-二甲基-2-二氢吲哚(Ⅱ，B，C＜等于O＝C＜和R1＝H)的较好方法包括一或二克分子当量强碱如正丁基锂来处理2-羟吲哚，在惰性溶剂内随后加入一或二克分子当量的甲基囟化物，如碘甲烷。意外地，在反应过程中只见到发生在碳原子的烷基化，而无N-的烷基化。
3-甲基-和3，3-二甲基-2-二氢吲哚酮二者中任一种化合物的制备，用一种α溴酸的溴化物(Ⅵ)来处理苯胺。在典型的酰化条件下，生成酰胺化物Ⅶ。该化物又能闭环生Ⅱ(B＝C＜等于O＝C＜和R1＝H)，用路易氏酸处理，尤其是氯化铝，使用惰性溶剂，最好是氯甲烷。
根据Ra、R3、R4和R5的结构，式Ⅰ化合物能有立体异构物存在。本发明并未限定任何异构体，但是包括可能的所有单个立体异构体和式Ⅰ的外消旋化合物。
本发明药用的可接受的酸加成盐包括从无机酸和盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，除此之外还有从有机酸衍生的盐，如烷基一羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸及羟基链烷双酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸等。本发明典型的药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、二硫酸盐、亚硫酸盐、二亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-dioate、己炔-1，6-dioate、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、苹果酸盐、乙二醇酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和类似的盐。本发明最好的盐，是从无机酸得到的盐，尤其是氢氯酸盐。
本发明给出制备式Ⅰ化合物的过程，如上所述，它包含(a)式Ⅰ化合物与式子R2NHNH2的化合物的反应。
(b)式Ⅰ化合物的烷基化，R2是氢，以及R2Y式的烷基化试剂，其中Y是离去基团。
(c)式Ⅰ去氢化物，R3和R4、R5中的一个是氢。
(d)任选的成盐产品。
以下例子，将进一步阐明本发明化合物的制备方法。只是举例加以说明，并不试图去限制本发明在任何方面的范围。
例13，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧化-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮。
A.制备3，3-二甲基-5-(4-酮-丁酸)-2-二氢吲哚酮。
二甲基甲酰胺(3.6ml)滴加到22.0克无水三氯化铝，放热的结果使浆料温度从室温增加剂40℃，向浆料中加入丁二酸酐(1.65克)和3，3-二甲基-2-二氢吲哚酮(2.67克)。混合物在40℃下搅拌一小时，随后在90℃下2.5小时。在反应混合物中缓慢倾入400ml的冰，以后再加入50ml浓盐酸。混合物冷却过夜，用过滤办法将所得的沉淀回收。产品在二甲基甲酰胺/水中结晶，给出3.6克小标题的中间产品，灰白色粉末。
B.3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮。
从例1(A)得到在250ml无水乙醇之上的3.6克中间产物的浆料，加入1.8ml水合肼。反应混合物加热回流16小时，冷到室温。沉淀用过滤分出，从二甲基甲酰胺/水中结晶出来1.8克白色粉末的目的产品融点大于300℃。
C14H15N3O2的分析计算C，65.36;H，5.88;N，16.33;
实测C，65.14;H，5.76;N，16.05。
下述化合物能够按例1的方法合成或一般熟知的方法来制备。
3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，3，3-二甲基-5-(1，6-二氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮。
3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)二氢吲哚。
1-乙酰-3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4，4-二甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，1-异丙基-3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-1-辛基-4-羟甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-二氢吲哚，1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-5-〔1，6-二氢-1-(3-哌啶子基丙基)-6-氧代-3-邻二氮苯基〕-二氢吲哚，1-甲基磺酰-3，3-二甲基-5-〔1，4，5，6-四氢-1-(2-萘氧甲基)-4-乙基-4-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基〕二氢吲哚，1-(3-甲氧基-4-甲基苯甲酰)-3，3-二甲基-5-(1，6-二氢-4-丁基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，1-异丁酰-3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-4-丙酰甲氧基-6-氧代-3-邻二氮苯基)二氢吲哚，1-异丙基-3，3-二甲基-5-〔1，6-二氢-1-(4-甲氨酰己基)-4-乙基-6-氧代-3-邻二氮苯基〕二氢吲哚，3，3-二甲基-5-〔1，4，5，6-四氢-1，4，4-三甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，1-甲基磺酰-3，3-二甲基-5-(1，6-二氢-1-(4-氧辛基)-6-氧代-3-邻二氮苯基〕二氢吲哚，和1-乙基-3，3-二甲基-5-〔1，4，5，6-四氢-1-(3-羟丙基)-4-丁基-6-氧代-3-邻二氮苯基〕-2-二氢吲哚酮。
例21，3，3-三甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮。
A.1，3，3-三甲基羟基吲哚的制备
30克羟基吲哚溶在300毫升二甲基甲酰胺的溶液加到31.5克氢化钠和200毫升二甲基甲酰胺的料浆中，冷到0℃。氢气释放停止后，69.9毫升碘甲烷加入反应混合物。混合物在室温下搅拌3小时，用水稀释，用醋酸乙酯抽提。有机抽出液用水和饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥和浓缩至干。粗产品经过硅胶色谱分离给出32.6克所希望的红色油状的小标题的中间产品。
C11H13NO的分析计算C，75.40;H，7.48;N，7.99;
实测C，75.37;H，7.42;N，7.80。
B.1，3，3-三甲基-5-(4-酮-丁酸)-2-二氢吲哚酮的制备。
按例1B的操作步骤，11.6克的1，3，3-三甲基-5-(4-酮-丁酸)-2-二氢吲哚酮和5.5毫升水合肼和500毫升乙醇加热回流4小时。
经过冷却，从溶液中沉淀出7.0克的标题产品，再经过滤回收，产品融点247-248℃。
C15H17N3O2的分析计算C，66.40;H，6.32;N，15.49;
实测;C，66.69;H，6.06;N，15.42。
例3～8根据例1的操作步骤来制备下面的化合物，利用吲哚酮合适的取代物和酐试剂。从最后一步反应计算产率，也就是4-酮丁酸中间化合物与肼的反应。
3.1，3，3-三甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，收率64%，融点225～226℃。
C H19N3O2的分析计算C，67.35;H，6.71;N，14.73;
实测C，67.45;H，6.87;N，14.61。
4.3，3，7-三甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，收率93%，融点＞300℃。
C15H17N3O2的分析计算C，66.40;H，6.32;N，15.49;
实测C，66.41;H，6.32;N，15.21。
5.3，3，6-三甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，收率58%，融点285℃有分解。
C15H17N3O2的分析计算C，66.40;H，6.32;H，15.49;
实测C，66.43;H，6.15;N，15.68。
6.3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-5-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，收率59%，融点273-274℃。
C15H17N3O2的分析计算C，66.40;H，6.32;N，15.49;
实测C，66.11;H，6.24;N，15.25。
7.3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮，收率85%，融点273-276.5℃。
C15H17N3O2的分析计算C，66.40;H，6.32;N，15.49;
实测C，65.31;H，6.30;N，14.50。
8.3-甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基0-2-二氢吲哚酮，收率76%，融点＞300℃。
C13H13N3O2的分析计算C，64.19;H，5.39;N，17.27;
实测C，63.91;H，5.56;N，17.12。
式Ⅰ的化合物作为影响肌肉组织收缩力药剂是特别有效的。由于它的效力，药效长和有口服效果，因此它可以用在处理和预防心脏衰竭。例如本发明的化合物对它们药效作用进行过下列的试验体系。为了比较，也试验了5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮(A化合物)和4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)喹啉-2-酮(B化合物)，见美国专利4258185(虽然名称有所不同)。
在猫的离体乳突肌进行增强肌肉收缩力的组织活性试验。
用Metofane(1，1-二氟-2，2-二氯乙基甲基醚，Pittman-Moore)将一些不拘性别的猫麻醉，将它们的心脏立即去掉，将乳突肌切开单独悬挂在槽子里。一只白金钩子钩住乳突肌的一端连到一个固定在槽底部的电极上，并用一根丝线系住肌肉的筋根接触到Statham等容传感器。槽内装有Krebs-Henseleit溶液(36℃，用95%氧气和5%二氧化碳鼓泡)，有以下的毫克分子组成NaCl，118;KCl，4.5;CaCl2，2.5;KH2PO4，1.1;MgSO4，1.2;NaHCO3，25和葡萄糖，11。
对每个肌(肉)测定，用的基线张力是1.5克，方波脉动(周期50毫秒，三倍极限电压)是通过挂钩电极传送的。放在肌肉顶端附近的第二个电极得到每分钟12次收缩，记录在Grass多种波动扫描仪上。肌(肉)已达平衡60分钟后，记录放大调整到记录笔偏转10毫米。试验的化合物放入标准的盐溶液内，其加入量为使化合物终浓度为10-5或10-4克当量。收缩性增加以笔超过基线偏移的毫米作表。每次试验测定最大的收缩力。试验结果列入表1，以对照物百分数表示。(对照物＝100%)。数值是2到8个肌(肉)试验结果的平均值。
表1化合物对猫乳突肌收缩性的影响化合物 10-5M 10-4M例1 202 208化合物A 147 152化合物B 178 169※试验数据是给定化合物浓度下的最高值(峰值)，以对照百分数表示(对照＝100%)。
麻醉狗的实验使用一些任意性别的混血狗，重量在7到14公斤。用戊巴比妥钠(30毫克/公斤)进行麻醉，根据需要的时间用补充剂来维持。一台压力泵通过气管内的管子(18次/分，20毫升/公斤.次)给狗换气。同时有一热垫褥保持狗在体温在37-38℃。
测量股动脉血压，通过一个聚乙烯导管，管内充满肝素溶液(16单位/毫升)，并连接到Statham压力传感器上。拱形的应变仪接到右心室测量心脏的收缩性。张力在表上调到50克，记录器的放大系数，50克使笔移动10mm。心脏收缩张力测量以笔移动的距离毫米或张力克表示。试验的化合物以团块bolus(2-5毫升)，在标准含盐媒液里给药，并经过30-45分钟平衡期。在对比试验中，快速静脉注射5毫升5%聚葡糖和机械压缩主动脉，则显示出收缩性测量值与负载前后变化无关。心速是用心动描记器测知，它由动脉压力脉冲信号起动，并显示在多种波动扫描仪上。在各种剂量水平上，测量对收缩性的最大影响，并作图。增加50%收缩性(ED50)的剂量，用内插法测定。每种化合物的ED50试验列在表Ⅱ。
化合物对麻醉狗心室收缩性的影响化合物 ED50(mcg/公斤)※例1 5例2 10例3 5例4 8.5例5 20例6 21例7 2.5例8 6.3化合物A 10化合物B 48※增加收缩性50%，要求的最大剂量。
活狗身上的试验用一些任意性别重15～3.6公斤的混血狗，装上仪器长期监测心脏收缩压力、心速、左心室压力的峰值，以及它们在60毫米汞柱的一级导数LVd P/dt。在囟烷一氧化亚氮麻醉下一台预先校准的Konigsb-erg P22压力传感器，是经过顶端刺开的口插入左心室。以后经外科手术使其恢复，至少经两周训练使狗安静躺下4小时。这种条件是必要的，为得到逐日的稳定，重现性的结果。试验前18小时禁止狗吃食物。每次考察都要自始至终观察狗的总习性。化合物或空白对照剂(乳糖)成凝胶囊给药。测定不同剂量对收缩性的最大影响，并做图。增加50%收缩性(ED)，要求的剂量用内插法测定。每种化合物试验的ED列在表Ⅲ。
表Ⅲ化合物对活狗心室收缩性的影响化合物 ED50(mcg/公斤)※例1 25例2 ＞400例7 50例8 25化合物A 500化合物B ＞500※产生增加50%收缩性的最大的口服剂量。
本发明的化合物能够用于各种形式，口服、直肠放入、皮下注射、皮下植入(Subcutaneous)、静脉注射、肌肉注射，吸入(intranasal)等。这些化合物有一明显的特征，它们口服后是有效的增强肌肉组织收缩力的药剂，血管扩张剂或支气管扩张剂。这类化合物通常用于药物的组份。这样的组分是用熟知的方法制备的，至少包含一种活性化合物。本发明包括药用制品，其中有式Ⅰ化合物的活性成份，与能用于药物的载体。
在加工本发明的制品时，活性成份常与载体混在一起，或被载体稀释，或被包在载体内。后一种载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器。用做稀释剂的载体可以是固体，半固体或液体，对于活性成分，它能作为媒介物、成形剂或介质。药用制品能够的是片剂、药丸、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、 剂、悬浮剂、乳液、溶液、浆、气雾剂(固体或在液体溶媒里)如含10%活性物的软膏、软和硬的凝胶、胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌封装的粉剂等。
一些有用的载体、成形剂和稀释剂，例如它们包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、藻朊酸盐、黄蓍胶、动物胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基和丙基-羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿油。制品配方还包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜化剂或香料。本发明制品，可按配方制造故用已知工艺能很快配制成。病人使用后能长久保持和缓慢释放活性成份。
制品通常包含活性成分约1%到95%重量。最好能配制成单位剂量，每单位剂量包括0.5到500毫克，大多情况是1到300毫克活性成份。“单位剂量”术语是属于物理的独立单位，用于人和其它哺动物所接受的一个剂量。每单位包括预定量的活性物质，计算它能产生预期的治疗效果，并与适当的药用载体配合在一起。
活性化合物在很大剂量范围内都是有效的。典型的剂量，每天正常用量在0.020到约300毫克/公斤体重。成年人的处方范围0.020到约50毫克/公斤，剂量可以是一次的或分开的。然而人们知道，化合物的实际用量是由医生视有关情况决定的，其中包括考虑患者条件，施用的化合物和方式的选择、年龄、体重和个别患者对药的感受性和患者症状的严重程度。因此，上述剂量范围无论如何不是对本发明应用范围的限制。
本发明举出很多例子，可以提供药用配方。它包含式Ⅰ化合物活性成份与能作为药用的载体、稀释剂或成型剂。
以下配方例子中，本发明中任何药用化合物都能作为活性组份。例子只是给以说明，并不限制本发明的应用范围。
例9硬凝胶囊制备用以下成份数量(毫克/胶囊)3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮基苯)-2-二氢吲哚酮 250干淀粉 200
硬酯酸镁 10上述组份混合，充满到硬胶囊内460mg。
例10片剂配方是以下组份制备的。
数量(毫克/片)3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮 250纤维素，微晶的 400氧化硅，发烟的 10硬脂酸 5上述成份混合和压缩成片型，每片重665mg。
例11悬浮液制备包括以下成份。 重量%3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-6-氧代-3-邻二氮苯基)-二氢吲哚 0.25乙醇 29.75推进剂22 70.00(一氯二氟甲烷)活性化合物与乙醇混合，把混合物加到推进剂22里，冷却到-30℃，转移到加料容器。按要求数量随后装到不锈钢容器里，并用剩余的推进剂加以稀释。在容器上装上阀门。
例12含60毫克活性成份的片剂是如下制备的。
1-乙酰基-3，3-二甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3
-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮。 60mg淀粉 45mg微晶纤维粉 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基钠淀粉 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1mg总计 150mg活性组份、淀粉和纤维素通过美国45目筛子充分混合。聚乙烯吡咯烷酮与得到粉末混合，经过美国14目筛子，得到的颗粒，在50～60℃下干燥，通过美国18目筛子。羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石粉预先通过美国60目筛子，随后加到颗粒中去，混合后在压片机上压成片，每片重150mg。
例13胶囊每个含80毫克药剂制备如下1，3，3-三甲基-5-(1，4，5，6-四氢-4，4-二乙基-6-氧代-3-邻二氮苯基)二氢吲哚 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg活性成份，纤维素，淀粉和硬脂酸镁掺合在一起通过45目美国筛子，装满硬凝胶胶囊，其量为200毫克。
例14栓剂每个225毫克活性组分，制备方法如下
1-(3，4-二氯-苯基)-3，3-二甲基-5-(1，6-二氢-4-异丙基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg活性组份通过美国60目筛子，悬浮在饱和脂肪酸甘油酯内，预先用必须的最小热量加热至融化。将混合物倾入标定2克容量的模子，使其冷却。
例15悬浮液，每5毫升剂量含50毫克药剂，制备如下3，3-二甲基-5-(1，4，5，6，-四氢-1-羟基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-邻二氮苯基)-2-二氢吲哚酮 50mg羧甲基钠纤维素 50mg糖汁 1.25ml安息香酸溶液 0.10ml香料 所要之量色料 所要之量蒸馏水加至 5ml药剂通过45目美国筛子，与羧甲基钠纤维素和糖汁混合而形成光滑的软膏。安息香酸溶液，香料和色料，加些水稀释，搅拌，稍后再加足量的水达到所要求的体积。
权利要求
1.制备一种二氢吲哚或2-二氢吲哚酮衍生物，其特征在于制备式Ⅰ的化合物
式中Ra为氢或甲基B=C＜ 是O=C＜ 或H2C＜R1为氢、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基，甲基或乙基磺酰基或苯甲酰基，其苯环上1-3个任意取代基，可以是囟素、C1-C4烷基、甲氧基或乙氧基；R2为氢、C1-C22烷基、C1-C3烷基的羟基取代物、C1-C11烷基的氨基甲酰基、萘氧基甲基或乙基、C1-C11烷基的氧取代物或R6R7N-(CH2)N-其中R6和R7可各自为氢或C1-C4烷基、或当与氮原子合起来看，它们相连形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、或N-甲基哌嗪环，n=2或3；R3为氢；R4为氢、C1-C4烷基、羟甲基、或C2-C4烷酰基羟甲基R5为氢或C1-C4烷基；或R3或R4、R5中的一个合起来形成键；R6-氢或甲基；或它能作药物的盐，包含(a)下式的化合物与R2NHNH2式的混合物反应，或
(b)式(Ⅰ)化合物的烷基化，那里R2是氢与R2Y式的烷基化试剂，Y是离去基团；或(c)式(Ⅰ)化合物的脱氢，那里R3以及R4和R5中的一个是氢和(d)使产品成任意盐。
2.按照权利要求
1的方法，其中式Ⅳ的化合物与肼或水合肼反应，式中Ra是甲基和R6是氢。
3.按照权利要求
1的方法，其中式Ⅳ的化合物与肼或水合肼反应，式中B＝C＜是O＝C＜，Ra是甲基，R1、R3、R4和R6是氢，R5是甲基。
4.按照权利要求
1的方法，其中式Ⅳ的化合物与肼或水合肼反应，式中B＝C＜是O＝C＜，Ra是甲基，R1、R3和R6是氢，R4和R5是甲基。
5.每当制备式Ⅰ的化合物时总是用权利要求
1-4中的任何一项方法。
6.式Ⅳ的化合物其定义如权利要求
1。
7.在哺乳动物身上产生有效的增强肌肉组织收缩力的作用的方法，其特征在于它包含给于哺乳动物有效量的、权利要求
1所定义的化合物。
专利摘要
本发明能提供某些哒嗪酮衍生物，它们的药用配方和它们用作增强肌肉组织收缩力的药剂(Pos it ive inot ropic agent)。
文档编号C07D209/08GK85103984SQ85103984
公开日1986年11月19日 申请日期1985年5月21日
发明者戴维·韦恩·罗伯逊 申请人:戴维·韦恩·罗伯逊导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan